NET疾病综述和病理诊断

NET疾病综述和病理诊疗第1页目录命名、起源与流行病学临床表现病理诊疗第2页术语演变3NETAPUD瘤类癌癌像190719691928OberndorferPearseMasson世界卫生组织(WHO)第3页神经内分泌肿瘤是一组疾病总称第4页神经内分泌肿瘤(NET)胚胎起源神经内分泌肿瘤(NET)胚胎起源3前肠肿瘤中肠肿瘤

后肠肿瘤

1.ModlinIM,ÖbergK,ChungDC,etal.LancetOncol.;9:61-72.2.ModlinIM,KiddM,LatichI,etal.Gastroenterology.;128:1717-1751.

3.NCCN.In:PracticeGuidelinesinOncology.V.1..February,.4.KlimstraDS,ModlinIM,AdsayNV,etal.AmJSurgPathol.;34:300-313.前肠•胸腺•食道•肺•胃•胰腺•十二指肠中肠•阑尾•回肠•盲肠•升结肠后肠•远端大肠•直肠5第5页神经内分泌肿瘤细胞起源胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NET）是一组源于肽能神经元和神经内分泌细胞异质性肿瘤。依据起源，胃肠NET（GI-NET）主要起源于肠嗜铬细胞，而胰腺NET（pNET）则起源于胰岛细胞。第6页神经内分泌肿瘤(NETs)主要肿瘤部位*年美国人群每100,000人年纪调整年发生率;来自SEER登记消化系统(2.89)胰腺

(0.32)肝脏

(0.04)胃

(0.30)十二指肠(0.19)空肠/回肠(0.67)盲肠(0.16)阑尾(0.15)结肠

(0.20)直肠

(0.86)肺

(1.35)胸腺(0.02)其它/未知

(0.74)主要肿瘤部位2(每100,000人发生率)*RamageJK,DaviesAH,ArdillJ,etal.Gut.;54:iv1-iv16.YaoJC,HassanM,PhanA,etal.JClinOncol.;26:3063-3072.KufeDW,PollockRE,WeichselbaumRR,etal.eds.Holland-FreiCancerMedicine,6thed.Hamilton(ON):BCDecker;.第7页不一样原发部位NET生存期8YaoJC,etal.JClinOncol.;26:3063–3072.中位生存期(数月)

部位局限病灶局部浸润肿瘤转移结肠261365肝脏501412胃1547113肺22715416直肠2909022胰腺1367724阑尾>360>36027胸腺1106840盲肠13510741小肠11110556十二指肠10710157第8页美国、欧洲NET发病率91973-1994国家:TaalBG,etal.Neuroendocrinology.;80(suppl1):3-7.发病率（每10万人）0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.5美国

(监测，流行病学和最终数据结果)美国

(监测，流行病学和最终数据结果)*意大利

(托斯卡纳区)瑞士

(沃洲)荷兰瑞典男性女性1983-1998研究时间：*非裔美国人口1989-19961974-19971985–1991第9页

与恶性肿瘤相比，NET总体发病率呈快速增加6.006002.0001.003.004.005.0001002003004005005.25年74767880828486889092949698000204全部恶性肿瘤发病人数神经内分泌肿瘤发病人数每十万人中NET发病人数每十万人中恶性肿瘤发病人数起源:美国SEER数据库.YaoJC,etal.JClinOncol.:26:3063-3072.第10页不一样部位NET发病率改变YaoJC,etal.JClinOncol.;26:3063–3072.从1975年到年发病率大约增加了5倍11发病率（每10万人）1.401973年份肺阑尾胃结肠小肠直肠盲肠胰腺1975197719791981198319851987198919911993199519971999

NET1.201.000.800.600.400.200SEER=Surveillance,Epidemiology,andEndResults（监测，流行病学和最终止果）第11页不一样种族人群NET发病率日益上升趋势挪威癌症登记资料中显示NET发病率也有所增高11,HausoO,etal.Cancer.;113:2655–2664.12监测，流行病学和最终止果，美国黑人

监测，流行病学和最终止果，美国白人挪威癌症登记资料876543210总发病率（每10万人） 1993-1997 -第12页胃肠NET是美国患病率第二胃肠道恶性肿瘤

YaoJC,etal.JClinOncol.;26:3063-3072.13第1列

是

年监测，流行病学和最终止果所得数据；其它列是在流行29年于年监测，流行病学和最终止果得到数据患病率肿瘤1,200,0001,100,000100,000021,427例28,664例32,353

例65,836

例103,312

例1,168,000例结肠及直肠神经内分泌胃胰腺食道肝胆第13页NET发病率增加潜在原因确切原因仍不清楚,但可能有以下原因:过去诊疗和汇报可能不规范诊疗技术改进医学界对NET认识提升14第14页目录命名、起源与流行病学临床表现病理诊疗第15页NET自然病史16VinikA,etal.Pancreas.Nov;38(8):876-89123456789原发肿瘤生长转移皮肤潮红腹泻死亡非经典腹部症状诊疗预计时间:5到7年***类癌综合征症状时间（年）第16页NET临床表现NET临床表现改变范围较大NET依据是否含有激素分泌功效和有没有出现激素引发临床症状，能够分为功效性和非功效性两大类功效性NET能分泌有生物学活性肽类和胺类，有时与类癌综合征以及其它功效性症状相关胃泌素瘤胰岛素瘤血管活性肠肽瘤胰高血糖素瘤最初临床症状通常是非特异性各种症状如潮红、腹泻和腹部绞痛，且经常错被误地认为是因为其它病变造成VinikA,etal.Pancreas.Nov;38(8):876-89.17第17页GEP-NET症状GEP-NET症状主要包含以下三类与激素相关特异性症状（激素特异综合征）：胰腺NET患者会表现出该症状表现为低血糖（胰岛素瘤）、消化性溃疡症状（胃泌素瘤）、霍乱样症状（VIPoma）等症状出现多在疾病早期症状特异性强，轻易引发临床重视，诊疗多不困难18第18页GEP-NET症状与激素释放相关非特异性症状（类癌综合征）：多出现在中肠NET（阑尾、空回肠、盲肠、升结肠）与血液中5-羟色胺升高相关因为5-羟色胺可经肝脏灭活，所以经典症状出现时，往往都已经发生了肝脏转移。表现为潮红、腹泻、腹痛等症状不经典，不轻易引发临床重视肿瘤本身引发非特异症状（肿瘤综合征）出现在疾病晚期表现为腹部肿块、消瘦、乏力、黄疸、腹痛等。症状尽管不经典，不过能够引发临床重视。19第19页GEP-NET症状汇总激素特异综合征类癌综合征肿瘤综合征可发生NET部位胰腺胃肠，以中肠为主胃肠、胰腺症状出现时期疾病早期疾病晚期疾病晚期特异性高低低临床重视度高低高20第20页NET诊疗时，往往已是晚期远处转移局部扩散起源:美国SEER数据库.YaoJC,etal.JClinOncol.;26:3063-3072.不足转移性50%27%23%第21页

转移性患者中位生存期仅有33个月YaoJC,etal.JClinOncol.;26:3063–3072.22中位生存期世界卫生组织没有定义，只在美国定义高分化和中分化NET患者中位生存期数月95%CI局限病灶223208-238111104-1183331-35局部浸润远处转移0120.224364860728496108120时间(数月)0.40.60.81.0存活率局限病灶局部浸润远处转移数据起源于确诊35，825例NET患者第22页NET是一个进展性疾病未接收过任何治疗，局部无法手术或转移性GEP-NET患者ArnoldR,RinkeA,MüllerH-H,Schade-BrittingerC,KloseK-J,BarthP,andthePROMIDStudyGroup.ASCOGastrointestinalCancersSymposium.Posterpresentation.时间（月）至肿瘤进展中位时间（TTP）6个月[95%CI：3.7-9.4]未进展患者百分比1.00.750.50.25006121824303642N=43第23页目录命名、起源与流行病学临床表现病理诊疗第24页NEN病理诊疗251、组织病理学分化好分化差2、表示NE标识物突触素（Synaptophysin，Syn）嗜铬粒蛋白（ChromograninA，CgA）3、增殖活性G1-G34、分期pTNM

第25页Histopathology:welldifferentiatedHistopathology:poorlydifferentiated1、组织病理学第26页不一样分化程度胃肠胰NET生存期YaoJC,etal.JClinOncol.;26:3063–3072.2700.20.40.60.81.001224364860728496108120时间

(月)高分化中度分化低分化世界卫生组织没有定义中度分化，只有美国定义。

第27页NET镜下特点肿瘤细胞较小，呈多边形、卵圆形，胞浆中等量，核圆较深染，染色质分布较均匀，无显著核仁，细胞排列方式可呈实心巢状、结节状、菊形团状等核分裂像少见第28页小细胞NEC镜下特点小或中等大小癌细胞，像淋巴细胞，大小约是成熟淋巴细胞2倍，胞浆少，弥漫性或呈巢状生长核分裂像常见，坏死比较常见

1/4病例混杂少许（<30%）腺癌或鳞癌成份经典小细胞癌HE即可判断第29页大细胞NEC镜下特点肿瘤由大细胞组成，大细胞可呈巢状、小梁状、菊团形状和栅栏状排列与小细胞癌相比，LCNECs细胞胞质丰富，核空泡化显著，核仁突出，常可见到局部坏死。必须有两个神经内分泌标识物（CgA，Syn，CD56）阳性才能诊疗为LCNECMakino.A.etal.VirchowsArch()448:644–647第30页混合性腺神经内分泌癌（MANECs）肿瘤由腺上皮和内分泌两种成份组成，每种成份最少占30%MANECs预后较单一成份要差BaruchBrenneretal.JCO,,22(13):2730-2739第31页KlöppelG.etal.InternationalCollaborationonNeuroendocrineTumours.Vienna,Austria..突触素

突触小泡嗜铬粒蛋白

A神经分泌颗粒膜蛋白肽类激素在神经内分泌颗粒内分泌至血浆生物标识物NEN表示NE标识物第32页Ki678%-G2第33页CgA在NET病理诊疗中作用优点:不论患者有没有症状，在大多数NET分泌颗粒中，都可检测到不足:许多大肠NET和部分阑尾NET主要分泌CgB而大多数市面上可取得CgA抗体无法检测出CgBCgA在分化差NET中可能为阴性TaupenotL,HarperKL,O’ConnorDT.NEnglJMed.;348:1134-1149.第34页突触素（SYN）在NET病理诊疗中作用优点:其表示不受分泌颗粒影响对诊疗分泌颗粒较少NET和低分化NET有帮助，这部分NETCgA染色可能为阴性不足:不但仅在神经内分泌细胞中表示ChettyRetal.ArchPatholLabMed;132:1285-1289.第35页诊疗神经内分泌肿瘤生物标志物必需检测项目可选择项目神经内分泌标志物增殖活性标志物多肽激素和生物活性胺其它标志物突触素和嗜铬粒素A（CgA）可经过计数每个高倍视野核分裂象数和（或）Ki67阳性指数来确定如类癌综合征中5-羟色胺、胃泌素、高血糖素或胰多肽生长抑素受体，尤其生长抑素受体2（SSTR2）等中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理学诊疗共识推荐第36页WHO/ENETS/AJCC，GEP-NENs分级

依据Ki67%、核分裂像判断分级神经内分泌肿瘤（1级）神经内分泌肿瘤（2级）神经内分泌癌（3级）Ki67指数（%）≤2 3–20 >20核分裂像

<2

2–20 >20(10HPF)

第37页转移性GEP-NET:

核分裂像计数与Ki-67指数之间关系20304050607080901000010102030405060708090100Ki-67R2=0.813核分裂像/10HPFStrosbergJ,etal.HumanPathology.;40:1262-1268.第38页肿瘤分级与生存期关系：G1/G2患者预后优于G3患者39NET分级提议

*分级

核分裂计数(10高倍视野)Ki-67指数(%)1级<2≤22级2–203–203级>20>20RindiG,etal.VirchowsArch.;449:395-401.RindiG,etal.VirchowsArch.;451:757-762.PapeUF,etal.Cancer.;113:256-265.050100150200250生存时间

(月)0.00.20.40.60.81.0累积生存率1级2级3级1级vs2级

1级vs3级

2级vs3级P=0.040

P<0.001

P<0.001*ENETandAJCCgradingsystem第39页分化与分级之间存在差异：

部分G3NET分化良好年ASCO上公布PRONET研究（法国全部NET诊疗病例1年前瞻性登记研究）表明：20%G3GEPNEN(非小细胞癌)分化良好法国InstitutGustaveRoussy研究表明：43%G3GEPNEN(非小细胞癌)分化良好第40页核分裂数和Ki67指数之间存在差异通常Ki67指数高于核分裂数Ki67抗原表示于细胞周期G1，S,G2，M期依据WHO：应采取核分裂数和Ki67指数中分级较高者判断分级第41页GEP-NETTNM分期

胃肠道胰腺系统NETTNM分期(胃、十二指肠、回肠、阑尾、结直肠、胰腺)ENETS:/RindiG,etal.VirchowsArchiv.;449:395-401,and;451:757-762.AJCC/UICC:

Sobin,Gospdarowicz,Wittekind.TNMclassification

ofMalignantTumours.Wiley-Blackwell.7thEdition;.AJCC=美国癌症联合委员会；ENETS=欧洲神经内分泌肿瘤学会；UICC=国际抗癌联盟第42页前肠NETTNMRindiG,etal.VirchowsArch.;449:395-401.胃TisT1T2T3T4原位癌/增生(<0.5mm)肿瘤浸润固有膜或粘膜下层且≤1cm肿瘤浸润肌层或浆膜下层或肿块大小>1cm肿瘤浸润透过浆膜肿瘤侵犯临近组织结构对任何T分期，累计多个肿瘤

十二指肠壶腹近端回肠T1T2T3T4肿瘤浸润固有膜或粘膜下层且≤1cm肿瘤浸润肌层或肿块大小>1cm肿瘤浸润胰腺或腹膜后肿瘤侵犯腹膜或其它器官对任何T分期，累计多个肿瘤胰腺T1T2T3T4肿瘤局限在胰腺且肿块大小<2cm肿瘤局限于胰腺且肿块大小2–4cm肿瘤局限于胰腺且肿块大小>4cm或者浸润十二指肠或胆道

肿瘤侵犯临近器官(胃、结肠、肾上腺)或大血管壁(腹主动脉或肠系膜上动脉)对任何T分期，累计多个肿瘤

第43页中肠和后肠NETTNMRindiG,etal.VirchowsArch.;449:395-401.空肠回肠T1T2T3T4肿瘤浸润粘膜或粘膜下层且肿块大小≤1cm肿瘤浸润肌层或肿块大小>1cm肿块浸润浆膜下层肿瘤侵犯腹膜/其它器官阑尾T1T2T3T4肿块大小≤1cm浸润粘膜下层和肌层肿块大小≤2cm浸润粘膜下层、肌层和/或轻微浸润浆膜下层(3mm)/阑尾系膜肿瘤大小>2cm和/或广泛浸润浆膜下层(超出3mm)/阑尾系膜肿瘤侵犯腹膜/其它器官结肠直肠T1T2T3T4肿瘤浸润粘膜或粘膜下层T1a大小<1cmT1b大小1–2cm肿瘤浸润肌层或肿块大小>2cm肿瘤浸润浆膜下层/结肠周围/直肠周围脂肪肿瘤直接侵犯其它器官/结构和/或穿透脏层腹膜第44页TNM分期系统

ENETS相对于UICC/AJCCRindiG,etal.VirchowsArch.;449:395-401.RindiG,etal.VirchowsArch.;451:757-62.SobinLH,etal.TNMclassificationofmalignanttumours.Wiley-Blackwell.7thEdition;与TNM分期相同:高分化NET胃

十二指肠

空肠/回肠