细胞代谢参与肺动脉高压形成的机制研究进展总结2026

细胞代谢参与肺动脉高压形成的机制研究进展总结2026肺动脉高压（pulmonaryarterialhypertension，PAH）是以肺血管重构、肺动脉压力增高及右心衰竭为主要特征的一类进展性心血管疾病［1］。临床诊断标准为海平面、静息状态下，右心导管测得肺动脉平均压≥25mmHg（1mmHg=0.133kPa）。在儿童和成人PAH的病理进展过程中，相似之中蕴含着不同。成人PAH病理进展过程表现为肺动脉内皮细胞、肺动脉平滑肌细胞的增殖，伴随成纤维细胞迁移以及细胞外基质层生成，随着病情加重逐渐进展为内膜纤维化、血栓性病变、纤维素样坏死以及肺小血管周围的炎症损伤，最终导致血管壁增厚、弯曲，形成丛状病变。而在儿童PAH的病理形成过程中肺血管中膜肥厚和内膜增生的快速演变则更加突出，且伴随着多种血管成分的失衡。无论是成人还是儿童PAH，PAH的治疗主要依赖于针对血管收缩机制的药物，涉及一氧化氮、内皮素及前列环素途径［2］。这些治疗方法在一定程度上延缓了PAH的疾病进展过程，提升了PAH患者的生活质量，但目前仍无针对PAH的特效治疗，因此该患病人群仍具有较高的病死率，研究者在PAH的治疗上亟需寻找新的方向。细胞代谢是指细胞为满足能量需求，将营养物质转化为能量和生物物质的过程，可通过改变染色质来调节发育和疾病中的基因表达［3-4］。细胞代谢途径纷繁复杂，除常见的能量代谢及微量元素代谢之外，细胞自噬及细胞焦亡亦归属于细胞代谢的范畴。细胞代谢是参与PAH形成的重要途径。研究表明在PAH患者心脏、肺组织及动物模型的肺动脉内皮细胞、肺血管平滑肌细胞中，均可检测出代谢及生物能量的异常。本文主要综述了细胞代谢参与PAH所形成的相关分子生物学机制，为深入研究细胞代谢与PAH的关系提供参考。1

PAH与糖酵解糖酵解是指在无氧条件下，葡萄糖在细胞质中被分解成为丙酮酸的过程。糖酵解为肺血管重塑过程中的肺血管细胞过度增殖与迁移提供能量，进而促进PAH的疾病进程。研究表明，在肺血管重塑中，肺动脉平滑肌细胞、肺动脉内皮细胞增殖过程的能量代谢方式类似于癌细胞的Warburg效应，即细胞在氧气充足的条件下优先利用糖酵解来产生三磷酸腺苷（adenosinetriphosphate，ATP）供能［5-6］。在氧气充足的条件下，PAH中肺动脉平滑肌细胞及肺动脉内皮细胞同样表现出糖酵解增强，使得三羧酸循环加速，进而促进了还原型辅酶I（nicotinamideadeninedinucleotide，NADH）、大分子以及核苷酸的生物合成来为细胞增殖提供能量，导致PAH的疾病进程加速，促进心室心肌细胞增殖引起相应的心室肥大［7-8］。醛脱氢酶家族1成员A3（aldehydedehydrogenase1familymemberA3，ALDH1A3）是参与血管平滑肌糖酵解的酶。研究表明，ALDH1A3可参与糖酵解提供能量进而促进平滑肌细胞增殖，而平滑肌细胞中缺失ALDH1A3的转基因小鼠则不会发生缺氧诱导的PAH。研究表明，抑制丙酮酸脱氢酶可使肺动脉平滑肌细胞增殖增加、凋亡减少，加速PAH的疾病进展［9］。因此，逆转Warburg效应或者减少糖酵解可能是缓解肺血管重塑的研究方向。有研究发现代谢调节剂二氯乙酸可通过抑制丙酮酸脱氢酶激酶来激活丙酮酸脱氢酶复合物，从而逆转Warburg效应，并抑制血小板源性生长因子诱导的肺动脉平滑肌细胞增殖［10］。此外，微小RNA-124（microRNA-124，Mir-124）作为参与糖酵解的重要调节分子，通过负向调节糖酵解限速酶、葡萄糖转运体1和己糖激酶Ⅱ来调控糖酵解的过程［11］。Mir-124在肺动脉内皮细胞中表达下调会促进糖酵解速率加快，进而刺激细胞增殖，最终导致肺血管重塑［12］。2

PAH与线粒体功能障碍线粒体功能障碍的核心机制包括能量代谢异常、氧化应激、线粒体动力学失衡等。细胞在代谢与环境应激时，线粒体的分裂与融合对维持其功能起着关键作用［13］。PAH的病理特征主要表现为异常的血管重塑。血管重塑的过程表现为受损部位的血管平滑肌细胞过度增殖及凋亡减少。有充分证据表明，肺动脉平滑肌细胞的过度增殖和凋亡减少是线粒体功能障碍的结果，这是介导PAH关键过程的核心机制［14］。线粒体内膜具有较高的离子选择性，其通透性对维持线粒体内外离子稳态起着重要作用。线粒体内外膜离子浓度梯度异常与早期肺动脉收缩、晚期肺动脉重构、心肌缺血再灌注损伤等疾病的发生发展有显著关系［15］。目前已有研究证明了缺氧条件下有助于构建PAH动物模型。缺氧可导致肺动脉平滑肌细胞收缩进而引起肺血管收缩，而细胞内钙离子浓度升高是肺动脉平滑肌细胞收缩的关键因素。在缺氧条件下，肺动脉平滑肌细胞中线粒体功能会受到显著影响，导致线粒体氧化磷酸化、酶活性调控、细胞增殖及凋亡等多种功能受损，使肺动脉平滑肌细胞内钙离子通透性增加，促进线粒体对钙离子的摄取，导致细胞内钙离子浓度升高［16］。其次，缺氧也可通过诱导线粒体中活性氧的产生，增加肺动脉平滑肌细胞中钙离子浓度，促进肺动脉平滑肌细胞中线粒体对钙离子的摄取，从而引起缺氧性肺血管收缩［17］。此外，有研究在缺氧诱导的PAH中发现，缺氧可促进线粒体分裂基因的表达，抑制线粒体融合基因的表达，表明PAH的病理机制可能涉及线粒体功能障碍［18］。线粒体病理性分裂在PAH的疾病进展过程中也起着重要作用［19］。高迁移率族蛋白B1（highmobilitygroupbox1protein，HMGB1）是肺动脉平滑肌细胞增殖及迁移的重要调控因子。有研究发现HMGB1可通过细胞外调节蛋白激酶1/2（extracellularregulatedproteinkinases1/2，ERK1/2）信号通路介导动力相关蛋白1（dynamin-relatedprotein1，DRP1）依赖的线粒体分裂，从而加快PAH的发展进程［20］。此外，纠正线粒体代谢可抑制肺动脉平滑肌细胞的过度增殖和促进凋亡。有研究表明，糖酵解抑制剂3-溴丙酮酸可通过抑制糖酵解改善线粒体功能，最终降低PAH和肺血管重塑，有望成为治疗PAH的新型制剂［21］。3

PAH与铁代谢铁元素是人体必需的一种金属元素，不仅是血红蛋白生成的关键原料，还参与了机体广泛的生理过程和细胞内酶反应。铁代谢是指铁元素在人体内的吸收、利用、存储及排泄等环节维持动态平衡的生理过程。铁代谢稳态的平衡取决于铁载体、铁泵蛋白、铁调控和储存蛋白的表达水平和活性。铁代谢稳态失衡可能会通过内皮损伤、血管重构参与PAH形成［22］。一项关于特发性PAH的试验研究表明，PAH患者肺样本中存在着7个铁沉基因（包括BCL2、GCLM、MSMO1、SLC7A11、SRXN1、TSPAN5和TXNRD1）表达异常。此外，来自公共数据的15例PAH患者和11例正常对照组的mRNA表达谱中，PAH组中8个铁中毒相关基因（IDH1、DPP4、HIF-1α、ACSL4、SLC7A11、PLIN2、EIF2S1和TXNRD1）的表达是增高的，这表明铁代谢可能也在PAH的疾病进展过程中发挥着重要作用。已有研究证实，临床缺铁以及急性输注铁螯合剂DFO可增强肺血管对缺氧的收缩反应［23］。与未缺铁的PAH患者相比，缺铁的PAH患者6min步行试验耐力减低，且适当补铁对PAH患者是有利的［24］。有研究者用缺铁的饲料喂养大鼠，可使大鼠表现出严重肺血管重塑、肺动脉压升高、右心室肥厚，其机制主要涉及线粒体功能障碍（线粒体复合体Ⅰ活性降低和有氧糖酵解功能上调），而铁替代治疗则可逆转肺血管重塑［25］。但由于难以区分贫血或血管组织局部铁缺乏导致肺血管重塑，因此铁缺乏对肺血管影响的确切机制尚不清楚。铁代谢调节机制的核心是铁调素-膜铁转运蛋白轴。膜铁转运蛋白可通过介导铁从肠道、脾脏、肝脏释放入血从而降低细胞内铁水平，而铁调素则通过拮抗膜铁转运蛋白的功能，抑制铁的释放，维持机体铁稳态［26］。有研究进一步构建了在平滑肌细胞中存在特异性抗铁调素异构体fpnC326Y的小鼠模型，并证实了细胞内缺铁与PAH之间的因果关系。研究表明铁调素-膜铁转运蛋白轴在肺动脉平滑肌细胞中存在自主调节，抑制铁调素的合成可导致肺动脉平滑肌细胞内缺铁，进而可导致PAH及右心衰竭，而静脉补充铁剂可逆转上述改变［27］。铁死亡是与铁过载有关的铁代谢稳态失衡所引起的细胞程序性死亡。已有研究表明，在右心衰竭失代偿过程中，存在铁死亡相关标志物表达的现象，具体表现为铁稳态失调、谷胱甘肽代谢异常及脂质过氧化等［28］。研究表明，高原低氧可能通过促进铁死亡信号，进而参与炎症反应及慢性阻塞性肺疾病合并PAH的形成，而使用铁死亡抑制剂铁-1可减轻PAH大鼠模型中肺血管重塑及肺动脉内皮细胞损伤［29］。综上，预防细胞内铁缺乏及有效抑制铁死亡可能是改善肺血管重塑的潜在治疗靶点。4

PAH与细胞焦亡细胞焦亡是由炎症性含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（cysteinylaspartatespecificproteinase，caspase）诱导的一类坏死性和炎症性的细胞程序性死亡。细胞焦亡参与了PAH的发生发展。研究表明细胞焦亡可破坏内皮细胞死亡与存活之间的平衡，损害内皮细胞的完整性，增强炎症细胞的浸润，从而促进PAH的发生发展［30-34］。有研究进一步证明在PAH动物模型中，caspase-4/11处于激活状态，而敲除或者抑制caspase-11的表达可以延缓PAH的发病进程。此外，还有研究发现caspase-4/GSDMD和caspase-4/caspase-3/GSDME途径介导的人肺动脉内皮细胞焦亡是调节PAH内皮功能障碍和肺血管重构的关键病理机制［35］。Nod样受体蛋白-3（Nod-likereceptorpyrindomain3，NLRP3）/凋亡相关微粒蛋白（apoptosis-associatedspeck-likeproteincontainingCARD，ASC）复合物是细胞焦亡最具特征的炎症小体复合物［36］。有研究表明抑制NLRP3通路可减轻脂多糖诱导的PAH大鼠的急性心力衰竭［37-38］。Hu等［39］发现双硫仑可通过抑制GSDMD裂解和焦亡来抑制血管重塑，从而缓解PAH的进展。综上所述，这些发现表明细胞焦亡在PAH的进展过程中发挥着重要作用。5

PAH与细胞自噬细胞自噬是细胞质大分子和受损细胞器的细胞降解和再循环过程。几乎所有细胞都具有基础水平的自噬，这是维持细胞稳态所必需的。但是自噬也受环境影响的高度诱导，在应激反应中，研究者通常会观察到自噬循环速率的改变。应激诱导自噬是一种细胞保护机制，但过度的自噬会导致细胞死亡。有研究者通过生物信息学筛选出与PAH相关的自噬相关基因，包括HSP90AA1、HIF1A、MET、IGF1、LRRK2、CLTC、DNM1L、MDM2、RICTOR和ROCK2等，这些基因主要参与了自噬的过程，并且在PAH中的表达水平显著上调［40］。自噬通量可以通过检测自噬相关蛋白如LC3和p62的表达水平来进行评估。有研究在暴露于缺氧3周的小鼠肺组织及患有持续性PAH的胎羊中均观察到自噬通量的增加，这表明细胞自噬参与了PAH的疾病进程。ROC-325是一种新型的小分子溶酶体自噬抑制剂。ROC-325可能通过调节自噬途径来阻止PAH进展。研究表明，在野百合碱诱导的大鼠PAH模型中，ROC-325可降低右心室收缩压及缓解肺血管重塑，并可减弱高钾或者肺泡缺氧引起的肺血管收缩，还可抑制肺动脉平滑肌细胞增殖及活力，促进细胞凋亡，其可作为治疗PAH的新型分子来进一步研究［41］。而自噬诱导剂FOXM1在野百合碱诱导的PAH大鼠模型中可通过诱导局部黏着斑激酶（focaladhesionkinase，FAK）磷酸化及激活自噬来促进肺动脉平滑肌细胞增殖和肺血管重构，最终促进PAH的进展［42］。总之，无论在成人患者抑或是在儿童患者中，PAH因具有较高的致死率、致残率，被称为心血管领域的“难治之症”。虽说目前针对PAH的药物治疗方案显著改善了患者的生存率，但药物治疗方案大多是基于血管收缩机制的靶向治疗，只能延缓疾病进程