2024 年《辅助生殖技术的低预后患者 POSEIDON标准潜在临床意义并评估其影响的德尔菲法专家共识》解读

2024年《辅助生殖技术的低预后患者POSEIDON标准潜在临床意义并评估其影响的德尔菲法专家共识》解读在辅助生殖技术(ART)领域,如何优化卵巢低反应(poorovarianresponse,POR)患者的临床管理一直是临床医生面临的重大挑战。2011年欧洲人类生殖与胚胎学会(ESHRE)发布的博洛尼亚(Bologna)标准,首次对POR进行标准化定义,但因其纳入人群存在高度异质性,在临床实践中,患者对促性腺激素(Gn)的反应与ART结局存在显著个体差异,仅用“卵巢低反应”难以全面评估治疗预后,对临床治疗的指导策略相对有限,尤其不能针对不同亚群制定个性化治疗方案。2016年度波塞冬(POSEIDON)标准是以博洛尼亚标准为基础进行了细化与拓展,将诊疗视角从单纯的“卵巢低反应”扩展为更全面的“低预后”概念,结合预测体外受精-胚胎移植成功率的定量和定性指标,实现了对ART低预后患者的精细化分层,为个体化诊疗提供了新思路[1]。2024年,国际生殖领域专家基于德尔菲法达成共识,发布了《辅助生殖技术的低预后患者POSEIDON标准潜在临床意义并评估其影响的德尔菲法共识》[2]。本解读旨在对该共识的核心观点进行系统梳理与阐释,为ART低预后患者的临床诊疗提供循证参考。1波塞冬标准的整体适用性共识推荐:POSEIDON标准对于识别与分层ART低预后患者具有时效性与临床合理性,原因在于患者对Gn刺激的反应及ART结局存在高度异质性,该差异取决于患者的个体特征。解读:在POSEIDON标准出现之前,Bologna标准虽然能识别出对Gn反应不良的女性,但因人群异质性高,难以给出针对性的干预建议。临床中,对患者进行管理时,除获卵数外,还必须考虑多种可能影响治疗结局的因素,例如与年龄相关的卵母细胞/胚胎质量下降、卵裂期胚胎/囊胚非整倍体率,以及卵巢对Gn的敏感性。鉴于此,POSEIDON标准通过纳入患者年龄、卵巢储备标志物[窦卵泡计数(AFC)、抗苗勒管激素(AMH)或两者结合]以及既往卵巢刺激周期中获得的卵母细胞数量,将低预后患者细分为4个不同的组别(见表1),并引入了新的治疗成功评估指标(即为每位患者获取足量卵子,以获得至少一枚可移植的整倍体胚胎),为POR提供了更贴合临床的评估框架,可用于指导低预后女性的治疗管理[1]。2女性年龄阈值的界定共识推荐:35岁可作为区分年轻与高龄低预后女性患者的合理年龄阈值。解读:人类生殖成功率高度依赖女性受孕年龄。与年龄相关的不孕主要原因包括卵巢储备功能减退以及卵母细胞/胚胎发育潜能下降。Ata等[3]的研究显示,胚胎整倍体率随女性年龄增长而显著下降,平均整倍体与非整倍体胚胎比例(50%)的平衡点出现在35岁。Esteves等[4]建立的预测模型表明,获得1个整倍体胚胎所需的囊胚数量从35岁起开始逐渐增加。因此,35岁作为区分年轻和高龄低预后患者的阈值具有充分的循证依据。3卵巢储备标志物的应用与局限3.1AMA、AFC对卵巢储备的评估价值及预测局限性共识推荐:依据POSEIDON标准设定的AMH与AFC阈值,或足以识别卵巢储备功能减退的患者。然而,受卵巢敏感性及临床方案差异的影响,其无法完全预测患者对卵巢刺激的反应性。解读:AFC与AMH二者是目前反映卵巢储备功能最稳定、最敏感的生物学指标,也是POSEIDON标准用于界定卵巢储备低下的核心依据。一项纳入9484例患者的人群队列研究显示,对于低获卵数,AFC和AMH的最佳临界值分别为5个和1.27ng/ml,与POSEIDON标准中设定的阈值相近[5]。然而,卵巢刺激反应不仅取决于卵巢储备功能,还受Gn剂量、患者年龄、卵巢对Gn的敏感性等多重因素影响。在某些情况下,卵巢储备功能良好的患者也可能出现非预期性的POR。因此,临床实践中不能单纯依赖AMH或AFC的阈值制定促排卵方案,需结合患者年龄、既往促排卵史、卵巢敏感性及临床促排方案进行动态调整。3.2AFC与AMN等效性及临床选用策略共识推荐:在POSEIDON标准下进行患者分层时,AFC与AMH可互换使用。联合检测这两种生物标志物并不能带来显著的额外预测价值。临床医生应采用最适合其临床实践的生物标志物。解读:Esteves等[5]针对9484例连续治疗患者开展的研究显示,按POSEIDON标准进行患者分类,AFC与AMH预测低获卵数的效能相近,灵敏度与特异度也处于相似水平,且均具备明确的最佳临界值。但鉴于POSEIDON标准对低获卵数的预测价值仍有限,且AFC与AMH的检测存在一定的临床局限性,比如:AFC的测量结果易受超声操作者的技术水平影响;AMH的检测数值则会因所用检测试剂、方法的不同而存在差异,专家组建议临床医生应采用最符合其临床实际的生物标志物。同时指出,随着检测技术和超声设备的不断改进,POSEIDON标准可能需要定期调整,未来若在标准中纳入新的生物标志物,或将更精准地预测患者的POSEIDON分组,进一步提升该标准的临床应用价值。4关键结局指标:累积活产率共识推荐:每启动卵巢刺激周期的累积活产率是反映4个独立POSEIDON组之间或POSEIDON与非POSEIDON患者之间预后差异的最佳主要结局指标。解读:尽管ART的整体治疗结局良好,但许多夫妇仍需经历多个胚胎移植周期才能实现活产。而累积活产率(CLBR)是指从一个启动或取卵的ART周期开始,包括所有新鲜和(或)冻融胚胎移植周期,直至出现首次活产分娩或所有胚胎用尽,最终获得至少1例活产的比例[6],因此CLBR能更真实、全面地反映ART的最终疗效。鉴于全胚冷冻周期和冻胚移植的增加,专家组强烈认同CLBR是POSEIDON患者各组之间或与非POSEIDON患者比较的最佳主要结局指标。5活产率的关键预后因素获卵数共识推荐:卵巢刺激后的获卵数是新鲜周期活产率和每启动或取卵体外受精/卵胞浆内单精子注射(IVF/ICSI)周期CLBR的预后因素。解读:ART治疗的成功率通常以启动或取卵周期后的活产率进行报道。大量研究证实获卵数与活产率(尤其是CLBR)呈正相关。Drakopoulos等[7]的研究显示,低反应者(1~3个卵母细胞)的新鲜移植周期活产率(LBR)显著低于次优(4~9个卵母细胞)、正常(10~15个卵母细胞)和高反应者(>15个卵母细胞)。Polyzos等[8]对近15000例患者开展的多中心回顾性分析发现,CLBR随获卵数稳步增加,当获卵数≥25个时达到70%。因此,通过刺激周期提高获卵数可能优化治疗结局。此外,不同年龄段女性达到最大CLBR所需的获卵数存在显著差异,18~35岁女性的CLBR在获卵数达到25个时进入平台期、达到峰值,而36~44岁女性则需超过30个卵母细胞才能达到最大CLBR[9]。6卵母细胞数量与质量共同主导POSEIDON分组患者生殖预后差异共识推荐:POSEIDON患者每IVF/ICSI取卵周期的CLBR低于正常反应者,且不同POSEIDON组间的CLBR存在差异。该差异主要由女性年龄与获卵数决定,反映了卵母细胞质量与数量相结合的重要性。解读:Esteves等[10]通过多中心回顾性队列研究表明,POSEIDON患者的CLBR较正常反应者低33.7%~50.6%,并在各POSEIDON组间存在差异,其中1b组CLBR最高(47.8%),4组最低(12.5%),同时在POSEIDON1组和2组中,次优反应者(获卵4~9个)的CLBR是低反应者(获卵<4个)的两倍(P=0.0004)。北京大学10615例IVF治疗女性的研究显示,所有POSEIDON组首个周期CLBR均低于非POSEIDON患者(P>0.001);第2个周期中,2b组、4组高龄患者及3组年轻POR患者的CLBR较低(分别P=0.001、P<0.001、P=0.019),且2个周期中年轻患者CLBR均高于老年患者(P<0.001)[11]。麦吉尔大学的统计模型也证实,年龄每增加1岁,活产概率降低11%,而AFC每增加1个,活产优势比提升9%,从侧面进一步支撑了年龄和获卵数二者共同主导了POSEIDON患者的生殖预后差异[12]。反映了临床中必须结合卵母细胞质量与数量进行个体化诊疗的重要意义。7辅助工具与技术:ART计算器和卵泡-卵母细胞指数的临床应用7.1ART计算器共识推荐:ART计算器是一种有效的预测工具,可用于估算获得至少一枚可移植整倍体囊胚所需的成熟卵母细胞(MⅡ期)数量,辅助患者咨询与治疗方案制定。解读:2016年,POSEIDON研究组提出了一项ART成功的新指标,即获取足够数量的卵母细胞以获得至少1枚可用于移植的整倍体胚胎[1]。该指标是指导临床医生为ART患者制定个体化治疗方案的合理终点。然而,高龄是影响胚胎倍性的核心风险因素。有研究表明,囊胚整倍体率不仅随女性年龄增长而显著降低,且28~44岁的下降幅度逐年递增(从1.2%攀升至24.5%),35岁后获得1枚整倍体胚胎所需的囊胚数量持续增加[4]。因此,随着母体年龄增长,胚胎整倍体率显著降低,临床可通过获取更多卵母细胞和胚胎来代偿这种年龄相关的生育力下降。由此可见,个体化估算获得至少1枚整倍体囊胚所需的最低卵母细胞数量具有重要意义。而目前已有研究基于大样本回顾性数据,通过逻辑回归分析构建预测模型,并据此开发出ART计算器。该工具以女性年龄、精子来源及MⅡ期数量为预测因子,可估算ART患者获得至少1枚可移植整倍体胚胎所需的成熟卵母细胞数目。一项多中心研究证实,ART计算器预测效能准确,临床可靠性良好,可在临床中更有效地为患者提供咨询并指导个体化ART治疗方案的制定[13]。同时,专家强调,ART计算器仅基于辅助生殖中心的回顾性数据进行验证,其预测效能仍需在大样本前瞻性研究中进一步验证。该工具现已免费在线开放(/art),可供专业人员与患者使用。7.2卵泡-卵母细胞指数(follicle-oocyteindex,FOI)共识推荐:FOI有助于评估卵巢刺激与扳机后卵泡生长的动态特性,对于出现非预期亚优或POR的患者尤其具有参考价值。FOI值偏低可能提示对Gn刺激反应低下,意味着仅部分可用的窦卵泡被有效募集。解读:FOI由Alviggi等[14]提出,定义为取卵时获取的卵母细胞数与卵巢刺激开始时AFC的比值(范围0~100),是评估POR的新参数。传统上,卵巢反应是基于年龄和卵巢储备进行预测的。然而,临床中常遇到这类情况:部分患者虽符合正常卵巢储备标准,却在促排卵周期中出现非预期的亚优反应或低反应(即POSEIDON1组、2组典型表现)。相较于传统标志物仅能反映卵巢“储备状态”,FOI考虑到了诸多可能影响卵巢对促排卵刺激产生低反应的因素,包括促性腺激素起始剂量偏低、遗传或环境因素、卵泡发育不同步、卵泡最终成熟扳机的时机与方式以及与取卵相关的技术问题等,能更准确地反映卵泡对外源性促性腺激素刺激的反应能力[14]。Chen等[15]对32128个治疗周期的回顾性队列研究显示,根据POSEIDON标准定义的低预后患者亚组中,使用FOI和卵泡输出率(follicularoutputrate,FORT)评估卵巢敏感性,3组卵巢敏感性最高,其次是4组、1组和2组,FOI值的变化趋势与FORT一致。基于上述评估结果,作者提出临床可制定更具针对性的个体化治疗方案:对于卵巢敏感性差的患者,建议优先调整卵巢刺激方案;而对于卵巢敏感性正常的患者,则优选调整Gn起始剂量。综上所述,FOI不仅是识别非预期亚优反应、POR患者的重要参考指标,更有助于临床明确患者卵巢刺激的敏感性特征,其核心价值在于指导后续治疗决策,实现个体化卵巢刺激方案的优化。然而,与ART计算器的情况类似,该指标仍需在不同患者亚群中开展大规模前瞻性研究加以验证。8POSEIDON患者的核心管理策略8.1优先使用重组Gn共识推荐:对于符合POSEIDON标准的女性,可考虑使用重组Gn,因其能够增加获卵数。解读:尽管ESHRE2019年关于控制性卵巢刺激的指南指出目前没有足够的科学证据支持在POR患者中优先选择某种Gn[16]。但多项研究显示,与尿源性制剂相比,使用重组Gn可获得更多的卵母细胞,这一结果可能与重组制剂的生物效能更高相关[17]。因此,对于符合POSEIDON标准的女性,建议优先使用重组Gn制剂。8.2增加重组人促卵泡激素(r-hFSH)给药剂量共识推荐:对于POSEIDON1组和2组的女性,增加rhFSH起始剂量,可在后续周期中提高获卵数。解读:POSEIDON1组和2组患者尽管卵巢储备正常,但在常规卵巢刺激后仍表现为低反应(获卵数<4枚)或次优反应(获卵数4~9枚),而这一现象可能与卵巢对Gn治疗的敏感性降低有关,相关证据来自对Gn及其受体基因多态性的研究。特别是促卵泡激素受体(FSHR)多态性(如Ser680Asn)已被证实与Gn敏感性降低相关[18]。对此可考虑使用更高剂量的重组制剂,以抵消潜在的FSHR敏感性降低问题。Drakopoulos等[19]对160例年龄<40岁、卵巢储备正常且常规卵巢刺激后出现次优反应(获卵数4~9枚)的女性开展回顾性分析,评估FSH剂量调整效果,结果显示第2周期接受更高起始剂量r-hFSH治疗的患者,其获卵数显著高于接受与首周期相同起始剂量治疗的患者(9枚vs.6枚,P<0.001),且回归分析表明,初始r-hFSH剂量每增加50U,获卵数增加1枚,可为临床个体化治疗提供实践参考。8.3补充重组促黄体生成素(r-hLH)8.3.1共识推荐:POSEIDON2组患者可受益于从刺激第1天开始补充75~150U的r-hLH。8.3.2共识推荐:对FSH呈现低反应的正常促性腺激素患者,可能受益于r-hLH补充治疗。解读:联合补充r-hLH对特定POR人群具有重要临床价值。对于部分卵巢储备正常的高龄女性(即POSEIDON2组),在标准r-hFSH单药刺激方案中仍会出现意外的低反应性。这一现象可能与随着年龄增长,女性内源性促性腺激素的生物活性下降、受体敏感性降低相关。而联合r-hLH可弥补高龄患者固有的LH活性不足缺陷,优化卵泡内微环境并促进卵母细胞成熟,最终显著提升妊娠与种植结局[20]。Conforti等[21]对12项随机对照实验的系统综述与Meta分析显示,在35~40岁女性中,r-hFSH/r-hLH联合治疗与更高的着床率(OR1.49,95%CI1.10~2.01)和临床妊娠率(OR1.45,95%CI1.05~2.00)密切相关。对于卵巢功能与促性腺激素水平正常,但对FSH表现为低反应的患者(即POSEIDON1组),补充r-hLH同样具有潜在获益。有假说认为,内源性LH分子或LH受体(或两者)存在功能缺陷,进而参与此类低反应的发病机制。事实上,有明确的临床证据表明,携带LHβ链变异体的患者,对外源性促性腺激素刺激的抵抗性增加[18]。且初步数据显示,特定的LH受体多态性也可能影响控制性卵巢刺激期间的卵巢反应[22]。因此,从生物学角度及临床证据来看,补充r-hLH是管理属于POSEIDON1组女性的另一个选择,他们对FSH的敏感性较低,从LH补充而非更高剂量FSH刺激中获益更多,特别是存在LH基因变异的情况下。此外,LH添加时机同样关键。Behre等的研究提示,从刺激第1天开始补充r-hLH,其着床率和临床妊娠率均优于第6天才开始补充的方案,这表明在卵巢周期中更早添加LH能够带来更优的潜在获益[23]。专家同时强调,需要区分接受r-hLH治疗的患者与接受源自人绒毛膜促性腺激素(hCG)的LH样活性治疗的患者,因为这两种分子与LH/绒毛膜促性腺激素受体(LHCGR)结合后会激活不同的信号通路,临床效应亦不相同。8.4基因多态性检测共识推荐:FSHR基因Ser/Ser680多态性与POR之间的相关性提示,可在特定POSEIDON患者中评估潜在的药物基因组学干预策略。解读:现有研究表明,FSHR基因rs6166位点多态性与卵巢对外源性促性腺激素反应性降低密切相关。该单核苷酸多态性也被称为丝氨酸680(Ser680)变异,可导致FSH受体蛋白胞内结构域第680位的天冬酰胺被丝氨酸替代[18]。FSHR基因启动子区的另一变异rs1394205(29G>A)同样与卵巢刺激不良结局相关。2018年一项纳入33项研究的系统综述与Meta分析显示,携带FSHR(rs1394205)A等位基因纯合子的患者,卵巢刺激所需FSH用量显著高于G等位基因携带者;FSHR(rs6166)丝氨酸型患者相比天冬酰胺型,卵巢刺激反应性更差,获卵数更少[24]。鉴于POSEIDON1组和2组患者可能存在影响促性腺激素反应的多基因遗传特征,对于既往促排卵出现意外低反应或次优反应的正常卵巢储备患者,建议检测相关基因多态性,以评估并制定基于药物基因组学的个体化卵巢刺激方案[18]。8.5雄激素补充治疗及其他辅助治疗共识推荐:现有证据尚不足以支持在POSEIDON患者中使用雄激素补充治疗或其他辅助治疗。解读:在雄激素补充治疗方面,一项针对卵巢储备减退和POR患者的系统综述与Meta分析显示,睾酮预处理虽能增加获卵数、临床妊娠率及活产率,但该研究证据质量为中低等级、异质性高,且未针对POSEIDON分层标准设计[25]。重要的是,在德尔菲共识流程结束后,一项针对290例18~43岁POR女性的多中心双盲安慰剂对照随机试验研究发现,与安慰剂组相比,睾酮预处理并未提高获卵数(3.24±2.25vs.3.69±2.72)、MⅡ卵数(2.75±2.06vs.2.83±1.91)、胚胎数(1.46±1.22vs.1.90±1.92)和临床妊娠率(17.42%vs.16.30%)[26]。然而,其它辅助治疗方案中,生长激素虽在一些回顾性研究中提示可能存在潜在获益,但目前仍缺乏足够可靠的临床数据,无法支持其在符合POSEIDON标准的女性中常规使用。8.6卵母细胞与胚胎积累共识推荐:卵母细胞或胚胎积累对于卵巢储备低下的POSEIDON患者是有效的策略。解读:对于卵巢储备低下的POSEIDON患者,利用新型玻璃化冷冻技术从多个卵巢刺激周期积累卵母细胞是一种有效的新策略。Cobo等[27]的前瞻性队列研究显示,与每个刺激周期使用新鲜卵母细胞进行IVF-ET的患者相比,卵母细胞积累组每位患者的胚胎移植取消率显著更低,且CLBR显著更高。同一月经周期内的卵泡期和黄体期双重刺激是增加获卵数的有效选择。Vaiarelli等[28]的系统综述总结了双重刺激方案改善生育治疗结局的证据,尽管纳入研究的质量为中低水平,但所有研究均证实双重刺激能有效提升获卵数量。双重刺激作为非常规促排方案虽具应用前景,但目前存在缺乏理论依据、高质量证据及长期随访数据等问题,需推进方案标准化、明确临床适应证,其真实临床价值仍需更严谨研究的验证。9总结本共识全面概述了POSEIDON标准的临床适用性、女性年龄的影响、核心结局指标(如累积活产率)、辅助评估工具(ART计算器、FOI指数)的应用价值及基于循证证据的POSEIDON患者个体化管理策略(优先使用重组促性腺激素、增加FSH剂量、r-hLH补充、卵母细胞/胚胎积累等)。尽管该标准在改善低预后患者的咨询和管理方面具有显著潜力,但共识本身仍存在局限性,其中所包含的核心观点仅代表参与专家的集体共识,并非详尽无遗。因此,目前仍需通过设计严谨的前瞻性研究对该标准进一步验证与完善,从而充分发挥其全部潜力,真正实现ART低预后患者的精准管理。参考文献[1]EstevesSC,RoqueM,BedoschiGM,etal.Defininglowprognosispatientsundergoingassistedreproductivetechnology:POSEIDONcriteria-thewhy[J].FrontEndocrinol,2018,9:461.[2]AlviggiC,HumaidanP,FischerR,etal.PatientswithlowprognosisinART:aDelphiconsensustoidentifypotentialclinicalimplicationsandmeasuretheimpactofPOSEIDONcriteria[J].ReproductiveBiologyandEndocrinology,2024,22(1):122.[3]AtaB,KaplanB,DanzerH,etal.ArrayCGHanalysisshowsthataneuploidyisnotrelatedtothenumberofembryosgenerated[J].ReprodBiomedOnline,2012,24(6):614-620.[4]EstevesSC,CarvalhoJF,MartinhagoCD,etal.Estimationofage-dependentdecreaseinblastocysteuploidybynextgenerationsequencing:developmentofanovelpredictionmodel[J].PanminervaMed,2019,61(1):3-10.[5]EstevesSC,YaraliH,VuongLN,etal.Antralfolliclecountandanti-Müllerianhormonetoclassifylow-prognosiswomenunderthePOSEIDONcriteria:aclassificationagreementstudyofover9000patients[J].HumReprod,2021,36(6):1530-1541.[6]Zegers-HochschildF,AdamsonGD,DyerS,etal.Theinternationalglossaryoninfertilityandfertilitycare,2017[J].HumReprod,2017,32(9):1786-1801.[7]DrakopoulosP,BlockeelC,StoopD,etal.ConventionalovarianstimulationandsingleembryotransferforIVF/ICSI.Howmanyoocytesdoweneedtomaximizecumulativelivebirthratesafterutilizationofallfreshandfrozenembryos[J].HumReprod,2016,31(2):370-376.[8]PolyzosNP,DrakopoulosP,ParraJ,etal.Cumulativelivebirthratesaccordingtothenumberofoocytesretrievedafterthefirstovarianstimulationforinvitrofertilization/intracytoplasmicsperminjection:amulticentermultinationalanalysisincluding~15,000women[J].FertilSteril,2018,110(4):661-670,e1.[9]LawYJ,ZhangN,VenetisCA,etal.Thenumberofoocytesassociatedwithmaximumcumulativelivebirthratesperaspirationdependsonfemaleage:apopulationstudyof221221treatmentcycles[J].HumReprod,2019,34(9):1778-1787.[10]EstevesSC,YaraliH,VuongLN,etal.CumulativedeliveryrateperaspirationIVF/ICSIcycleinPOSEIDONpatients:areal-worldevidencestudyof9073patients[J].HumReprod,2021,36(8):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