地中海贫血基因诊断及防控规范总结2026

地中海贫血基因诊断及防控规范总结2026地中海贫血（简称地贫）是因珠蛋白基因缺陷（如突变、缺失等）引起一种或多种珠蛋白肽链生物合成减少或缺失，进而破坏珠蛋白肽链间平衡，最终导致正常血红蛋白（hemoglobin，Hb）合成降低的遗传性血红蛋白病。地贫是世界上最常见、发病率最高、危害最严重的单基因遗传性溶血性贫血。《中国地中海贫血蓝皮书（2020）》数据显示，我国重型及中间型地贫患者约30万人，地贫基因携带者超过3000万人，涉及近3000万家庭，影响人口逾1亿。该病主要分布于长江以南地区，广东省、广西壮族自治区、海南省及云南省高发。每1例重症地贫患儿的出生，均会给家庭和社会带来沉重的经济负担，相关医疗与社会支出可达100万元~300万元。通过人群携带者筛查，对高风险家庭进行胚胎植入前遗传学检测（preimplantationgenetictesting，PGT），选择未患病胚胎进行移植；或对高危孕妇进行产前诊断，并对确诊的重型地贫胎儿实施选择性终止妊娠，是目前国际公认的地贫防控的重要措施。其中HbVar和IthaGenes数据库已收录超过2000种异常类型。根据HbVar数据库，目前已知HBA1基因变异374种、HBA2基因变异471种、HBB基因变异974种。当前国内常用地贫检测试剂盒主要覆盖我国南方地区常见的6种α-地贫和17种β-地贫基因突变类型，虽可检测约95%的常见α-地贫和β-地贫基因型，但仍存在对非常见或未知基因型的漏诊风险。随着分子检测技术的不断进步，更多非典型地贫基因突变、异常Hb及α-珠蛋白基因三联体等变异类型被陆续识别。同时，不同检测产品及方法学在质量控制上的差异，也为临床咨询及防控工作带来新挑战。为此，本文组织临床儿科、血液病学、医学遗传学、分子生物学及检验医学领域专家，围绕地贫的筛查策略、基因诊断技术及遗传咨询实践进行系统阐述，旨在为推进该病的早期发现、精准治疗和有效遗传防控提供参考，促进地贫防控工作向标准化、规范化和精准化方向发展。本规范适用于从事地贫防治工作的血液科、医学遗传科、妇幼保健机构、基因检测实验室及产前诊断机构等的专业人员。一、地贫分类及基因筛查的意义Hb是红细胞内运输氧气的重要载体，其结构为由1对α-类珠蛋白肽链和1对非α-类珠蛋白肽链组成的四聚体。根据受到抑制的珠蛋白肽链类型，地贫主要分为α-地贫、β-地贫、δ-地贫和γ-地贫，其中以α-地贫和β-地贫最为常见。α-地贫源于α-珠蛋白肽链的合成部分或完全受到抑制，导致Hb合成不足而引发的遗传性溶血性贫血；β-地贫则因β-珠蛋白肽链合成减少或缺失，导致Hb合成不足而引发的遗传性溶血性贫血。α-地贫和β-地贫均为常染色体隐性遗传病，男女患病概率相同。临床上根据贫血程度将地贫人群分为轻型（携带者）、中间型和重型3类。1.1地贫基因携带者α-地贫和β-地贫人群中绝大多数为携带突变基因而不发病的携带者。该类个体通常无明显临床症状，寿命、智力及生长发育不受影响，主要包括静止型α-地贫携带者、标准型α-地贫携带者，以及β0/βN或β+/βN杂合子（轻型β-地贫携带者）。1.2中间型地贫患者中间型地贫主要包括HbH病（缺失3个α-珠蛋白基因）和中间型β-地贫。HbH病的临床表现因受累的HBA1和HBA2基因数量不同而有所差异。不同变异的临床表现差异较大，相同变异的个体也存在贫血程度的差异。大部分中间型α-地贫为非输血依赖型，但也有部分症状较重，表现为输血依赖型，遗传咨询较为困难。目前诊断中间型β-地贫的临床标准：发病年龄在2岁以后或成年期；Hb维持在60~100g/L，伴有红细胞形态异常，且不依赖规律输血；可伴脾脏不同程度肿大；机体抵抗力较弱，易发生感染。1.3重型地贫患者重型地贫包括重型α-地贫和重型β-地贫。重型α-地贫即HbBart′s胎儿水肿综合征，为4个α-珠蛋白基因完全缺失。受累胎儿因严重贫血、缺氧，常于妊娠23~40周在宫内或娩出后半小时内死亡。重型β-地贫又称Cooley贫血，胎儿多于出生后3~6个月出现症状，发病越早病情越重，若不进行规范治疗，多数在5岁前死亡。1.4合并其他血液系统疾病患者的鉴别诊断要点地贫常需与其他表现为小细胞低色素性贫血的疾病进行鉴别诊断，合并存在时更易导致漏诊或误诊。临床实践中应遵循合理的诊断优先级与鉴别流程。对于出现小细胞低色素性贫血[平均红细胞体积（meancorpuscularvolume，MCV）<82fl，平均红细胞血红蛋白含量（meancorpuscularhemoglobin，MCH）<27pg]的个体，建议先进行血清铁蛋白等铁代谢指标检测，以排除或确诊缺铁性贫血（irondeficiencyanemia，IDA）。在纠正缺铁后，若红细胞指数仍未恢复正常，或具有地贫家族史、地域高发背景，应启动地贫基因检测。IDA与地贫可并存，且IDA会降低HbA2水平，可能掩盖典型β-地贫携带者的特征。鉴别要点在于铁代谢指标（血清铁蛋白降低）和地贫基因检测。对合并IDA的地贫疑似者，先规范补铁治疗，待铁储备恢复后（通常4~8周）复查血常规和Hb电泳，再评估是否进行地贫基因检测。合并再生障碍性贫血（aplasticanemia，AA）等其他贫血，当患者表现为全血细胞减少或复杂贫血时，地贫可能被忽视。鉴别关键在于仔细分析红细胞参数：地贫通常呈显著的小细胞低色素性贫血特征（MCV、MCH明显降低），而网织红细胞计数在无急性溶血时一般正常或轻度升高；AA则常为正细胞正色素性贫血，伴三系减少和网织红细胞绝对值减低。骨髓穿刺与活检、染色体分析以及地贫基因检测是明确诊断的核心依据。对于不典型病例，即使初步诊断为AA，若存在地贫高风险因素（如地域、家族史），也应考虑进行地贫基因检测以排除合并可能。二、地贫基因筛查对象及推荐时间2.1新生儿所有新生儿于出生后7d内完成足跟血或脐带血采集，以筛查地贫患儿，实现早期干预治疗，降低疾病对健康的长期损害。2.2育龄夫妇携带者建议生活在地贫高发地区或有地贫家族史的育龄夫妇，在婚前、孕前或孕早期主动接受地贫血液学筛查。为提高筛查与诊断效率，推荐夫妻双方同时进行血液学初筛，并根据结果进行必要的基因诊断。2.3疑似地贫患者对于具有相关临床表现或血液学筛查异常提示地贫可能的个体，建议直接进行地贫基因检测以明确诊断。三、地贫基因诊断的对象与策略基因诊断是确认地贫基因型、进行准确遗传咨询和干预的基础，主要针对以下3类核心对象，并形成不同的诊断路径。3.1筛查阳性或临床疑似患者的确诊3.1.1对象：血液学筛查（血常规、Hb电泳）提示阳性的个体，或有地贫相关临床表现（如慢性溶血性贫血、肝脾肿大等）的疑似患者。3.1.2策略：直接进行常见地贫基因检测以明确诊断。若结果为阴性但临床症状高度怀疑，应启动罕见/未知变异检测[如Sanger测序、高通量测序（next-generationsequencing，NGS）、多重连接依赖探针扩增技术（multiplexligation-dependentprobeamplification，MLPA）、三代测序等]。3.2高风险夫妇的产前诊断3.2.1对象：已确诊为同型（α或β）地贫基因携带者的夫妇，即存在生育中/重型地贫患儿风险的孕妇。3.2.2策略：首先为夫妇提供全面的遗传咨询，解释风险、诊断方法及可选干预措施。在知情同意基础上，于孕早期（绒毛取样，10~13周）或孕中期（羊膜腔穿刺，16~22周）获取胎儿样本，进行地贫基因分型诊断。3.3辅助生殖技术（assistedreproductive

technology，ART）中的PGT3.3.1对象：同型地贫基因携带者夫妇，希望通过ART避免子代患病。3.3.2策略：明确为同型携带者；符合ART及PGT的医学与伦理指征。在体外受精后，对胚胎进行活检，通过单细胞基因分型技术（如PCR、NGS、三代测序等）检测地贫致病突变，选择未患病胚胎进行移植。PGT后成功的妊娠，仍建议进行常规产前诊断以确认结果，根据诊断结果，为家庭提供后续医学建议。随着我国人口流动日益频繁，地贫防控面临跨区域服务衔接的挑战，可建立“标准统一、信息互通、服务衔接”的跨区域协同机制：制定全国统一的筛查诊断标准与流程；建设以身份证号为标识的全国地贫防控信息平台，实现结果互认共享；推动医保异地结算与常住地服务衔接；在流动人口集中区域增设筛查点并加强多语种宣教。通过系统化整合，保障流动人口在地贫筛查、诊断与管理中获得连续、规范的服务。四、地贫诊断与遗传咨询流程（略）五、地贫基因筛查位点的选择血液学表型分析虽可筛出绝大多数地贫基因携带者，但其特征性指标（如小细胞低色素样、HbA2水平变化等）亦可见于IDA、某些异常血红蛋白病等其他情况；同时，部分地贫基因携带者，尤其是静止型如-α3.7、-α4.2和αwsα杂合子检测，也是后续遗传咨询和产前诊断的重要依据。若夫妇一方已确诊为α-地贫携带者，建议另一方直接进行基于DNA水平的基因检测，以更有效地预防和诊断地贫。目前，PCR技术是开展α-地贫与β-地贫分子诊断的基础方法。针对缺失型突变，主要采用跨越断裂点的Gap-PCR进行分析；对于点突变，则常用PCR反向点杂交（PCR-reversedotblot，PCR-RDB）等技术进行检测。国内市场上常用的α-地贫基因检测试剂盒主要覆盖3种缺失型突变（--SEA、-α3.7和-α4.2）及3种点突变（αQSα、αCSα和αWSα），见表1；β-地贫基因检测试剂盒则主要涵盖17种常见点突变，包括CD41-42（-CTTT）、IVS-Ⅱ-654（C>T）、-28（A>G）、CD71-72（+A）、CD17（AAG>TAG）、CD26（GAG>TAG）、CD31（-C）、CD27/28（+C）、IVS-Ⅰ-1（G>T）、CD43（GAG>TAG）、-32（C>A）、-29（A>G）、-30（T>C）、CD14-15（+G）、Cap+40-43（-AAAC）、起始密码子突变（ATG>AGG）和IVS-Ⅰ-5（G>C）等，见表2。上述试剂盒可检出我国人群中约95%的α-地贫和β-地贫致病突变；但仍存在约4%的基因类型可能被漏检，如泰国型缺失（--THAI）占比为0.30%~0.40%，β-50占比为4.43%；另有约1%的未知突变未被覆盖。临床实践中需加强对这些非典型基因型的识别能力，并通过进一步检测明确或排除罕见地贫基因型，如αααanti4.2、αααanti3.7、-α2.4、-α21.9、β-50、β-90、βIVS-Ⅱ-5、HbDapu、α2CD31（AGG>AAG）、α2CD30delGAG、IVS-Ⅰ-117（G>A）、CD37（TGG>TAG）、CD40（AAG>AA-）、Fusiongene、-90（C>T）等。随着对地贫认识的不断深入，近年研究发现，--THAI是我国南方地区除--SEA、-α3.7和-α4.2

3种常见缺失型突变外另一较为多见的α-珠蛋白基因缺失类型。有研究指出，在α0-地贫中，--THAI的出现频率居于第2位，而-α2.4缺失位列第3。--THAI与其他α-地贫类型复合存在时，可导致中间型或重型α-地贫，临床上表现为泰国缺失型HbH病及HbBart′s胎儿水肿综合征。在中国人群中，β-地贫的CD37（TGG>TAG）突变可导致β0表型，研究发现该突变并非罕见，且可能分布于多个中国籍贯群体中，因此有必要将其纳入常规检测范围。此外，β-地贫的-50（G>A）突变属于β+型地贫，仅该位点杂合突变时血液学参数通常正常，无明显临床表型；但若与CD41-42（-CTTT）突变同时存在，则可导致临床表现偏重的中间型地贫，故该位点亦不容忽视。β-地贫主要由β-珠蛋白基因点突变所致，但也有少数由β-珠蛋白基因簇缺失引起，例如中国型Gγ+（Aγδβ）0、东南亚型SEA-HPFH、云南型（Aγδβ）0等。缺失型β-地贫通常以HbF水平显著升高为特征。然而，不同β-地贫缺失突变与常见β-地贫点突变组合时，可能产生不同的临床表型，因此，对存在HbF升高表现的患者明确基因诊断以及进行遗传咨询具有重要意义。六、罕见地贫基因的检测及诊断α-珠蛋白基因的同源序列不平衡交叉互换可导致α-珠蛋白基因缺失（-α3.7、-α4.2）或三联体（αααanti3.7、αααanti4.2）。香港型地贫（HKαα）即是由α-珠蛋白基因同源序列不平衡交叉互换形成的一种罕见α-地贫，在同一条染色体上同时存在-α3.7和αααanti4.2。HKαα/αα个体的血液学检测结果与正常人无明显差异，HKαα/--SEA的血液学表型亦与--SEA/αα相似。若夫妻一方为HKαα/αα、另一方为--SEA/αα，其后代有1/4概率为HKαα/--SEA，此时若误诊为-α3.7/--SEA，将给家庭带来不必要的经济与精神负担，还可能增加宫内感染及流产风险。在不同地区人群中，被误诊为-α3.7缺失型的HKαα占2.27%~7.27%，因此对该类型的准确识别具有重要意义。在β-珠蛋白基因启动子区，CAP+1位点（如HBB：c.-50A>G）在ClinVar数据库（https：///clinvar/）中被归类为致病性变异，而CAP+40-43区域的变异则常被归类为致病性意义不明确或良性。在IthaGenes数据库中，CAP+1位点明确关联β-地贫、溶血性贫血及无效红细胞生成等表型；CAP+40-43位点虽模糊关联β-地贫，但其致病机制与临床影响尚不明确。因此，在β-地贫的基因诊断中，CAP+1位点具有更明确的检测价值。当α-珠蛋白基因三联体（αααanti3.7、αααanti4.2）复合β-地贫基因突变时，可加剧珠蛋白肽链比例失衡，使原本无临床症状的个体转为中间型地贫。启动罕见地贫基因检测应基于特异的血液学表型、异常Hb成分或相关生育史。当个体MCV<82fl和/或MCH<27pg，且血清铁蛋白正常可排除IDA，而常规地贫基因检测为阴性时，提示需进行罕见型检测。此外，Hb电泳中出现异常条带（如HbH、HbBart′s）、HbF水平显著升高（≥5.0%），或有生育中/重型地贫患儿（如HbBart′s胎儿水肿综合征、重型β-地贫）的病史，均为进行罕见地贫基因检测的重要指征。地贫作为一种危害较大的遗传病，无论罕见型或常规型，其检测均应基于上述检测指征开展，确诊需结合分子遗传学技术。诊断时应综合基因检测结果、血液学指标、临床表现及家族史进行全面分析。尽管基因检测被视为金标准，仍需注意其技术局限性，如MLPA无法精确定位缺失边界、NGS数据解读复杂等。必要时建议组织多学科会诊，以保障诊断的科学性与准确性。若夫妻双方或一方疑似地贫，应进一步进行罕见型地贫基因检测以明确诊断，为遗传咨询提供可靠依据。七、常用地贫基因检测方法学及实验室质量控制7.1基因检测方法学为满足临床诊断规范要求，用于地贫基因检测的技术应具备快速、准确、高通量、低成本等特点，推荐优先选用已获得国家药品监督管理局医疗器械注册证的检测试剂盒。目前临床常用的地贫基因检测技术：①电泳法；②PCR-RDB；③微阵列芯片法；④PCR-荧光探针法；⑤PCR-探针熔解曲线法；⑥DNA测序技术（包括Sanger测序、NGS及三代测序）；⑦MLPA。7.2不同检测方法学的实验室质量控制实验室应严格遵循《临床实验室定量测定室内质量控制指南》（GB/T20468—2021）进行室内质量控制。每个样本在接收时即赋予一个唯一的实验室编号（条码）。这是整个追溯体系的基石。该条码在实验室信息系统中与患者的基本信息（姓名、性别、年龄、唯一病历号），临床信息（指征、孕周），样本信息（样本类型、采集时间），送检医生及申请项目永久绑定。样本追溯体系覆盖样本接收与登记、样本前处理与核酸提取、基因检测实验过程、结果分析与判读和报告出具的所有环节，每个环节均必须有操作记录、时间和责任人。永久保存原始杂交膜图片、电泳图、测序峰图或数据文件。这是结果复核和争议核查的原始依据。双人核对记录，特别是对罕见突变、复杂基因型或临界值的判读，需有资深技术员或主管的复核签名。如有报告修改，必须保留修改记录、原因、修改人及时间。实验室应依据《临床实验室室间质量评价要求》（GB/T20470—2021），长期、稳定参加国家卫生健康委临床检验中心组织的地贫基因分型室间质量评价，并将其作为核心质量管理环节严格实施。通过这一国家级权威平台的持续比对与反馈，实验室可以系统性验证并持续优化从样本处理、核酸提取、基因扩增、杂交/测序到最终数据分析与报告签发的全流程，确保技术稳定性和结果可靠性。此外，需重点关注不同检测方法学本身存在的局限性及可能出现的灰区问题。各方法学常见灰区表现及处理策略如下。7.2.1电泳法主要灰区/局限性：主要适用于已知缺失型变异（如--SEA）的检测，对点突变无效；PCR扩增效率易受引物设计及模板质量影响，可能导致扩增失败或非特异性条带；电泳结果判读具有一定主观性，相近大小的条带难以区分。建议：优化PCR反应体系与条件；选用高质量电泳系统及分子量标准品；设置严格的内对照（如未缺失基因片段）；对条带模糊、异常或结果不确定的样本，应采用其他方法复核。7.2.2PCR-RDB主要灰区/局限性：存在非特异性杂交风险，可能导致假阳性或假阴性。建议：优化杂交和洗膜条件；设置严格的阴性、阳性对照；对不确定或弱阳性结果，建议采用其他方法进行确认。7.2.3微阵列芯片法主要灰区/局限性：杂交效率受探针设计、靶序列GC含量等因素影响，信号强度可能不稳定；存在非特异性杂交或交叉杂交风险；对点突变的检测灵敏度与特异性可能低于测序；对大片段缺失/重复边界的判定可能不精确。建议：保证芯片扫描与图像分析质量；设定严格的信号强度阈值及背景扣除标准；对弱阳性或结果存疑样本，需结合其他方法验证。7.2.4PCR-荧光探针法主要灰区/局限性：主要用于已知特定点突变的靶向检测，无法检出新变异；存在等位基因脱扣风险；对引物/探针结合区域内的次级变异敏感，可能影响杂交效率；多重检测时荧光通道间可能存在干扰。建议：优化反应体系与循环参数；设置阴性、阳性及无模板对照；关注扩增曲线形态与循环阈值（cyclethreshold，Ct）合理性；对临界值或扩增异常样本，应重复实验或采用其他方法验证。7.2.5PCR-探针熔解曲线法主要灰区/局限性：对邻近突变位点[如-α3.7与-α4.2缺失、-28（A>G）与-29（A>G）等]的区分能力有限，熔解峰型接近或重叠易导致分型困难；对复杂基因型（如复合杂合子）判读可能不准确。建议：采用其他方法进行补正，对熔解峰型异常、分型不清或疑为复杂基因型的结果，应以测序法验证。7.2.6DNA测序技术Sanger测序主要灰区/局限性：对嵌合体或低比例变异（<15%~20%）灵敏度不足，难以精确定位大片段缺失/重复边界，通量低、成本较高。NGS主要灰区/局限性：存在一定碱基识别错误率；对同源区域（如α-珠蛋白基因簇）、高GC含量区域、复杂结构变异（如倒位、易位）检测存在挑战；数据分析复杂，需专业生物信息学支持；成本较高；对低水平嵌合体检出能力有限（取决于测序深度）。三代测序主要灰区/局限性：单读长错误率较高（尤其插入缺失错误），测序成本高，DNA提取和建库要求严格，存在GC偏好性，复杂基因组组装仍需纠错，数据分析算法尚待完善。建议：确保足够测序深度与覆盖度；采用高质量参考序列与严谨的生物信息学分析流程；对关键区域或可疑变异，建议使用Sanger测序验证；结合MLPA、Gap-PCR、染色体微阵列等技术辅助检测大片段缺失/重复及结构变异。7.2.7MLPA主要灰区/局限性：无法识别未知点突变；对DNA样本质量与浓度要求高，易受污染；探针设计难度及检测范围有限；可能出现单外显子异常假阳性。建议：优化探针设计，严格控制样本质量；对可疑结果，需结合其他方法验证。八、地贫的筛查与诊断报告要素报告包含至少但不限于以下5个方面内容，具体如下。8.1基本信息包括受检者个体识别信息与唯一编号，具体涵盖姓名、性别、出生日期、样本采集时间、样本类型、样本采集单位、门诊号/住院号、送检医师信息等必要条目。8.2检测方法与局限性说明明确列出所采用的检测方法及覆盖的基因突变位点。同时需说明检测无法排除目标位点之外该基因的其他致病突变，亦不能涵盖所有其他地贫相关基因的致病性变异。8.3检测结果建议以表格形式清晰呈现，内容应包括基因名称、遗传模式及相关突变信息，便于临床解读。8.4报告结论分为“未检测到突变”与“检测到突变”两类。对于“检测到突变”者，应进一步明确其类别，如遗传性地贫高风险者、疑似病例或致病突变携带者，并在报告中明确建议其进行遗传咨询和到血液专科就诊，以完成全面地贫基因诊断与血液学评估。8.5信息标注需注明检测实施人员、报告签发人、签发日期及检验机构联系方式等信息。九、不同类型地贫的遗传咨询要点及遵循原则9.1不同类型地贫的遗传咨询要点9.2需要遵循的原则9.2.1知情同意原则：所有地贫相关基因检测、遗传咨询及后续干预措施（如产前诊断、终止妊娠、PGT等），均需严格遵循知情同意原