第三章-酰化反应-1课件

第三章酰化反应

AcylationReaction石磊E-mail:shilei0828@1.概述

1定义：在有机分子中的碳，氧，氮，硫等原子上引入酰基的反应2.酰基：从含氧的有机酸或无机酸分子中去掉一个或几个羟基后所剩余的基团3.4.2应用：药物本身有酰基活性化合物的必要官能团结构修饰和前体药物羟基、胺基等基团的保护5.教学内容2.氧原子上的酰化反应3.氮原子上的酰化反应4.碳原子上的酰化反应1.酰化反应机理6.第一节酰化反应的机理7.一、电子反应机理

1.亲电反应机理:

(1)单分子历程采用酰卤、酸酐等强酰化剂的酰化反应趋向于单分子历程进行。限速步骤：动力学一级反应8.(2)双分子历程限速步骤：动力学二级反应采用羧酸、羧酸酯和酰胺等为酰化剂的酰化反应趋向于双分子历程进行。9.（3）酰化剂的反应活性(活性酯和活性酰胺除外)（4）被酰化物的活性10.2.亲核反应机理11.二、自由基反应机理12.第二节氧原子上的酰化反应醇的O-酰化反应酚的O-酰化反应醇、酚羟基的保护13.一、醇的O-酰化反应

1.羧酸为酰化剂（1）反应通式（2）反应机理提高收率:￭增加反应物浓度￭减少生成物的浓度￭除去反应中生成的水￭添加催化剂，增加反应物的活性

14.（3）影响因素A羧酸结构的影响羧酸的酸性越强，其酰化能力越强15.B醇结构的影响醇羟基的亲核能力越强，其反应活性越强甲醇>伯醇>仲醇>叔醇、烯丙醇、苄醇C催化剂的影响a用来提高羧酸反应活性的催化剂b用来提高醇反应活性的催化剂（偶氮二羧酸二乙酯法）质子酸Lewis酸Vesley法DCC16.(i)质子酸催化法

￭无机酸：浓硫酸、磷酸、氯化氢气体、高氯酸、四氟硼酸等￭有机酸：苯磺酸，萘磺酸、对甲苯磺酸等￭简单，但对于位阻大的酸及叔醇容易脱水。17.(ii)Lewis酸催化法

（BF3、AlCl3、FeCl3、CoCl2、SnCl4等）18.(iii)Vesley法采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙催化能力强、收率高、条件温和19.(iv)DCC法（dicyclohexylcarbodiimide，二环己基碳二亚胺）

20.DCC类似物：21.（v）偶氮二羧酸二乙酯法（DEAD）（Mitsunobureaction）22.（4）应用特点A伯醇酯的制备：伯醇羟基活性最大，对伯醇进行选择性酰化或保护伯、仲醇的选择性23.例：镇痛药盐酸哌替啶的合成例：降血脂药氯贝丁酯的合成24.B仲醇酯的制备：仲醇羟基活性中等，一般需加催化剂构型翻转的应用25.C叔醇酯的制备：叔醇羟基活性较差，反应中一般需加入DCC类催化剂26.D内酯的制备：一般分子内酰化优于分子间酰化27.2.羧酸酯为酰化剂（1）反应通式（2）反应机理28.（3）影响因素A羧酸酯结构的影响￭

R基团的影响：α位连有吸电子基团或不饱和烃基或芳基时，活性较强￭

R1基团的影响：RCOOAr>RCOOCH3>RCOOC2H5B醇结构的影响醇羟基的亲核能力越强，其反应活性越强甲醇>伯醇>仲醇>叔醇、烯丙醇、苄醇29.C催化剂的影响含有碱性基团的醇或叔醇进行酯交换反应，一般适宜采用醇钠等碱性催化剂。

多羟基化合物

，一般采用以硅藻土为载体的Lewis酸或强酸型离子交换树脂。

30.（4）应用特点反应条件温和，可利用减压蒸馏迅速将生成的醇蒸出，反应温度较低，反应时间较短A羧酸甲酯或羧酸乙酯的应用B活性酯的应用一些取代的酚酯、芳杂环酯和硫醇酯的活性较强，可用于活性较差的醇和结构复杂的化合物的酯化31.(i)羧酸硫醇酯（气味难闻，有毒性）32.33.金属离子Hg2+、Ag+、Cu+、Cu2+等对反应有催化作用34.(ii)羧酸吡啶酯35.(iii)羧酸三硝基苯酯（一锅煮合成法

）36.(iv)其他活性酯羧酸异丙烯酯羧酸二甲硫基烯醇酯1-羟基苯并三唑（HOBt）的羧酸酯37.羧酸异丙烯酯:适用于立体阻碍大的羧酸！38.羧酸二甲硫基烯醇酯:酚、醇选择性酯化1-羟基苯并三唑（HOBt）的羧酸酯:39.例：局麻药丁卡因的合成例：抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）的合成

40.3.酸酐为酰化剂（1）反应通式（2）反应机理41.（3）影响因素A酸酐结构的影响羰基的α位连有吸电子基团时，活性增强B催化剂的影响（i）酸催化：硫酸、对甲苯磺酸（质子酸）；BF3、ZnCl2、AlCl3（Lewis酸）一般用于立体位阻较大的醇的酰化42.（ii）碱催化：常用吡啶(Py)、对二甲氨基吡啶(DMAP)、4-吡咯烷基吡啶(PPY)、三乙胺(TEA)及醋酸钠(CH3COONa)等。4-吡咯烷基吡啶对酸酐催化能力强，在有位阻的醇的酰化中均取得较好效果。（iii）三氟甲磺酸盐：Sc(CF3SO3)3

、Cu(CF3SO3)2、Bi(CF3SO3)343.D反应温度的影响通常在低温下将酰化剂滴加入反应体系中，然后缓慢升温至室温，或加热回流￭作为催化剂的吡啶、三乙胺也可作为溶剂￭其他溶剂：水、二氯甲烷、氯仿、石油醚、乙腈、乙酸乙酯、苯、甲苯等C反应溶剂的影响￭采用乙酸酐、丙酸酐等简单酸酐为酰化剂时，通常以酸酐本身作为溶剂44.（4）应用特点A单一酸酐为酰化剂的酰化反应￭酸酐多用于反应困难或位阻较大的醇羟基的酰化￭单一酸酐种类较少，限制了该方法的应用45.BF3.Et2O催化选择性酰化醇羟基！大位阻醇的酰化！46.B混合酸酐为酰化剂的酰化反应（i）羧酸-三氟乙酸混合酸酐适用于立体位阻较大的羧酸的酯化，对某些酸敏物质不宜采用此法！47.（ii）羧酸-磺酸混合酸酐

适用于对酸敏感的醇，多用于大位阻的酯及酰胺的制备！48.（iii）羧酸-磷酸混合酸酐（一锅煮合成法，条件温和）

49.（iv）羧酸-多取代苯甲酸混合酸酐50.羧酸与氯代甲酸酯（ClCOOR)、光气(ClCOCl)、草酰氯(COCl)2、氧氯化磷(POCl3)等可形成混合酐，从而提高酰化能力，用于结构复杂的酯化反应。（iv）其他混合酸酐51.4.酰氯为酰化剂（1）反应通式（2）反应机理52.（3）影响因素A酰氯结构的影响￭脂肪族酰氯>芳酰氯￭羰基的α位连有吸电子基团时，活性增强￭芳酰氯邻位有取代基时，活性降低B催化剂的影响￭有机碱：吡啶、三乙胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二甲基吡啶

￭无机碱：NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3￭采用吡啶类碱不仅可以中和反应生成的HCl，还有催化作用，增强活性53.D温度的影响通常在低温下将酰氯滴加入反应体系中，室温反应，较难酰化醇可升温回流反应￭过量的酰氯或醇作为溶剂C溶剂的影响￭氯仿、乙醚、THF、DMF、DMSO等作为溶剂54.（4）应用特点A选择性酰化i.1,2-二醇的酰化反应

:ii.非1,2-二醇的酰化反应

:55.B仲醇的酰化C叔醇的酰化当位阻大的叔醇与酰氯反应时，加入Ag+或Li+，可提高产率56.5.酰胺为酰化剂（1）反应通式57.（2）反应机理58.（3）应用特点A酰基咪唑为酰化剂的反应BPTT为酰化剂的反应59.对于某些难以酰化的叔羟基,酚羟基以及位阻较大的羟基采用本法

6.乙烯酮为酰化剂￭烯酮可看作羧酸分子内脱水的酸酐,具很强的酰化能力。￭多数烯酮制备困难，应用较多的是乙烯酮￭因设备要求高，且具有毒性，故只适用