肝细胞癌标准化后线系统治疗的共识总结2026

肝细胞癌标准化后线系统治疗的共识总结2026肝细胞癌(HepatocellularCarcinoma,HCC)是全球范围内最常见的原发性肝癌类型，在亚太地区尤为高发，构成了沉重的疾病负担。据统计，2021年全球肝癌新发病例约529202例，死亡病例约483875例，相较于2010年，发病率和死亡率分别增长了26%和25%，亚太地区的病例数占全球总量的70%以上，年死亡人数超过60万。近年来，随着靶向治疗和免疫检查点抑制剂(ImmuneCheckpointInhibitors,ICIs)的飞速发展，晚期肝细胞癌的系统治疗格局发生了革命性变化。以阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗(“T+A”方案)和曲美木单抗联合度伐利尤单抗(STRIDE方案)为代表的免疫联合疗法，已被美国肝病研究学会(AASLD)和欧洲肝脏研究学会(EASL)等国际指南推荐为一线治疗的首选方案。然而，一线治疗失败后的后线治疗策略，尤其是在免疫联合治疗时代，仍面临着巨大的未被满足的临床需求。目前，获批的二线药物如瑞戈非尼、阿帕替尼和帕博利珠单抗等，其关键注册研究大多是在索拉非尼或化疗失败后的背景下开展的，这与其在一线新型联合方案进展后的实际应用场景存在显著脱节。此外，临床实践中对疾病进展模式、耐药类型的判断标准不一，以及对更换治疗时机和方案的选择存在显著差异，严重制约了诊疗的规范化。在此背景下，由多学科专家组成的共识制定委员会，基于现有最佳循证医学证据和丰富的临床经验，通过多轮讨论和修订，最终形成了《关于肝细胞癌标准化后线系统治疗的共识》。该共识旨在为临床医生在面临一线治疗进展时提供系统化、个体化的决策指导，以期提高晚期肝细胞癌患者的长期生存率和生活质量，并推动亚太地区肝细胞癌临床管理的标准化进程。在深入探讨具体治疗方案前，对一线治疗失败后的状态进行精准评估是制定后续策略的基石。共识首先明确区分了两种根本性的耐药机制：原发性耐药和获得性耐药。原发性耐药是指从治疗伊始肿瘤即无客观反应，这主要由肿瘤细胞内在的遗传突变、信号通路异常或低免疫原性等固有特性驱动，临床定义为在靶向治疗启动后3个月内出现进展，或在免疫单药或联合治疗后最佳反应为进展或稳定但持续时间不足6个月。相比之下，获得性耐药则是指患者初始治疗有效(达到完全缓解、部分缓解或长期疾病稳定)后发生的进展，其机制更为复杂，与肿瘤微环境的动态演变、信号通路间的代偿性“交叉对话”密切相关，例如，仑伐替尼抑制成纤维细胞生长因子受体(FGFR)后可能反馈性激活EGFR通路，从而削弱其自身疗效。明确区分这两种耐药类型，不仅对选择后续治疗策略至关重要，也与患者的预后直接相关，研究表明，对靶向或免疫治疗产生原发性耐药的患者，其总生存期通常劣于获得性耐药者。在确定耐药后，进一步判断进展模式同样关键。共识推荐，在评估疗效时，实体瘤疗效评价标准1.1版(RECIST1.1)应作为首选，而改良版RECIST(mRECIST)可作为补充，尤其是在评估局部治疗后的疗效时，且所有影像学发现必须结合患者的临床表现和肝功能状态进行综合解读。基于此，共识将进展模式区分为寡进展和非寡进展，并将寡进展定义为累及不超过2个器官且总病灶数为1至5个的疾病进展。这一区分具有重要的治疗指导意义，因为对于寡进展患者，联合局部治疗(如肝动脉化疗栓塞术TACE、立体定向体部放疗SBRT或消融)同时继续原有系统治疗是一种可行的选择；而对于非寡进展，或出现腹膜转移、恶性腹水/胸水、门静脉或下腔静脉癌栓等情况时，则应立即更换系统治疗方案。此外，共识也强调了重复肝穿活检及基因测序在探寻耐药机制和指导个体化治疗中的潜在价值。在明确了一线进展后的评估原则后，共识针对不同一线治疗方案失败后的二线选择，基于现有临床研究数据给出了具体推荐。对于索拉非尼治疗失败的患者，选择最为丰富，包括瑞戈非尼、卡博替尼、仑伐替尼、雷莫西尤单抗(限甲胎蛋白AFP≥400ng/mL)、阿帕替尼、帕博利珠单抗、卡瑞利珠单抗或替雷利珠单抗，以及纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的双免疫方案。一项网络荟萃分析提示，在索拉非尼进展后，瑞戈非尼在总生存期(OS)方面可能提供最大的获益。真实世界研究也显示，瑞戈非尼序贯索拉非尼可为患者带来长达26至39.4个月的总生存期。对于仑伐替尼失败后的患者，虽然缺乏大型III期随机对照研究证据，但多项回顾性研究和真实世界数据表明，以免疫检查点抑制剂为基础的联合方案可能是较优选择，例如免疫检查点抑制剂联合瑞戈非尼、仑伐替尼或其他酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，或阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗。瑞戈非尼或替雷利珠单抗单药也可作为备选。值得注意的是，索拉非尼可能不适用于仑伐替尼进展后的后续治疗，而瑞戈非尼序贯仑伐替尼的OS可达15.9至20.6个月，其与TACE或免疫检查点抑制剂的联合方案更是展现出令人鼓舞的生存获益，中位OS可延长至24.3个月。鉴于当前临床实践中免疫联合疗法已成为一线治疗的主流，共识重点探讨了这一类方案失败后的二线治疗策略。对于“T+A”方案(抗血管内皮生长因子VEGF联合程序性死亡受体PD-(L)1抑制剂)治疗失败的患者，瑞戈非尼、仑伐替尼等TKI联合或不联合免疫检查点抑制剂是推荐的优选后续方案。一项关键的前瞻性随机研究(IMbrave251)结果显示，在“T+A”进展后，继续使用阿替利珠单抗并更换TKI并未在未选择人群中显著改善OS，提示在临床实践中不应常规延续PD-(L)1阻断，而应进行个体化风险评估。多项回顾性研究和一项II期研究均证实，仑伐替尼或瑞戈非尼作为二线治疗可获得5个月左右的PFS和10至17个月的OS。其他可考虑的选项包括雷莫西尤单抗、卡博替尼单药以及纳武利尤单抗联合伊匹木单抗。然而，对于更为新颖的一线双免疫方案(如STRIDE方案或纳武利尤单抗联合伊匹木单抗)失败后的患者，目前尚无标准二线方案，构成了当前最紧迫的未满足需求。基于现有研究中后续治疗的数据，瑞戈非尼、卡博替尼、仑伐替尼、帕博利珠单抗和阿帕替尼的单药或联合治疗，依据其疗效排序概率，是可供考虑的选项，但需与患者充分沟通并密切监测。同样，对于TKI联合免疫检查点抑制剂一线治疗失败后的患者，也缺乏明确的二线策略，现有证据支持瑞戈非尼联合免疫检查点抑制剂、卡博替尼、雷莫西尤单抗、瑞戈非尼单药或纳武利尤单抗联合伊匹木单抗等选择。对于原发性PD-(L)1耐药的患者，换用PD-(L)1联合CTLA-4抑制剂的双免疫疗法可能是一种克服耐药的策略。最后，对于免疫检查点抑制剂单药治疗失败的患者，在无禁忌症的情况下，后续治疗可考虑TKI联合免疫检查点抑制剂或TKI单药治疗(如瑞戈非尼、卡博替尼或仑伐替尼)，而对于继发性耐药的患者，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗可作为备选，但支持证据有限。共识还特别关注了特殊人群的后线治疗选择。对于合并门静脉高压的HCC患者，治疗选择需格外审慎。有研究提示仑伐替尼可能加重门静脉高压，而索拉非尼和瑞戈非尼则可能具有降低门静脉压力的有益效应，因此在联合使用卡维地洛或普萘洛尔降低门脉压力的同时，应优先选择对门脉压力影响较小的方案。对于合并消化道出血病史或高风险的HCC患者，应优先选择出血风险较低的系统治疗。免疫检查点抑制剂单药治疗通常不显著增加出血风险，但需警惕其与抗血管生成药物联合使用时的风险。在TKI类药物中，瑞戈非尼和卡博替尼的消化道出血报告率相对较低，而阿帕替尼、贝伐珠单抗等则需慎用，并应积极考虑经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)或内镜下干预等措施。对于肝功能失代偿(Child-PughB级或C级)的患者，由于大多数关键临床研究将其排除，后线选择极为有限且证据匮乏。对于Child-PughB7级患者，可考虑瑞戈非尼、卡博替尼或纳武利尤单抗；B8级患者优选纳武利尤单抗或卡博替尼；而B9级患者仅可在严密监测下尝试免疫检查点抑制剂。对于Child-PughC级患者，最佳支持治疗是主要手段。对于有肝性脑病(HE)病史或高风险的患者，应避免使用仑伐替尼和阿帕替尼，因其可能显著增加肝性脑病风险，若需使用免疫检查点抑制剂，必须在充分的获益风险评估后，辅以积极的肝性脑病管理和监测。对于肝移植后肝癌复发的患者，在一线治疗(通常为索拉非尼或仑伐替尼)进展后，瑞戈非尼是首选的二线治疗方案，多项回顾性研究支持其可带来12.9至15.8个月的中位OS。免疫检查点抑制剂在移植后患者中的应用需极为谨慎，因其有诱发移植物排斥反应甚至死亡的风险，仅应在其他治疗失败且经过严格风险评估后，作为挽救性治疗的最后选择。当疾病进展至三线及以后的后线治疗阶段，由于缺乏大规模III期临床研究的高级别证据，国内外指南均无明确推荐。此阶段的核心目标是尽可能延长生存期的同时，维持或改善患者的生活质量。共识指出，在此情况下，参加标准化临床研究是强烈鼓励的首选。若无法入组，合理的策略包括选用既往未使用过的一线或二线药物。例如，真实世界研究显示，卡博替尼、瑞戈非尼、雷莫西尤单抗和仑伐替尼在二线治疗后线均表现出一定的生存获益，中位OS在5.4至14.1个月不等。对于既往免疫治疗失败的患者，免疫再挑战(ICIrechallenge)也是一种重要的后线策略，即停药一段时间后，换用不同的联合方案重新引入免疫治疗，这被认为可能使肿瘤微环境重塑，恢复对免疫检查点抑制剂的敏感性。此外，在MDT指导下，基于不同治疗方式的协同作用机制，合理组合局部治疗或引入与二线方案作用机制不同的新药，也可能为后线患者带来获益，如一项研究显示，对于TACE联合瑞戈非尼耐药的患者，加用PD-1抑制剂可显著提高客观缓解率和疾病控制率。在整个多线治疗过程中，肝功能的保护与管理应作为核心考量贯穿始终。肝功能不仅受基础肝病影响，更会在多种治疗过程中受损，从而限制后续治疗的选择并影响预后。因此，从治疗初期就应优先选择对肝功能影响小的方案，并优化现有治疗以减少其负面影响，确保后续治疗的可行性。参考文献：YuH,ChengJ,XiaF,ChanSL,LiuX,SafadiR,LeeJW,EnkhjargalB,IkedaM,KuzuyaT,OuraK,ShihaG,Soliman