卵巢低级别浆液性癌分子特征与靶向治疗新进展

卵巢低级别浆液性癌分子特征与靶向治疗新进展【摘要】卵巢低级别浆液性癌（LGSOC）是一种相对罕见的卵巢上皮性癌，对传统化疗及内分泌治疗反应有限，晚期及复发患者预后不佳。这一类卵巢上皮性癌常伴丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路相关基因突变，为丝裂原活化蛋白激酶激酶（MEK）抑制剂等靶向药物的应用提供了理论依据。临床研究表明，MEK抑制剂等在复发LGSOC患者中显示出一定的应用潜力。此外，基于LGSOC激素受体高表达的特点，细胞周期蛋白依赖性激酶4、6（CDK4/6）抑制剂联合内分泌治疗也展现出潜在的治疗价值。本文综述LGSOC的分子特征及靶向治疗相关研究进展，重点讨论MEK抑制剂和CDK4/6抑制剂等的临床应用现状和前景，以期为这一病理类型患者的个体化治疗提供理论参考和实践方向。卵巢低级别浆液性癌（lowgradeserousovariancarcinoma，LGSOC）是一种相对罕见的卵巢上皮性肿瘤，占全部上皮性卵巢恶性肿瘤的2%~5%［1］。与卵巢高级别浆液性癌（highgradeserousovariancarcinoma，HGSOC）相比，LGSOC通常表现出相对惰性的临床进程，然而仍有超过70%的晚期LGSOC患者会出现复发。LGSOC对含铂化疗的敏感性较低，初治铂类化疗的客观缓解率（objectiveresponserate，ORR）约为20%，复发患者的ORR下降至2.1%~17.0%［2］。LGSOC常存在激素受体高表达，其中雌激素受体阳性表达率为58%~96%，提示内分泌治疗可能有一定的疗效［3］；既往研究表明，复发患者中内分泌治疗的ORR仅介于9%~14%［4］。因此，手术后特别是复发后的治疗选择有限，临床获益不尽理想，亟需开发更有效的治疗策略。与HGSOC不同，LGSOC常携带丝裂原活化蛋白激酶（mitogenactivatedproteinkinase，MAPK）信号通路相关基因（如KRAS、BRAF、NRAS等基因）的突变，使得丝裂原活化蛋白激酶激酶（mitogenactivatedproteinkinasekinase，MEK）抑制剂等靶向药物成为近年来研究的热点。此外，细胞周期蛋白依赖性激酶4、6（cyclindependentkinase4and6，CDK4/6）抑制剂联合内分泌治疗在激素受体阳性乳腺癌中已确立重要地位；鉴于LGSOC同样有较高水平的激素受体表达，该联合策略也展现出潜在的应用价值。本文旨在回顾LGSOC的分子特征及其靶向治疗进展，探讨MEK抑制剂和CDK4/6抑制剂等在LGSOC治疗中的研究现状及前景。一、LGSOC的分子特征LGSOC的病理起源目前认为主要有两种途径，其一，由前驱病变——卵巢交界性浆液性肿瘤（serousborderlineovariantumor，SBOT）逐步演进而来；其二为原发于输卵管黏膜或卵巢表面上皮。基于起源模式，LGSOC在分子特征方面与SBOT具有高度相似性，而与HGSOC存在显著差异。HGSOC通常涉及同源重组修复缺陷，如BRCA1、BRCA2等基因的胚系突变或体细胞突变，常表现为高度微卫星不稳定性（MSIH）及TP53基因的高频突变；相反，LGSOC一般表现为微卫星稳定（MSS），且TP53基因突变率较低［5］。LGSOC的标志性分子特征为MAPK信号通路中关键基因的异常活化。一项纳入了119例LGSOC患者的回顾性研究显示，约60%的肿瘤组织存在MAPK通路相关基因突变，包括KRAS基因（33%）、BRAF基因（11%）和NRAS基因（11%）［5］。当表皮生长因子等配体与受体酪氨酸激酶结合后，可激活原癌基因蛋白质RAS蛋白，启动下游RAFMEK细胞外信号调节激酶（extracellularsignalregulatedkinase，ERK）级联信号传导，同时可协同激活磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol3kinase，PI3K）/蛋白激酶B（AKT）等其他下游通路，最终调控细胞增殖、侵袭、迁移、凋亡及血管生成等多个生物学过程［6］。既往研究中，19%~54%的LGSOC存在KRAS基因突变［7］。BRAF基因突变在LGSOC中的发生率为0~33%，NRAS基因突变为0~10%，而NRAS基因突变在SBOT中尚未见报道，提示NRAS基因突变可能参与SBOT向LGSOC的恶性演进过程，并在其中发挥致癌作用［8］。值得注意的是，携带MAPK通路相关基因突变的LGSOC患者通常有更良好的预后。此外，诊断年龄与基因突变频率之间同样存在关联，<35岁的患者中突变率为32.6%，而在≥35岁者中则增至58%［9］。这一数据提示，年龄相关的基因突变可能影响患者预后，这也与既往数据显示LGSOC中年轻患者通常预后较差保持一致［10］。除KRAS、BRAF和NRAS基因外，LGSOC中MAPK通路相关的基因突变还涉及NF1、NF2、HER2和EIF1AX基因等，通过持续激活RAS等途径，进一步激活MAPK通路，或同时激活其他相关的信号通路，最终促进肿瘤发生［1112］。CDKN2A基因也是LGSOC中较为常见的突变基因，在LGSOC中的突变频率为7%~19%［12］。CDKN2A基因编码细胞周期抑制蛋白p16，p16蛋白通过结合并抑制CDK4/6，阻止其磷酸化视网膜母细胞瘤蛋白，诱导G1期细胞周期停滞，进而抑制细胞异常增殖。CDKN2A的失活导致p16功能丧失，解除对CDK4/6的抑制作用，其通过整合多种促增殖信号，最终促进细胞周期进程和肿瘤发生［13］。卵巢低级别浆液性肿瘤伴组织学转化（lowgradeseroustumorwithhistologictransformation，LGSHT）是一类罕见的病理类型［14］，其表现为在初诊时同时存在低级别与高级别浆液性肿瘤成分，或在疾病复发过程中由低级别浆液性癌转化为高级别浆液性癌。一项针对40例LGSHT患者分子特征的分析显示，除常见于LGSOC的MAPK通路相关基因突变外，LGSHT还具有独特的分子改变，其基因组变异分数和肿瘤突变负荷均显著高于LGSOC，而与HGSOC无明显差异。值得注意的是，37.5%（12/32）的LGSHT患者携带TP53基因突变，提示TP53基因突变可能在高级别转化过程中发挥关键驱动作用。在TP53基因野生型患者中，7例检出同源重组修复缺陷的相关基因突变［15］。结合既往文献，LGSHT患者的总体预后显著劣于典型的LGSOC，而更接近于HGSOC［1617］。这一结果强调，明确存在的高级别肿瘤成分可能与不良临床结局密切相关，因此，在对低级别浆液性肿瘤进行病理评估时，应进行全面而细致的组织学检查，以识别此类罕见但具有重要预后意义的患者群体。二、MEK抑制剂在LGSOC中的应用进展MEK是MAPK信号通路中的关键下游效应分子，作为连接上游RAS、RAF原癌基因与下游ERK的核心枢纽，当ERK磷酸化进入细胞核内，其可直接调控细胞的存活、增殖及分化等。研究显示，ERK仍是MEK唯一的已知作用分子，因此，MEK在信号通路中发挥重要作用，同样也是药物研发的关键点之一。鉴于LGSOC中普遍存在MAPK通路相关基因的异常活化，针对MEK1/2的高选择性小分子抑制剂近年来已成为复发LGSOC的重要治疗策略，并在多项临床研究中显示出潜在的应用价值。本文将对MEK抑制剂在复发LGSOC治疗中的相关研究进行简述，见表1。在LGSOC靶向治疗领域，Farley等［18］于2013年发表的司美替尼（selumetinib）Ⅱ期临床试验是该类MEK抑制剂的首个临床研究。该项单臂研究共纳入52例复发LGSOC患者，予司美替尼50mg每天2次口服治疗，结果显示，ORR为15.4%，疾病稳定（SD）率达65.4%，中位无进展生存期（PFS）为11个月；在34例可行基因检测的患者亚组中，进一步分析显示KRAS基因突变状态与治疗反应无显著相关性。MILO/ENGOTov11是一项多中心、随机、开放标签的Ⅲ期临床试验［19］，旨在评价比美替尼（binimetinib）对比研究者选择的化疗（聚乙二醇化脂质体多柔比星、紫杉醇或拓扑替康）在晚期复发LGSOC患者中的疗效及安全性。该研究共纳入303例患者，按2∶1随机分配至比美替尼组或化疗组，中期分析结果显示，比美替尼组和化疗组的中位PFS分别为9.1和10.6个月，中位总生存期（OS）分别为25.3和20.8个月，ORR分别为16%和13%，组间差异均无统计学意义。该研究因比美替尼组PFS的风险比跨越预先设定的无效边界而提前终止［19］。然而，进一步的亚组分析显示，在携带KRAS基因突变的患者（占全部患者的33%）中，比美替尼组的中位PFS显著优于野生型患者（分别为17.7、10.8个月；P=0.006），且这一趋势在化疗组中并未观察到；同时，在KRAS基因突变患者中，比美替尼组的ORR达到41%，显著高于野生型者，提示比美替尼可能在该分子亚型中具有潜在治疗优势［20］。GOG281是一项Ⅱ、Ⅲ期多中心、随机对照临床试验［21］，旨在评估曲美替尼（trametinib）对比研究者选择的治疗方案（紫杉醇、聚乙二醇化脂质体多柔比星、拓扑替康、来曲唑或他莫昔芬）在复发LGSOC患者中的疗效及安全性。该研究共纳入260例至少接受过一线含铂化疗且有可测量病灶的复发LGSOC患者，按1∶1随机分组，结果显示，曲美替尼组ORR达到26.2%，SD率为59%，中位缓解持续时间（durationofresponse，DoR）为13.6个月；相比之下，对照组ORR仅为6.2%，中位DoR为5.9个月。此外，曲美替尼组在中位PFS和OS方面也显著优于对照组，分别为13.0、7.2个月（PFS）和37.6、29.2个月（OS），表明曲美替尼在该患者群体中具有明确的治疗价值。进一步的亚组分析显示，在携带KRAS基因突变的患者中，曲美替尼的治疗反应率有所提高，但这一优势并未转化为PFS的显著延长［21］。一项评估匹马赛替尼（pimasertib）单药及联合PI3K抑制剂治疗复发LGSOC的临床研究显示，匹马赛替尼单药治疗者的ORR为12.1%，中位PFS为10.0个月［22］。然而，该研究总体入组的病例数较少，且联合治疗组表现出较为显著的毒性反应，导致试验提前终止［22］。综上，MEK抑制剂在复发LGSOC的治疗中显示出良好的应用前景。多项研究结果表明，MEK抑制剂治疗复发LGSOC的ORR显著高于传统化疗及内分泌治疗方案，并能够在一定程度上改善患者的PFS和OS，提示其具有重要的临床价值［23］。MILO/ENGOTov11研究中比美替尼未能显著改善PFS，可能与对照组中位PFS较高（达10.6个月）有关；此外，该研究入组患者的化疗线数有限（≤3线），也可能导致对照组对常规化疗仍保持较高的敏感性，从而削弱了试验组的相对优势。纵观前述临床研究，曲美替尼在相关试验中展现出优于其他MEK抑制剂的抗肿瘤疗效，这一趋势与其在非小细胞肺癌和恶性黑色素瘤等其他实体瘤中的治疗效果一致［2426］。既往研究表明，在MEK抑制剂联合BRAF抑制剂用于非小细胞肺癌二线治疗时，曲美替尼在ORR、中位PFS及5年总生存率方面均优于比美替尼等同类药物。体外实验证实，曲美替尼对MEK1/2的抑制效力更强，且有更长的半衰期。此外，结构生物学研究揭示，曲美替尼可通过形成特异性复合物而直接作用于MEK与支架蛋白RAS激酶抑制物（kinasesuppressorofRAS，KSR）的结合界面，影响MEK与KSR之间的蛋白相互作用，从而产生独特的变构调控效应［27］。这一机制可能部分解释曲美替尼相较于其他MEK抑制剂在药理活性和临床疗效上的差异化特征。从安全性角度，MEK抑制剂常见的不良反应包括皮疹、腹泻、乏力、恶心和呕吐等；少数患者可能发生视网膜病变等严重不良事件，但总体上毒性可控，患者耐受性良好。在不同研究中，KRAS基因突变状态对MEK抑制剂疗效的影响存在异质性。多数证据支持KRAS基因突变可显著提高ORR，部分研究还显示其可转化为生存获益，然而部分研究的亚组分析显示，KRAS基因突变与否并不改善药物临床反应率，这仍需更大样本量的研究进一步验证KRAS基因突变状态的预测价值及机制，同时亟需寻找可靠的分子标志物以期能够有效预测药物的临床疗效。三、MEK抑制剂联合治疗在LGSOC中的应用进展MEK抑制剂与其他靶向药物的联合策略，在复发LGSOC治疗中同样展现出良好的应用前景，见表2。RAMP201试验是一项Ⅱ期、多中心、随机、开放标签临床试验［28］，旨在评估口服RAF/MEK抑制剂阿维替尼（avutometinib）单药及其与黏着斑激酶（focaladhesionkinase，FAK）抑制剂地法替尼（defactinib；又译：德福替尼）联合方案在复发LGSOC患者中的疗效及安全性。avutometinib不仅可强效抑制MEK活性，还能阻断上游RAF在MEK抑制后的代偿性再激活，从而更全面地抑制MAPK信号通路；而defactinib则靶向FAK——该激酶的激活已被识别为MAPK通路抑制剂获得性耐药的重要机制。临床前研究显示，两药联合可协同增强抗肿瘤活性。RAMP201试验入组了至少接受过一线含铂化疗、有可测量病灶的复发LGSOC患者，其中位治疗线数为3线（范围：1~9线），结果显示，联合治疗组的ORR达到31%（KRAS突变亚组为44%，野生型为17%），显著高于avutometinib单药组的17%（KRAS突变亚组23%，野生型13%）；联合治疗组的中位PFS为12.9个月，其中KRAS突变患者达22.0个月，野生型患者为12.8个月；安全性方面，联合治疗组中10%的患者因不良反应终止治疗，其中4%与肌酸激酶升高相关；其他常见不良事件包括皮疹、痤疮样皮炎和视力模糊等［28］。多数皮肤相关反应可通过预防性用药得以控制，视力异常多为自限性。基于该研究获得的积极结果，美国食品药品管理局（FDA）已于2025年5月批准avutometinib联合defactinib用于治疗经系统治疗后的KRAS突变型复发LGSOC成人患者，为该患者群体提供了新的靶向治疗选择［28］。目前，该研究的Ⅲ期临床试验（NCT06072781）正在进行，旨在比较复发LGSOC患者中avutometinib联合defactinib与研究者选择的化疗之间的疗效差异，以期为此疗法提供更高级别的循证医学证据。如前所述，LGSOC患者中BRAF基因突变率为0~33%。NCIMATCH是一项基于分子分型的Ⅱ期篮式试验，在其子研究中，纳入了35例携带BRAFV600E突变的多种实体瘤患者，包括5例LGSOC，所有患者均接受BRAF抑制剂达拉非尼（dabrafenib）联合曲美替尼治疗，结果显示，在整个队列中，ORR为38%，中位PFS为11.4个月；而在LGSOC中疗效尤为显著，ORR达到80%，中位DoR为12个月［29］。基于该研究的数据，FDA已批准达拉非尼联合曲美替尼用于治疗BRAFV600E突变阳性、经一线治疗无效的晚期实体瘤。美国国家综合癌症网络（NCCN）指南也将其作为2A类证据推荐用于携带BRAFV600E突变的LGSOC患者［30］。肿瘤细胞在使用聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）抑制剂过程中可能通过上调MAPK通路活性产生适应性耐药，临床前研究中，PARP抑制剂与MEK抑制剂联合在RAS突变肿瘤模型中显示出体外和体内协同作用，且不依赖BRCA基因突变状态［31］。SOLAR试验是一项Ⅰb期临床研究［32］，旨在探索PARP抑制剂奥拉帕利联合司美替尼在携带RAS突变的实体瘤患者中的疗效，结果显示，携带RAS突变的卵巢恶性肿瘤患者中ORR为44%，SD率为33%，临床获益率（CBR）达77%，提示奥拉帕利联合司美替尼方案具有一定的治疗潜力［32］。目前，该研究正开展随机Ⅱ期临床试验（即ComboMATCH研究，NCT05554328），旨在评估司美替尼联合奥拉帕利对比司美替尼单药治疗携带RAS突变的复发性或持续性卵巢恶性肿瘤及子宫内膜癌的疗效，为PARP抑制剂与MEK抑制剂联合治疗提供进一步的数据支持。MAPK通路与PI3K/AKT/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路之间可能存在负反馈调节机制，抑制MAPK通路可能导致PI3K/AKT/mTOR通路的代偿性激活。基于此，MEK抑制剂联合AKT或PI3K抑制剂成为一种潜在的治疗策略。一项Ⅰ、Ⅱ期临床试验评估了司美替尼联合AKT抑制剂MK2206的疗效，在29例携带KRAS突变的患者中，仅观察到4例部分缓解，包括3例非小细胞肺癌（非小细胞肺癌总共13例）和1例LGSOC（LGSOC总共2例）；此外，全部33例KRAS野生型患者均出现疾病进展［33］。MEK抑制剂联合PI3K抑制剂用药在前文已阐述，因联合用药不良反应率高、未达预期ORR而提前终止［22］。因此，联合PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂用药方案仍需进一步临床研究以证实其安全性及有效性。另一方面，BclxL作为一种关键的抗凋亡蛋白，可拮抗MEK抑制剂所诱导的促凋亡蛋白BIM的上调，从而削弱其促凋亡效应。临床前研究显示，联合使用Bcl2/BclxL抑制剂可能增强MEK抑制剂的生物活性，然而目前已开展的临床研究尚未取得理想结果，总体药物反应率较低［34］。目前一项Ⅰ、Ⅱ期临床试验（NCT05691504）正在研究MEK抑制剂考比替尼（cobimetinib）与Bcl2/BclxL抑制剂pelcitoclax联合治疗的疗效，以期为LGSOC患者带来治疗新策略。四、CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗在LGSOC中的应用进展CDK4/6抑制剂与内分泌治疗的联合方案在激素受体阳性乳腺癌患者中已取得显著疗效，已成为该患者群体的重要治疗策略。鉴于LGSOC通常也呈现激素受体高表达，并对内分泌治疗具有一定的敏感性，CDK4/6抑制剂在LGSOC中的应用潜力近年来备受关注。从作用机制看，CDK4/6在细胞周期G1/S检查点调控中发挥核心作用，其通过与细胞周期蛋白D结合，催化视网膜母细胞瘤蛋白的磷酸化，进而解除其对E2F转录因子的抑制，推动细胞周期进程。CDK4/6抑制剂可有效阻断这一磷酸化过程，诱导细胞于G1期阻滞，从而抑制肿瘤细胞增殖。此外，CDK4/6抑制剂还具备免疫调节功能，可通过增强肿瘤抗原呈递、促进效应T淋巴细胞浸润及抑制调节性T淋巴细胞活性等机制，进一步强化抗肿瘤免疫应答［35］。此外，当联合内分泌治疗时，CDK4/6抑制剂通过抑制上游雌激素受体信号通路表达，产生协同增效作用，并减少内分泌治疗耐药的产生。GOG3026是一项Ⅱ期临床试验［36］，旨在评估CDK4/6抑制剂瑞博西利（ribociclib）联合来曲唑在复发LGSOC患者中的疗效及安全性。根据2023年公布的初步结果，在可评估的37例患者中，9例达到部分缓解，ORR为24%，CBR达到86%；药物整体安全性可控，最常见的3级不良事件为中性粒细胞减少和白细胞减少，仅2例患者因治疗相关不良事件导致治疗终止［36］。该结果初步表明，瑞博西利联合来曲唑在复发LGSOC中具有良好的抗肿瘤活性和可管理的安全性，支持CDK4/6抑制剂在该患者群体中的进一步临床探索［36］。此外，有研究探索了CDK4/6抑制剂阿贝西利（abemaciclib）联合氟维司群在LGSOC患者新辅助治疗中的疗效；该研究共纳入15例患者，其中7例达到部分缓解，5例SD，ORR为47%［37］。为进一步验证CDK4/6抑制剂在妇科恶性肿瘤中的价值，目前PAROGONⅡ临床试验（ACTRN12621000639820）正在进行中，这是一项Ⅱ期篮式试验，旨在评估来曲唑联合CDK4/6抑制剂或PIK3CA（属于PI3K家族）抑制剂在激素受体阳性复发性妇科恶性肿瘤患者中的疗效及安全性，以期为这一靶向联合策略提供更高级别的循证医学证据。五、未来研究方向目前除上述MEK抑制剂、CDK4/6抑制剂单药及联合方案外，针对RAS突变及其下游信号通路的新药物正处于临床开发阶段，包括KRAS抑制剂及ERK抑制剂等，针对患者特定基因突变的个体化治疗研究也逐渐受到重视。尽管KRASG12C抑制剂已在非小细胞肺癌、结直肠癌等肿瘤中获批应用，但由于LGSOC中KRAS突变以非G12C类型（如G12D、G12V）为主，此类特异性抑制剂的适用性有限［38］。目前KRASG12D抑制剂MRTX113、GFH375等药物正在临床前阶段研发中。泛KRAS抑制剂旨在通过同时抑制多种KRAS突变亚型而发挥作用，其中，Daraxonrasib（研发代号RMC6236）是一种口服的RAS多选择性三复合体抑制剂，能够直接靶向处于三磷酸鸟苷（GTP）结合激活态的RAS蛋白，从而广泛覆盖包括G12X、G13X和Q61X在内的多种常见RAS突变［39］；2025年6月，该药物获得了FDA的突破性疗法认定，用于治疗既往接受过治疗、携带KRASG12突变的转移性胰腺导管腺癌患者。NCT05379985是一项正在进行的Ⅰb期临床试验，有望探索RMC6236在KRAS突变型LGSOC中的治疗潜力。ERK是MAPK信号通路下游的关键效应分子，是通路抑制的重要节点之一。ASTX029是一种具有双重作用机制的ERK1/2抑制剂，既能抑制ERK自身的催化活性，也能阻断上游MEK对ERK的磷酸化激活。在一项纳入了31例携带MAPK通路相关基因突变的妇科恶性肿瘤患者的Ⅱ期临床试验中，ASTX029取得了12.5%的ORR和31.3%的疾病控制率，初步证实了其在MAPK通路相关基因突变患者群体中的潜在治疗价值［40］。如前所述，部分LGSOC患者中存在HER2基因突变。目前针对该靶点的药物主要包括：靶向HER2蛋白胞外结构域的单克隆抗体［如曲妥珠单抗（trastuzumab）］、靶向其胞内酪氨酸激酶结构域的小分子抑制剂（如拉帕替尼），以及抗体偶联药物（如德曲妥珠单抗）。然而，既往研究表明，无论是曲妥珠单抗单药还是联合化疗，在HER2高表达的复发性卵巢恶性肿瘤患者中疗效均十分有限。DESTINYPanTumor02是一项全球多中心Ⅱ期临床试验，旨在评估德曲妥珠单抗在HER2高表达泛癌种中的疗效，其亚组分析显示，在HER2阳性卵巢恶性肿瘤患者中，ORR达到50.0%，中位PFS为5.9个月；而在免疫组化染色评分为3+的患者中，疗效更为显著，ORR提升至63.6%，中位PFS延长至12.5个月［41］。这些数据揭示了德曲妥珠单抗在该患者群体中的明确疗效及治疗潜力，但其在LGSOC这一特定亚型中的价值，仍需通过更大规模的临床试验进一步验证。BANQUET试验（NCT04931342）是一项针对持续性或复发性罕见上皮性卵巢恶性肿瘤的个体化医疗研究，目前已启动患者入组；该研究旨在依据患者特定的生物标志物谱，为其分配相应的靶向或免疫治疗方案，例如：存在PIK3CA/AKT1/PTEN通路异常的患者接受AKT抑制剂治疗，携带KRAS、BRAF、NF1等MAPK通路相关基因突变的患者接受MEK抑制剂治疗，HER2基因突变患者则接受相应的HER2靶向药物治疗，而对于无上述特定驱动基因突变的患者则采用程序性细胞死亡配体1（PDL1）抑制剂联合贝伐珠单抗（bevacizumab）的方案。该研究的核心目标是系统性评估这种生物标志物导向的个体化治疗策略在此类患者中的疗效及安全性。不同治疗策略的联合应用在复发性及晚期LGSOC患者中具有重要的探索价值，有望成为未来研究的重要方向。近年来，PARP抑制剂、内分泌治疗等联合或不联合化疗作为一线方案及其后续维持治疗，已在HGSOC和子宫内膜样腺癌等妇科恶性肿瘤中获得广泛应用并显示出临床获益［42］。在非小细胞肺癌领域，近期研究发现，MEK抑制剂曲美替尼联合泛受体型酪氨酸激酶（receptortyrosinekinase，RTK）抑制剂安罗替尼可显著改善既往治疗失败且非KRASG12C突变患者的疗效［43］，提示靶向药物联合策略在特定分子背景下具有协同抗肿瘤潜力。然而，针对LGSOC患者，目前尚缺乏关于化疗或内分泌治疗联合MEK抑制剂及其他靶向药物作为一线或维持治疗方案的系统性临床研究。此外，对于初治晚期、无法接受初始手术的LGSOC患者，上述联合方案作为新辅助全身治疗的可行性及有效性也尚未明确，亟需前瞻性临床试验加以验证。六、结语晚期及复发LGSOC的治疗选择较为有限，传统化疗及内分泌治疗的反应率普遍偏低。因此，深入研究LGSOC的病理特征及分子背景，开发针对性的治疗策略，已成为改善患者预后的关键。LGSOC中普遍存在MAPK信号通路相关基因的突变，这为MEK抑制剂的应用提供了理论基础，并已显示出潜在疗效。然而，不同试验的结果之间存在异质性，其疗效及安全性仍需通过大规模前瞻性临床试验进一步验证。另一方面，CDK4/6抑制剂与内分泌治疗的联合方案在LGSOC中的适用性也引起广泛关注，但其实际价值仍需更多临床证据支持。此外，MEK抑制剂联合其他通路抑制剂、针对特异性KRAS突变类型的靶向抑制剂、泛靶点抑制剂、ERK抑制剂等新型药物以及针对不同基因突变的个体化医疗是未来研究的方向。同时，化疗、内分泌治疗等传统治疗方案联合新型药物作为一线治疗及维持治疗在复发或初治晚期LGSOC患者先期化疗中的作用潜能也有待进一步探索。综上所述，持续推动创新药物研发与个体化治疗策略的探索，对于转变LGSOC的临床治疗模式、拓展有效治疗途径、最终改善患者生存结局具有重要意义。参考文献[1]GrishamRN,SlomovitzBM,AndrewsN,etal.Low-gradeserousovariancancer:expertconsensusreportonthestateofthescience[J].IntJGynecolCancer,2023,33(9):1331-1344.DOI:10.1136/ijgc-2023-004610.[2]NasioudisD,WangX,DhillonG,etal.Impactofadjuvantchemotherapyontheoverallsurvivalofpatientswithadvanced-stagelow-gradeserousovariancarcinomafollowingprimarycytoreductivesurgery[J].IntJGynecolCancer,2023,33(12):1906-1912.DOI:10.1136/ijgc-2023-004745.[3]辛雪焕,邱春萍,姜洁.卵巢低级别浆液性癌内分泌治疗研究进展[J].中国妇产科临床杂志,2024,25(6):548-550.DOI:10.13390/j.issn.1672-1861.2024.06.018.[4]LazurkoC,ClarkM,PulmanK,etal.Hormonemaintenancetherapyforwomenwithlow-gradeserousovariancancerinthefront-linesetting:Asystematicreview[J].GynecolOncol,2021,163(1):209-214.DOI:10.1016/j.ygyno.2021.07.027.[5]Manning-GeistB,GordhandasS,LiuYL,etal.MAPKPathwayGeneticAlterationsAreAssociatedwithProlongedOverallSurvivalinLow-GradeSerousOvarianCarcinoma[J].ClinCancerRes,2022,28(20):4456-4465.DOI:10.1158/1078-0432.CCR-21-4183.[6]KelliherL,Yoeli-BikR,SchweizerL,etal.Molecularchangesdrivinglow-gradeserousovariancancerandimplicationsfortreatment[J].IntJGynecolCancer,2024,34(10):1630-1638.DOI:10.1136/ijgc-2024-005305.[7]GouldingEA,SimcockB,McLachlanJ,etal.Low-gradeserousovariancarcinoma:Acomprehensiveliteraturereview[J].AustNZJObstetGynaecol,2020,60(1):27-33.DOI:10.1111/ajo.13105.[8]HunterSM,AnglesioMS,RylandGL,etal.Molecularprofilingoflowgradeserousovariantumoursidentifiesnovelcandidatedrivergenes[J].Oncotarget,2015,6(35):37663-37677.DOI:10.18632/oncotarget.5438.[9]朱秀红,纪倩倩,张佳,等.低级别卵巢浆液性癌诊治的研究进展[J].中华妇产科杂志,2022,57(10):797-800.DOI:10.3760/112141-20220727-00486.[10]GershensonDM,BodurkaDC,LuKH,etal.ImpactofAgeandPrimaryDiseaseSiteonOutcomeinWomenWithLow-GradeSerousCarcinomaoftheOvaryorPeritoneum:ResultsofaLargeSingle-InstitutionRegistryofaRareTumor[J].JClinOncol,2015,33(24):2675-2682.DOI:10.1200/JCO.2015.61.0873.[11]SuS,BaiY,LuY,etal.SelumetinibTreatmentinaNeurofibromatosisType1ChildWithSecondHitMutationontheNF1Gene[J].IntJDevNeurosci,2025,85(6):e70049.DOI:10.1002/jdn.70049.[12]CheasleyD,NigamA,ZethovenM,etal.Genomicanalysisoflow-gradeserousovariancarcinomatoidentifykeydriversandtherapeuticvulnerabilities[J].JPathol,2021,253(1):41-54.DOI:10.1002/path.5545.[13]KreugerI,SliekerRC,vanGroningenT,etal.TherapeuticStrategiesforTargetingCDKN2ALossinMelanoma[J].JInvestDermatol,2023,143(1):18-25.e1.DOI:10.1016/j.jid.2022.07.016.[14]ZareiS,WangY,JenkinsSM,etal.Clinicopathologic,Immunohistochemical,andMolecularCharacteristicsofOvarianSerousCarcinomaWithMixedMorphologicFeaturesofHigh-gradeandLow-gradeSerousCarcinoma[J].AmJSurgPathol,2020,44(3):316-328.DOI:10.1097/PAS.0000000000001419.[15]ChuiMH,KangEY,KahnRM,etal.ClinicopathologicFeatures,MolecularLandscape,andPrognosticImplicationsofOvarianLow-gradeSerousTumorswithHistologicTransformation[J].ClinCancerRes,2025,31(14):3084-3095.DOI:10.1158/1078-0432.CCR-24-3168.[16]BoydC,McCluggageWG.Low-gradeovarianserousneoplasms(low-gradeserouscarcinomaandserousborderlinetumor)associatedwithhigh-gradeserouscarcinomaorundifferentiatedcarcinoma:reportofaseriesofcasesofanunusualphenomenon[J].AmJSurgPathol,2012,36(3):368-375.DOI:10.1097/PAS.0b013e31823732a9.[17]GargK,ParkKJ,SoslowRA.Low-gradeserousneoplasmsoftheovarywithtransformationtohigh-gradecarcinomas:areportof3cases[J].IntJGynecolPathol,2012,31(5):423-428.DOI:10.1097/PGP.0b013e31824ae6f2.[18]FarleyJ,BradyWE,VathipadiekalV,etal.Selumetinibinwomenwithrecurrentlow-gradeserouscarcinomaoftheovaryorperitoneum:anopen-label,single-arm,phase2study[J].LancetOncol,2013,14(2):134-140.DOI:10.1016/S1470-2045(12)70572-7.[19]MonkBJ,GrishamRN,BanerjeeS,etal.MILO/ENGOT-ov11:BinimetinibVersusPhysician′sChoiceChemotherapyinRecurrentorPersistentLow-GradeSerousCarcinomasoftheOvary,FallopianTube,orPrimaryPeritoneum[J].JClinOncol,2020,38(32):3753-3762.DOI:10.1200/JCO.20.01164.[20]GrishamRN,VergoteI,BanerjeeS,etal.MolecularResultsandPotentialBiomarkersIdentifiedfromthePhase3MILO/ENGOT-ov11StudyofBinimetinibversusPhysicianChoiceofChemotherapyinRecurrentLow-GradeSerousOvarianCancer[J].ClinCancerRes,2023,29(20):4068-4075.DOI:10.1158/1078-0432.CCR-23-0621.[21]GershensonDM,MillerA,BradyWE,etal.Trametinibversusstandardofcareinpatientswithrecurrentlow-gradeserousovariancancer(GOG281/LOGS):aninternational,randomised,open-label,multicentre,phase2/3trial[J].Lancet,2022,399(10324):541-553.DOI:10.1016/S0140-6736(21)02175-9.[22]ArendRC,DavisAM,ChimiczewskiP,eta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