脑电微状态在认知障碍疾病中的研究进展

脑电微状态在认知障碍疾病中的研究进展【摘要】认知障碍疾病的早期识别与疗效评估是临床面临的重大挑战。脑电微状态以毫秒级时间分辨率捕捉大脑大尺度网络活动的时空动态，从全局神经振荡层面，以地形图序列的形式动态追踪神经元集群同步活动的时空演化，在认知障碍疾病的早期诊断中可发挥独特优势。本文围绕脑电微状态在轻度认知功能障碍、阿尔茨海默病、帕金森病以及颞叶癫痫相关认知障碍中特征性变化的研究进展进行综述，旨在推动其从科学研究向临床应用转化，为认知障碍疾病的早期识别、疾病分期及疗效评估提供新方法。【关键词】脑电微状态；认知障碍；动态脑网络；轻度认知功能障碍；阿尔茨海默病；帕金森病；颞叶癫痫相关认知障碍认知障碍是一组以记忆、语言、执行功能及理解判断中一个或几个领域出现缺陷为特征的临床综合征，严重影响患者的工作和生活[1]。随着人口老龄化进程不断加剧，目前全球认知障碍患者数量已超过5000万，预计到2050年患病人数将升至1.5亿，给家庭及社会带来巨大负担[2]。目前认知障碍的诊断主要依靠神经心理量表评估、影像学检查及脑脊液生物标志物检测等手段，但上述方法存在主观性较强、花费较高、有创或预警滞后等局限。随着疾病修饰疗法不断走向临床，临床不仅需要实现疾病早期识别，还需动态评估治疗应答，因此亟需敏感度更高、操作简便且适用于长期随访监测的新型生物标志物[3]。脑电微状态以毫秒级时间分辨率捕捉大脑大尺度网络活动的时空动态，从全局神经振荡层面，以地形图序列的形式动态追踪神经元集群同步活动的时空演化，作为能实时反映大脑功能网络动态变化的神经电生理指标，可以无创、快速地评估认知功能改变，为认知障碍的早期识别与疗效监测提供新途径。然而，目前其在研究与临床转化的过程中仍面临分析方法不统一及纵向追踪证据欠缺等不足。基于此，本文对脑电微状态在轻度认知功能障碍（mildcognitiveimpairment，MCI）、阿尔茨海默病（Alzheimer'sdisease，AD）、帕金森病（Parkinson'sdisease，PD）以及颞叶癫痫（temporallobeepilepsy，TLE）相关认知障碍中的研究进展进行综述，重点讨论其在揭示神经机制和构建客观生物标志物方面的应用价值，以期为认知障碍疾病提供基于脑电微状态的潜在电生理标志物，明确不同疾病间脑电微状态改变的特异性和共性规律，并为标准化分析流程的建立及后续临床转化研究提供参考方向。脑电微状态原理分析及技术现状脑电是认知障碍疾病病理研究的主要工具。传统频段分析利用δ、θ、α、β、γ节律的振幅、功率和相干性来表示局部同步性，这些节律分别和睡眠、记忆、注意、执行功能有关[4]。不过该方法需要较长时间间隔进行统计，无法对亚秒尺度动态网络重组过程进行捕捉[5]。脑电微状态是指自发脑电信号在短时间内（通常60~120ms）呈现的稳定拓扑模式，这些模式随后会迅速切换到另一种稳定状态，反映全脑大尺度网络的瞬时活动[6]。脑电微状态的产生源于跨频段相位同步，是多种频率振荡的瞬态空间协调[7]。利用高密度脑电提取全局场功率峰值时刻的头皮地形图，再通过聚类把海量地形图归纳为少数典型微状态模板（经典的A、B、C、D四类），然后给原始脑电序列打上相应的微状态标签，计算平均持续时间、出现频率、覆盖率及转换概率等参数，就能把复杂的脑电时空动态转化为可量化指标[8]。这些量化指标中的参数可分别从稳定、活跃、主导和定向转换偏好等方面刻画脑网络动态特征，具体内容见表1。通过同步脑电血氧水平依赖功能磁共振成像（bloodoxygenleveldependentfunctionalMRI，BOLDfMRI）发现，经典微状态A以右额左枕分布为主，主要涉及听觉网络（auditorynetwork，AUN），参与听觉信息的处理；微状态B为左额右枕反向分布，对应视觉网络（visualnetwork，VN），与视觉信息加工相关；微状态C以额中央高电压、后部低电压为特征，关联突显网络（saliencenetwork，SN）与默认模式网络（defaultmodenetwork，DMN），负责内外注意的切换及对来自外界的刺激进行监测；微状态D则表现为额中央高电压、双侧颞枕低电压，对应背侧注意网络（dorsalattentionnetwork，DAN），参与主动注意和认知控制[9]。与传统频域分析相比，脑电微状态更重视全脑网络的瞬时稳定性及其动态切换，更有利于揭示认知障碍中网络失衡的特征[10]。脑电微状态分析通常包括模板聚类、连续信号拟合和参数量化等关键步骤（如图1所示）。该流程可由多种工具箱实现。例如，在EEGlab中就有功能比较全面且标准的Microstatelab插件，它提供了从数据质量检查、模板识别、连续信号拟合到参数导出的全部图形化和批处理程序[11]；+microstate是基于Matlab的专门用于广义K-means算法的工具箱，支持对脑电和源空间数据进行微状态分析，它弥补了其他工具只限于传感器空间脑电的不足[12]；Pycrostates是一个集成于MNE-Python生态的Python库，可实现脑电微状态分析的全过程，包括聚类、反向拟合和参数量化，并能与MNE-Python的预处理和可视化程序相连接[13]。但不同研究在预处理参数、所用模板数、聚类策略及拟合阈值等方面还未有统一的标准，导致其结果存在较大差异。在认知障碍的评估方面，脑电微状态分析主要有局部与全局两种思路。局部微状态分析注重对特定脑区或电极点活动模式的分析，其侧重于该区域神经振荡的时空特征，多用来探究脑电微状态的神经生理基础。全局微状态分析描绘大规模脑网络在毫秒量级上快速转换的宏观协同状态，其分析流程高度正规化[14]。相较于须以个体化源定位为前提且流程尚未统一的局部分析，全局微状态分析能更好地与全脑整合性与分析可重复性相平衡，为了解全脑网络动力学提供较为妥当的模式，因此在认知障碍疾病的研究中运用较广泛。为进一步提升该方法用于临床受试者评估的准确性与灵敏度，研究者们尝试结合受试者个体化结构磁共振影像开展高精度脑电溯源，并优化聚类算法以提升其稳定性[15]。二、脑电微状态在认知障碍疾病中的应用不同认知障碍疾病如MCI、AD、PD及TLE相关认知障碍中，脑电微状态的变化具有不同的时空动态模式，具体内容见表2。（一）脑电微状态在MCI中的应用MCI是正常老化和痴呆间的过渡阶段，以单个或多个认知域逐渐下降为特点，但生活自理能力尚存[16]。每年有10%~15%的MCI患者进展为AD或其他类型痴呆症[17]。MCI异质性显著，主要分为遗忘型MCI（amnesticMCI，aMCI）和非遗忘型MCI（non-amnesticMCI，naMCI）。鉴于MCI各亚型在病理机制、认知衰退轨迹及转化为痴呆的风险上存在显著差异，且目前尚无统一生物学标志物用于精准分型，早期诊断对预防和延缓疾病进展至关重要。1.aMCI患者脑电微状态演变特征：aMCI患者的海马和内侧颞叶有萎缩表现，是进展为AD的高危亚型[18]。有研究发现，与健康对照者（healthycontrol，HC）相比，aMCI患者的微状态A覆盖率、出现频率升高，微状态C的覆盖率和持续时间缩短[19]。微状态A指标上升提示此类患者听觉信息处理亢进，不利于记忆整合；微状态C指标下降则反映患者SN的协调能力下降，造成静息状态下自我参照加工及认知任务心理切换调控异常[20]。神经电生理与情景记忆和自我参照加工损伤有关，这种变化可能是一种可预测MCI向AD转化的早期神经电生理指标[21]。另有研究发现，与HC相比，aMCI患者微状态D的持续时间、覆盖率均显著减少（均P<0.001），提示DAN受损，符合aMCI患者执行功能减退、注意力不集中、思维迟缓等临床表现[13]。Lian等[22]的研究发现，与HC相比，aMCI患者微状态C→A、D→A的转换概率均显著增高（C→A：P=0.009；D→A：P=0.007），提示脑网络动态可能从高级认知模式向基础感知模式偏移；而微状态B表征的VN没有变化，提示VN受累程度可能相对较轻。总而言之，aMCI患者脑网络发生动态重组，主要表现为微状态A过度激活、微状态C/D功能抑制及转换模式紊乱，这些动态重组特征为理解由正常老化向痴呆转化进程中的脑功能失代偿提供了神经电生理证据。2.naMCI患者脑电微状态演变特征：naMCI可被分为单一非记忆域受损型与多域受损型。和HC相比，单域型naMCI患者大多数微状态A变化不明显或稍有减少，微状态B持续时间缩短，提示AUN损伤较轻且视觉信息加工过程可能出现问题[23]；与HC相比，多域型naMCI患者的微状态C和D持续时间及覆盖率明显降低，提示SN-DMN连接减弱以及DAN功能受损的可能性大，而该高级网络的功能障碍正是引起执行功能下降的原因，在临床上可表现为记忆力下降及不能从事有目的的活动[21]。概括而言，naMCI以“B/C/D多域共损”为特点。基于电生理指标的动态监测策略，将脑电微状态参数及其组合特征与机器学习模型相结合，可提升MCI亚型识别效能以及向AD进展的风险预测能力[24]。3.基于脑电微状态的MCI分型的治疗响应观察：有研究指出，MCI患者接受rTMS干预后脑电微状态时间参数可发生改变，微状态指标变化与认知功能改善存在关联，提示脑电微状态具备作为MCI干预疗效动态标志物的潜在价值[25]。有研究表明，接受背外侧前额叶等执行控制相关脑区rTMS治疗的aMCI或naMCI患者的微状态C、D覆盖率及出现频率均较未治疗组有所增加，而且这些参数的变化趋势与蒙特利尔认知评估量表（MoCA）评分的提高存在一定相关性[26]。这些结果表明，微状态参数不仅能反映MCI的网络损伤特点，也可作为评估干预后脑功能重构的指标。（二）脑电微状态在AD中的应用AD的主要病理改变为突触损伤、神经元丢失以及广泛的脑神经网络连接破坏。随着疾病进展，AD患者认知功能的减退常伴脑电微状态改变。相较于慢波增多、快波减少等传统频域脑电特征，脑电微状态能够捕捉大脑瞬时拓扑活动，更直观地揭示AD患者脑神经网络动态交互功能损害[27]。1.AD病程中脑电微状态演变特征：早期AD患者易有近事记忆力下降、注意力不集中以及执行功能受损等症状，此阶段可观察到微状态A转换概率升高（如从B/C/D转变为A），可能是因为脑活动更易停留于基础感知相关状态，或是由认知资源分配问题导致。虽然早期AD患者尚未出现显著视觉障碍，但微状态B出现频率及覆盖率轻度增高，提示疾病早期阶段即可累及VN并诱发相应功能代偿改变；与此同时，微状态C持续时间和覆盖率小幅增加，反映SN-中央执行网络（centralexecutivenetwork，CEN）连接发生重构，引起早期AD患者对外界刺激与内源性注意的警觉性上调；而微状态D出现频率同步轻度增高，则与患者初始注意力资源调配障碍相关[28]。中晚期AD患者微状态A出现频率和覆盖率进一步增加，说明在高级网络功能下降的情况下，基础感知网络活动有所增强[29]。当tau蛋白等病理物质大量沉积并对枕叶等视觉皮层造成损伤后，大量神经元死亡导致网络结构遭受破坏，中晚期AD患者会产生视幻觉或视空间障碍，此时VN可能由最初的潜在适应性转变为功能减退，患者微状态B出现频率和平均持续时间显著降低[30]。同时，与HC相比，中晚期AD患者微状态C的持续时间可显著延长10~20ms，覆盖率可增加5%~15%，提示SN的活动趋于稳定，患者临床表现为执行困难及注意力难以集中[21]。与HC相比，中晚期AD患者微状态D覆盖率增加5%~10%，提示大脑为完成注意力相关任务而调动的脑区有所变化，可伴随患者定向力以及执行注意功能下降[30]。总之，AD病程进展可呈现特征性脑电微状态时序演变：疾病早期即可检出微状态异常；进展至中晚期，微状态A、B覆盖率出现分化，表现为A升高、B降低，同时伴随微状态C、D持续时间延长、状态转换模式趋于固化等改变。上述动态特征有望为AD早期识别与病程动态随访提供潜在的神经电生理客观依据。2.基于脑电微状态的AD治疗效果的评估：药物及神经调控疗法对AD的影响可通过调节神经递质系统进而影响神经振荡来体现，而脑电微状态分析可作为观测此过程的潜在电生理指标。Howard等[31]在DOMINO试验中对中晚期AD患者继续使用多奈哌齐的研究发现，多奈哌齐持续给药3~6个月后患者的执行能力和注意力有所提高，伴随微状态C持续时间与覆盖率降低，提示药物对SN/CEN过度占据的调节作用。另外，对中晚期AD患者的前额叶或者顶叶行高频rTMS干预4~6周，其微状态D覆盖率下降并且患者注意力得到改善[32]。若患者在接受相应治疗之后脑电微状态模式无变化或神经可塑性降低明显，则提示AD进入进展期[33]。因此，脑电微状态的变化或可为评估AD治疗反应及调整临床策略提供参考。（三）脑电微状态在PD中的应用PD的认知损害主要是由额叶-纹状体环路功能障碍和皮层路易体病理引起，大约30%的患者在PD早期出现MCI，主要表现为执行功能、注意力、工作记忆下降和视空间能力的受损，晚期则可进展为PD痴呆，伴有明显的记忆力衰退和判断力减退[34]。脑电微状态能反映PD认知相关脑网络的异常，是发现PD认知损伤、追踪认知进展、评价治疗反应的可靠客观指标[35]。1.PD病程中脑电微状态演变特征：早期PD患者即可出现与认知网络功能变化相对应的微状态参数偏移。与HC相比，早期PD患者微状态A平均持续时间减少，提示听觉信息加工在PD初期已发生变化，在未来临床评估中可予以更多关注[35]。而与HC相比，早期PD患者微状态B平均持续时间、出现频率及覆盖率轻度增加（这类患者常伴有视空间障碍症状）[36]。与HC相比，早期PD患者微状态C持续时间和覆盖率降低，可能与皮层下调控功能减退及DMN过度抑制有关，其降低程度与MoCA评分下降呈正相关[37]。此时，这类患者有较多自我反思，易出现幻觉或者反复沉溺于消极想法或者情感体验。还有证据表明，与HC相比，早期PD患者微状态D持续时间和出现频率的降低，可能是因注意力与任务执行能力受损后导致患者注意力不集中及工作记忆减退[38-39]。当病情进入中晚期时，上述变化进一步加重并呈现新的特征。与早期PD患者相比，中晚期PD患者微状态A平均持续时间明显缩短（P<0.05）[40]。与HC相比，中晚期PD患者微状态C向微状态A转换概率显著较低（P<0.05），提示大脑从高级认知加工向基础感知状态的过度转移增多，患者幻听等基础感知障碍风险相应升高[40]。同时，中晚期PD患者微状态C持续时间缩短，微状态D出现频率降低程度加剧，提示DMN与DAN功能的进行性紊乱日益严重，此时PD患者的执行功能下降、制定计划困难以及记忆力减退等症状也愈发严重[40]。脑电微状态分析对PD早期潜在网络功能变化具有一定的敏感性，其参数随病程的演变可体现脑网络从代偿性活动转变为功能失代偿的过程，有助于对PD认知障碍进行阶段性的判断。基于脑电微状态的PD认知障碍治疗效果评估：在一项胆碱酯酶抑制剂干预研究中，予多奈哌齐5mg/d剂量治疗6个月后，发现与未治疗的中晚期PD患者相比，治疗组患者微状态D的持续时间与出现频率上升，同时患者注意力难以集中及执行能力下降的情况得到改善[41]；治疗组患者微状态C和D之间的转换更加稳固，即大脑从内省状态切换到外部任务导向的能力增强，临床上表现为工作记忆以及计划、多任务处理等执行功能评分提高[42]。有报道指出，用高频rTMS对中晚期PD患者背外侧前额叶皮层刺激4~6周后，微状态D的覆盖率与出现频率较未治疗患者增加且常伴随注意力和执行功能测试结果改善[43-44]。目前研究认为，改善PD患者的认知障碍是通过对大脑的认知网络进行调控来实现的，因而脑电微状态的变化可以作为评估治疗干预后网络功能变化及其效果的一个标志物。（四）脑电微状态在TLE相关认知障碍中的应用TLE的认知障碍涉及注意、记忆及执行功能等方面，主要由异常放电引起的脑网络连接紊乱导致[45]。脑电微状态可反映脑大尺度网络的瞬时稳定模式，因此，脑电微状态能揭示与TLE有关的认知损害的电生理基础，并作为其客观判断的依据。1.TLE相关认知障碍的脑电微状态特征：基本感知方面，TLE患者很难区分背景噪音中的目标声音，可能和听觉皮层的异常同步放电有关，可影响前额-顶叶区域对不同刺激进行整合的能力[45]。已有研究指出，TLE患者的微状态A指标和正常人群存在差异，提示听觉加工方式受到干扰，但是其微状态A的具体变化模式还需要进一步分析[46]；TLE患者微状态B持续时间较HC变长且出现频率提高，提示其视觉或感知信息的加工可能处于超常活动状态，该情况与患者注意力不集中、对信息筛选困难等相符[47]。高级认知网络方面，相较于认知功能正常的TLE患者及HC，合并认知下降的TLE患者微状态C、D异常改变最为突出，且上述脑电微状态参数与认知损害程度显著相关[48]。与认知功能正常的TLE患者比较，合并认知下降的TLE患者微状态C的持续时间延长、覆盖率升高，其机制可能与SNCEN过度活化且活动模式趋于固化有关[49]：SN持续异常兴奋，造成该网络无法有效抑制DMN自发涌现的过往记忆片段与内在意象，致使患者易将内部心理体验误判为真实事件，临床上表现为假性回忆。合并认知下降的TLE患者微状态D持续时间缩短，提示DAN功能出现减弱，主要因前额叶控制网络为维持抑制功能过度消耗前额叶资源，降低其协调其他脑区应对外界刺激的能力，从而使额顶网络之间的功能连接变弱，临床表现为注意力难以集中及执行功能受损[50]。TLE共病MCI患者微状态C向微状态A转换概率增加和微状态D向微状态C转换概率降低，说明大脑从高级认知网络向基础感知网络进行转换时具有异常偏好[51]。合并认知下降的TLE患者通常表现出微状态A和B异常增强同时存在的情况，并且微状态C活动过度和微状态D减弱同时出现，这表明脑网络从初级感知活动增强转向高级控制能力减弱[52]。该结果提示脑电微状态可成为TLE相关认知障碍量化评估的潜在指标。2.基于脑电微状态的TLE相关认知障碍治疗效果评估：研究发现，服用左乙拉西坦3个月的TLE患者较服药前出现微状态A、B转换频率减少，微状态C持续时间缩短，微状态D持续时间延长且覆盖率增加[51]。服用左乙拉西坦3个月的TLE患者临床表现为听觉感受更敏锐、视觉注意力更集中，在复杂环境下辨别目标语音和背景噪音能力增强，工作效率提高[53]。这些变化可能与过度兴奋且活动模式固化的SN功能恢复或DMN内部思考与记忆片段加工的异常影响减轻有关[54]；而微状态D提升则意味着TLE患者DAN功能得到了一定程度改善[53]。切除颞叶前部（包括部分颞极及内侧结构），可中断癫痫放电在边缘系统内的传播通路，并重塑全脑功能连接[55]。Fang等[56]指出，相较于未接受手术干预的TLE患者，手术组患者微状态C持续时间显著缩短，微状态D覆盖率升高，提示手术切除致痫灶可解除病灶对周边脑区的异常影响，实现SN-DAN功能连接重构，最终促进记忆功能改善。需要注意的是，微状态C所体现的SN-DMN/CEN系统是一个更广泛、更高级的全脑整合网络，长期癫痫活动对其造成的影响可能不只在于功能性抑制，还能让网络结构发生某种程度改变和重建，因此，即使切除了病灶，这些广泛而持久的网络连接问题也需要长时间恢复，甚至呈现不完全恢复的状态[57]。而微状态D所体现的DAN功能比较局限，它的异常是由颞叶癫痫灶异常放电引起并对其造成功能性抑制，切除病灶后该抑制可被解除，网络功能能较快得到改善[57]。因此，脑电微状态参数的动态变化可作为反映TLE认知损害程度及治疗后网络重塑过程的潜在客观指标，并有望为临床分层管理和疗效评估提供参考。三、总结与展望脑电微状态凭借毫秒级分辨率、无创性和可重复性，成为研究认知障碍疾病动态脑网络的有效工具。不同疾病既存在各自独特的异常模式，也共享部分跨疾病网络脆弱性，尤其以微状态C、D（涉及SN和DAN）的时间参数改变最为常见，提示这类改变可能是高级认知网络的共同易损点。此时，疾病特异性模式亦明确可辨：aMCI呈“A增强C减弱”，AD从早期代偿向晚期失代偿演变，PD表现为微状态B活跃伴微状态C/D减少，TLE相关认知障碍则为微状态A/B增强伴微状态C/D减弱。这些特异性特征有助于疾病识别与分期，也反映了不同病理过程对功能连接的特异性影响。脑电微状态分析技术虽然有很多优点，但是该领域仍然存在一些问题和挑战：（1）脑电微状态提取的计算步骤、聚类方法、所用参数没有统一，导致不同研究之间差异较大；（2）脑电微状态各指标受年龄、药物和清醒程度等因素影响，且在健康人群中尚未形成完整常模；（3）现有研究大多属于数个被试的小样本横断面设计，缺乏多中心、纵向或者干预性研究，其结论难以区分疾病相关改变与正常老化或个体差异，且无法明确微状态指标异常与认知衰退之间的时序因果关系。未来应当着力于促进分析过程实现统一，建立大型参考数据库，并结合其他方法以提高该技术在认知障碍疾病分型、疗效判定和预后预测中的作用。这些问题得到解决后，脑电微状态分析技术有望成为具有筛查功能、亚型区分、疗效监测和机制分析能力的辅助工具，并在认知障碍疾病患者个体化治疗和全病程管理中发挥作用。参考文献[1]ElhalagRH,MotaweaKR,TalatNE,etal.Herpeszostervirusinfectionandtheriskofdevelopingdementia:asystematicreviewandMeta-analysis[J].Medicine(Baltimore),2023,102(43):e34503.DOI:10.1097/MD.0000000000034503.[2]SextonC,SnyderHM,ChandrasekaranL,etal.Expandingrepresentationoflowandmiddleincomecountriesinglobaldementiaresearch:commentaryfromtheAzheimer'sAssociation[J].FrontNeurol,2021,12:633777.DOI:10.3389/fneur.2021.633777.[3]ShiY,MaQ,FengC,etal.MicrostatefeaturefusionfordistinguishingADfromMCI[J].HealthInfSciSyst,2022,10(1):16.DOI:10.1007/s13755-022-00186-8.[4]李西军，李沛，李欣，等.皮质振荡对持续注意力的调控机制及临床应用进展[J].中华行为医学与脑科学杂志,2025,34(12):1144-1149.DOI:10.3760/371468-20250529-00246.LiXJ,LiP,LiX,etal.Regulatorymechanismofcorticaloscillationsonsustainedattentionandadvancesinclinicalapplication[J].ChinJBehavMedBrainSci,2025,34(12):1144-1149.DOI:10.3760/371468-20250529-00246.[5]MishraA,EnglitzB,CohenMX.EEGmicrostatesasacontinuousphenomenon[J].Neuroimage,2020,208:116454.DOI:10.1016/j.neuroimage.2019.116454.[6]ZhuC,LiJ,WeiD,etal.Intrinsicbrainactivitydifferencesinperampanel-responsiveandnon-responsivedrug-resistantepilepsypatients:anEEGmicrostateanalysis[J].TherAdvNeurolDisord,2024,17:1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