1-痴呆与阿尔茨海默病医学

2010年1月安理申产品培训欢迎新同事！庞建鹏13601209890021-24192850Pangjianpeng@刚夺得诺贝尔物理学奖的「光纤之父」高锟，因患上老人痴呆症，已经忘了自己毕生研究、造福世人的光纤科技，其妻黄美芸亦形容患病后的丈夫「不再是以前那个人」。日前，他在家中接受旧金山华语电视台访问，妻子黄美芸温柔地问他：「你是否光纤之父？」高锟一脸茫然，只是重复道：「光纤……光纤之父。」他看来已忘了自己心爱的尖端科学。2009年诺贝尔物理奖获得者

“光纤之父”——高锟他们以往辉煌的记忆已被吞噬……美国前总统罗纳德·里根英国前首相玛格丽特·撒切尔美国前参议员巴里·戈德华特英国前首相哈罗德·威尔逊AD-扼杀生命乐趣的疾病昔日的“铁娘子”如今得了痴呆症英国前首相玛格丽特·撒切尔之女于《在金鱼碗里游泳》一书,详述母亲的生活细节。卡萝尔写道:“我总以为母亲永远不会老去,她是铁打的、坚不可摧”。但现实恰恰相反,“以前交代母亲的事不用重复第二遍,因为她有相当惊人的记忆力。可如今,她会在完全不自知的情况下重复问同一个问题”。AD十大早期症状录像痴呆与阿尔茨海默病内容提要痴呆的概念和分型痴呆的流行病学和危险因素痴呆的临床表现痴呆综合征的临床表现AD、VaD及其它痴呆的临床特点阿尔茨海默病的概述阿尔茨海默病的病理表现和发病机制阿尔茨海默病的诊断与鉴别诊断阿尔茨海默病的治疗痴呆的概念痴呆是指由于神经退行性变、脑血管病变、感染、外伤、肿瘤、营养代谢障碍等多种原因引起的，以认知功能缺损为主要临床表现的一组综合征，通常多见于老年人群。痴呆除表现有定向、记忆、学习、语言理解、思维等多种认知功能损害外，多数病人还表现有行为异常。认知功能缺损和行为异常终将导致病人的职业及社会生活功能下降或丧失。痴呆的患病率高，致残、致死率高；现已成为西方发达国家的第四位死因，仅次于心脏病、癌症和脑卒中。痴呆病程长，医疗和照料负担重，直接和间接医疗费用都很高。因此，痴呆是老龄化社会面临的重要卫生服务问题和社会经济负担问题。中华医学会《老年期痴呆防治指南》痴呆的分型（病因学分类）二、血管性疾病所致痴呆缺血性血管病所致痴呆多发梗死性痴呆关键部位脑梗死性痴呆大面积梗死性痴呆皮质下动脉硬化性白质脑病出血性血管病所致痴呆蛛网膜下腔出血所致痴呆亚急性慢性硬膜下血肿所致痴呆淀粉样变性脑血管病一、变性病所致痴呆阿尔茨海默病额颞叶痴呆路易体痴呆帕金森病性痴呆亨廷顿病性痴呆中华医学会《老年期痴呆防治指南》痴呆的分型（病因学分类）三、颅脑外伤性痴呆四、感染相关性疾病所致痴呆多发性硬化性痴呆人类免疫缺陷病毒病(HIV)性痴呆克雅病性痴呆特异或非特异性感染所致痴呆神经梅毒性痴呆进行性多灶性白质脑病五、物质中毒所致痴呆酒精中毒性痴呆一氧化碳中毒性痴呆重金属中毒性痴呆有机溶剂中毒性痴呆其他物质所致痴呆六、颅脑肿瘤性痴呆七、代谢障碍性痴呆甲状腺功能减退性痴呆皮质醇增多症性痴呆维生素8，z缺乏性痴呆叶酸缺乏性痴呆硫胺缺乏性痴呆烟酸缺乏性痴呆脑缺氧性痴呆八、其他原因正常压力脑积水性痴呆癫痫性痴呆系统性疾病所致痴呆中华医学会《老年期痴呆防治指南》痴呆的分型－常见类型中华医学会《老年期痴呆防治指南》在痴呆中，最常见的类型是阿尔茨海默病(Alzheimerdisease，AD)，曾称老年期痴呆。一般称65岁以前发病者为早发型AD65岁以后发病者为晚发型AD有家族发病倾向的称家族性AD无家族发病倾向的称散发性AD血管性痴呆(vasculardementia，VaD)是痴呆的第二大类VaD曾被称为多发性梗死性痴呆(multi-infarctdementia，MID)，在新的诊断分类系统中都已改称为VaD痴呆的分型－根据病损部位和临床表现根据病损部位和临床表现不同，痴呆有皮层性痴呆(corticaldementia)和皮层下痴呆(subcorticaldementia)之分。皮层性痴呆以记忆障碍、失认、失用和失语等表现比较突出（AD和额颞叶痴呆多为皮层性痴呆）皮层下痴呆以思维、运动缓慢，人格和情感改变比较突出（血管性痴呆和帕金森痴呆多为皮层下痴呆）中华医学会《老年期痴呆防治指南》痴呆的流行病学ZhangZX,,etal.ArchNeurol,2005,62:447-453.在痴呆中，AD和VaD是最常见的两种类型，AD占所有痴呆的50%～70%，而VaD占所有痴呆的10%～25%张振馨教授对北京、上海、西安、成都的34807名55岁以上的人群调查显示：65岁以上老年人AD患病率4.8%，血管性痴呆的患病率1.1%，AD患病率是VaD的四倍多。中华医学会《老年期痴呆防治指南》AD的危险因素无法改变可以改变年龄女性ApoE-4基因型高胆固醇血症高同型半胱氨酸血症糖尿病头部外伤心理应激高血压吸烟AD的保护因素LuchsingerandMayeux,LancetNeurol2004;3:579-587.AbbottRDetal.JAMA;2004;292:1447-1453.MasakiKHetal.Neurol2000;54:1265-1272教育参与促进认知的活动/休闲活动体力活动/锻炼高抗氧化剂的饮食Omega-3脂肪酸维生素E,C,B6,B12,叶酸酒精(适度饮酒)他汀类药物非甾体类抗炎药物痴呆综合征的临床表现（ABC症状）A：日常生活能力下降（ADL.activityofdailyliving）B：精神与行为异常(BPSD.Behavioralandpsychologicalsymptomsofdementia)C：认知功能减退(cognition)中华医学会《老年期痴呆防治指南》C：认知功能障碍减退(1)记忆障碍：常为痴呆早期的突出症状。最初主要累及近期记忆，记忆保存困难和学习新知识困难。表现为好忘事，刚用过的东西随手即忘，日常用品丢三落四。刚说过的话或做过的事转眼即忘，吃饭不久又要求进餐，不能记住新近接触的人名或地名，反复说同样的话或问同样的问题。东西常放错或丢失，购物忘记付款或多次付款。凡事需别人提醒或依赖“备忘录”，常忘记赴重要约会。随着病程进展，远期记忆也受损，不能回忆自己的工作和生活经历。严重时连家中有几口人，自己的姓名、年龄和职业都不能准确回忆。为了弥补记忆方面的缺损，有的病人以虚构或错构来填充记忆的空白。中华医学会《老年期痴呆防治指南》C：认知功能障碍减退(2)视空间障碍：也是痴呆较早出现的症状之一。表现为在熟悉的环境中迷路，找不到自己的家门，甚至在自己家中走错房间或找不到厕所。在简单绘图试验时，病人不能准确临摹立方体图，也常不能临摹简单的图形(3)抽象思维障碍：痴呆病人的理解、推理、判断、概括和计算等认知功能受损。首先是计算困难，不能进行复杂运算，甚至两位数以内加减运算也不能完成病人逐渐出现思维迟钝缓慢，抽象思维能力下降，不能区分事物的异同，不能进行分析归纳。看不懂小说和电影等，听不懂他人谈话。不能完成或胜任已熟悉的工作和技术，最后完全丧失生活能力。中华医学会《老年期痴呆防治指南》C：认知功能障碍减退(4)语言障碍：语言改变是大脑皮层功能障碍较敏感的指标，语言障碍的特殊模式有助于本病的诊断。在痴呆患者，最早的语言异常是自发言语空洞，找词困难，用词不当，赘述，不得要领，不能列出同类物品名称。也可出现阅读困难，继之命名不能。在命名测验中对少见物品的命名能力首先丧失，随后对常见物品命名亦困难。之后出现感觉性失语，不能进行交谈，可有重复言语、模仿言语、刻板言语。最后病人仅能发出不可理解的声音，或者缄默不语。(5)失认症：痴呆患者的失认症状以面容认识不能最常见，患者不能根据面容辨别人物，不认识自己的亲属和朋友，甚至丧失对自己的辨认能力。中华医学会《老年期痴呆防治指南》C：认知功能障碍减退(6)失用症痴呆的失用表现为不能正确作出连续的复杂动作，如做刷牙动作。穿衣时将里外、前后、左右顺序穿错。进食不会使用筷勺，常用手抓食或用嘴舔食。(7)人格改变最初的人格改变表现为主动性不足，活动减少，孤独，对新环境难以适应，自私，对周围环境兴趣减少，对人缺乏热情。以后兴趣越来越窄，对人冷淡，甚至对亲人漠不关心，不负责任，情绪不稳，易激惹，因小事而暴怒，训斥或骂人，言语粗俗，殴打家人等。进而缺乏羞耻及伦理感，行为不顾社会规范，不修边幅，不讲卫生，拾捡破烂，乱取他人之物据为己有，争吃抢喝。可表现本能活动亢进，当众裸体，甚至出现性行为异常等。中华医学会《老年期痴呆防治指南》A：日常生活自理能力（ADL）下降痴呆患者由于记忆、判断、思维等能力的衰退而造成日常生活能力明显下降，逐渐需要他人照顾，对他人的依赖性不断增强。最初患者可能表现为不能独立理财、购物；逐渐地，可能无法完成既已熟悉的活动，如洗衣、下厨、穿衣等严重者个人生活完全不能自理。(大小便、吃饭、洗澡、步行)中华医学会《老年期痴呆防治指南》B：精神与行为异常（BPSD）包括幻觉、妄想、错认、抑郁、类躁狂、激越、无目的漫游、徘徊、躯体和言语性攻击、喊叫、随地大小便及睡眠障碍等。BPSD的许多症状是以认知症状为基础的，如被窃妄想多见于记忆力障碍时。同样，因人物定向障碍，不认识家人或配偶，而认为他们是骗子，是冒名顶替者。有些症状继发于人格改变，如表现退缩、古怪、纠缠他人、藏匿及破坏行为等。睡眠障碍颇为常见，病人表现睡眠倒错。夜间不睡，到处乱走，或做些无目的动作，白天则精神萎靡、瞌睡。中华医学会《老年期痴呆防治指南》10大早期症状以下列举了几种要高度警惕阿尔茨海默病可能出现的早期症状：记忆丧失、尤其是记忆减退：如和邻居交谈后不但记不起人家的姓名，连交谈过这个事实也忘了难以胜任日常家务：如不知道穿衣服的次序、做饭菜的步骤语言问题：忘记简单的词语，说的话或写的句子让人无法理解时间和地点定向障碍：地方（如自己居住的街道）也会迷路，不知道怎样回家。判断力变差：如衣着违时，烈日下穿着厚衣，寒冬时却只披薄衫理解力或合理安排事物的能力下降:交谈时跟不上他人的思路;或不能按时支付各种账单将东西放错地方：会将东西放到奇怪的地方，如将熨斗放进电冰箱情绪极不稳定：情绪可毫无来由地快速涨落，也可较以往淡漠、麻木人格改变

:变得多疑、淡漠、焦虑或粗暴等，如忘记金钱放在哪里就怀疑是别人偷走了主动性丧失：终日消磨时日、昏昏欲睡，或对以前的爱好也兴味索然阿尔茨海默病的临床特点AD多数起病于65岁以后，女性多于男性。本病起病隐袭，进展缓慢。临床表现为持续进行性的记忆、语言、视空间障碍及人格改变等。轻度的近事遗忘和性格改变是本病的早期症状，随后理解、判断、计算等智能活动全面下降，导致不能工作或操持家务，生活不能自理，口齿不清、语言混乱。一般经5～10年发展为严重痴呆，直至终日卧床不起，最后常因褥疮、骨折、肺炎等并发症或重要脏器功能衰竭而死亡。中华医学会《老年期痴呆防治指南》阿尔茨海默病的临床过程痴呆综合征的临床表现：ABC疾病早期无神经系统定位症状和体征。疾病晚期可见抽搐发作和其他不自主运动，并有锥体系和锥体外系症状和体征，包括震颤、肌强直和肢体屈曲等。也可出现强握、吸吮等原始反射。按AD的临床过程大致可分为3个阶段第一阶段(1～3年)：为轻度痴呆期第二阶段(2～10年)：为中度痴呆期第三阶段(8～12年)：重度痴呆期中华医学会《老年期痴呆防治指南》阿尔茨海默病的临床过程（轻度痴呆期）第一阶段(1～3年)：为轻度痴呆期。表现为记忆减退，近事遗忘突出；判断能力下降，病人不能对事件进行分析、思考、判断，难以处理复杂的问题；不能独立进行购物、处理经济事务等，社交困难；尽管仍能做些已熟悉的日常工作，但对新的事物却表现出茫然难解；情感淡漠，偶尔激惹，常有多疑；时间定向障碍，对所处的场所和人物不能作出定向，对所处地理位置定向困难，复杂结构视空能力差；言语词汇少，命名困难；运动系统正常；EEG检查正常；头颅CT检查正常，MRI显示海马萎缩；PET/SPECT显示两侧后顶叶代谢低下。中华医学会《老年期痴呆防治指南》阿尔茨海默病的临床过程（中度痴呆期）第二阶段(2～10年)：为中度痴呆期。表现为远、近记忆严重受损；简单结构视空间能力差，时间、地点定向障碍；在处理问题、辨别事物的相似点和差异点方面有严重损害；不能独立进行室外活动，穿衣、个人卫生以及保持个人仪表方面需要帮助；计算不能；出现流畅性失语、观念运动性失用和失认及其他认知缺陷症状；情感由淡漠变为急躁不安，常走动不停，可见尿失禁EEG显示背景节律缓慢；头颅CT/MRI显示脑室扩大，脑沟增宽；PET/SPECT显示双顶和额叶代谢低下。中华医学会《老年期痴呆防治指南》阿尔茨海默病的临床过程（重度痴呆期）第三阶段(8～12年)：重度痴呆期，为全面痴呆状态和运动系统障碍记忆力严重丧失，仅存片段的记忆；智力严重衰退；个人生活不能自理，大小便失禁。运动系统障碍包括肢体强直和屈曲体位。EEG显示弥漫性慢波；头颅CT/MRI显示脑室扩大，脑沟增宽；PET/SPECT显示双顶和额叶代谢低下中华医学会《老年期痴呆防治指南》051015202530MMSE年1234567890AD症状的进展卧床缄默基本生活能力丧失FeldmanHH&WoodwardM.Neurology.2005;65:S10-17轻度主观记忆客观记忆损害ADLs正常认知功能正常健忘短期记忆下降重复性问题爱好、兴趣丧失IADL受损有背道德的行为认知缺陷进展失语执行功能障碍综合征BADL受损照料变换激越睡眠模式改变全面依赖：穿衣、喂食、洗澡诊断重度AD轻向中度过度中度AD轻度ADMCI血管性痴呆的临床特点VaD的发病年龄常常在50～60岁间。VaD是老年期痴呆的第二大原因，痴呆出现前有高血压、动脉粥样硬化等脑血管病高危因素及卒中史。VaD常呈急性起病，有的病人在一次或多次卒中发作后起病，而有些病人却没有明显的卒中发作。VaD多为阶梯式发展，一次一次叠加，直至出现全面痴呆，有局灶性神经系统阳性体征。临床表现形式常与脑血管病损部位、大小及次数有关，主要分为两大类，一是痴呆症状，二是血管病脑损害的局灶性症状。脑CT或MRI显示有脑血管性病灶；痴呆发生于脑血管病后3个月内，并且症状持续6个月以上。临床上约有l0%～l5%的VaD与AD并存，使鉴别诊断有一定困难中华医学会《老年期痴呆防治指南》血管性痴呆的临床特点（痴呆综合征）VaD临床表现主要包括痴呆综合征和局限性神经系统的症状体征。VaD患者虽然出现记忆障碍，但在相当长的时间内，自知力保持良好，知道自己易忘事情，常备有备忘录；早期病人人际交往和处理事物的礼仪、习惯均保持良好状态，人格保持良好，此期被称为局限性痴呆；情感症状，包括情绪低落或不稳定症状，较AD多见；病情进展呈波动式或阶梯式。至晚期，则与AD的重度痴呆表现并无区别。随着智能障碍加重，病人在行为及人格方面也逐渐发生相应的改变，生活不能自理，不知饥饱，不知冷暖，外出走失，大小便不能自理，不认识亲人，达到全面痴呆。中华医学会《老年期痴呆防治指南》血管性痴呆的临床特点

（局限性神经系统症状及体征）VaD急性或亚急性起病者常常为关键部位或大面积的病损引起。局限性神经系统症状及体征为脑血管病继发或后遗的脑损害神经症状和体征。由于脑血管受损的部位不同，可出现不同的症状和体征。位于左大脑半球皮层的病变，可能有失语、失用、失读、失写、失算等症状；位于右大脑半球的皮层病变，可能有视空间障碍；前动脉闭塞累及额叶时，出现淡漠、木僵、意志缺乏、自言自语；大脑中动脉梗塞，可出现意识混乱、失语；后动脉缺血颞枕叶损害时可有幻觉、妄想、偏盲；小血管疾病引起的皮层下痴呆，表现为精神运动性迟缓、人格改变、情绪不稳定及违拗等各种行为症状；丘脑损害有时症状较复杂，可有遗忘、淡漠、轻瘫、共济失调、多动等。中华医学会《老年期痴呆防治指南》其他类型痴呆的临床特点额颞叶痴呆：临床表现与AD相似，易被误诊为AD，但本病早期额叶症状较为明显，行为异常在明显的记忆损害之前即出现。而AD早期主要表现为颞顶叶症状。本病脑萎缩以前半球明显，而后半球不明显，呈“刀切”样萎缩外观，不同于AD的弥漫性脑萎缩。帕金森病痴呆：该病中晚期可合并痴呆，但早期主要表现为肌强直、运动减少和静止性震颤等锥体外系症状。而AD早期主要表现为痴呆，至晚期可有锥体外系症状。路易体痴呆：认知损害呈波动性，较早出现幻觉等精神症状，伴有明显的锥体外系症状。病理检查示皮层弥漫性Lewy小体，可见老年斑，神经原纤维缠结少见。中华医学会《老年期痴呆防治指南》其他类型痴呆的临床特点进行性核上性麻痹：有锥体外系症状，类似于帕金森病，伴双眼球上视、下视受限，约2/3本病患者伴有痴呆。亨廷顿病：发病年龄较AD早，常中年起病，临床上以不自主舞蹈样动作为主要表现。数年后出现智能衰退，少数患者智能衰退与舞蹈样动作同时出现或发生于舞蹈样动作之前。影像学检查显示大脑皮质和尾状核萎缩，以尾状核头部更甚。常有家族史，为常染色体显性遗传病。正常颅压脑积水：典型症状为痴呆、尿失禁和双下肢步态不稳。多数患者原因不明，部分患者可有蛛网膜下腔出血、脑膜炎等病史。临床上痴呆进展快，颅压正常。脑CT或MRl示脑室明显扩大，而皮层无明显萎缩，可与AD鉴别中华医学会《老年期痴呆防治指南》轻度认知损害

(mildcognitiveimpairment,

MCI)MCl是介于正常衰老和痴呆之间的一种认知功能损害状态每年有大约10%～l5%的MCl患者发展成AD，而健康老年人这种几率只有1%～2%Petersen等1999年提出的诊断标准①有记忆障碍的主诉，最好有知情者证实；②可查出与年龄和教育程度不相符的客观记忆损害；③总体认知功能基本正常；④日常生活能力大致正常；⑤不够痴呆诊断标准中华医学会《老年期痴呆防治指南》轻度认知损害的亚型根据认知损害和临床转归的类型而把MCl分为各种亚型第一种是遗忘型MCI(amnesticMCI)，即上述Petersen诊断标准所描述的情况，以记忆损害为主，其他认知领域相对保持完整，这种类型的MCl主要结局是发展成AD；第二种是多领域MCI(multiple-domainMCI)，多个认知领域的轻度损害(不一定包括记忆)，严重程度不足以构成痴呆，这种类型MCl可能进展成AD，也可能进展成血管性痴呆或是正常老化的一部分。第三种类型是单个非记忆领域MCI(single

nonmemorydomainMCI)，指患者有除记忆以外单个认知领域的损害，如单纯语言障碍或单纯注意/执行功能障碍，其他认知技能保存，对日常生活能力的损害不足以构成痴呆，这种类型将来可能进展成额颞叶痴呆、路易小体痴呆、原发陛进行性失语、AD等。中华医学会《老年期痴呆防治指南》阿尔茨海默病概述AD多数起病于65岁以后，女性多于男性。本病起病隐袭，进展缓慢。临床表现为持续进行性的记忆、语言、视空间障碍及人格改变等。轻度的近事遗忘和性格改变是本病的早期症状，随后理解、判断、计算等智能活动全面下降，导致不能工作或操持家务，生活不能自理，口齿不清、语言混乱。一般经5～10年发展为严重痴呆，直至终日卧床不起，最后常因褥疮、骨折、肺炎等并发症或重要脏器功能衰竭而死亡。中华医学会《老年期痴呆防治指南》德国神经精神病专家/神经病理学家描述了导致痴呆的几种脑部疾患这个发现在他在世时并不被人看好AD-AlzheimerDisease

阿尔茨海默病发现者：阿尔茨海默教授AugusteD.1906/1907:DrAlzheimer报道了患者AugusteD.53岁发病认知功能减退精神异常5年内死亡阿尔茨海默病的病理表现脑萎缩含有淀粉核心的神经炎斑神经原纤维缠结病理表现1：脑萎缩AD病人的脑中有严重的神经元丢失，伴随部分脑皮质的萎缩，这是被大家公认的脑萎缩的过程。这主要是额叶、颞叶和顶叶中神经元和突触数量的减少。正常大脑

AD病人的大脑额叶区顶叶区病理表现1：脑萎缩正常

阿尔茨海默病Adaptedfrom:TerryRD.etal.:Alzheimer’sDisease,NewYork,RavenPressLtd:;179-196,1994额叶，颞叶和顶叶中神经元和突触数量的减少脑萎缩正常

阿尔茨海默病病理表现2：

Aβ蛋白与神经炎斑的形成神经炎斑是一种由沉积在神经细胞外不同的成分组成的复杂的结构。主要成分是一种被称做ß-淀粉样蛋白（ßAP）（Aβ）神经元神经元不可溶性ßAP可溶性ßAP异常的磷酸化tau蛋白异常的轴突，树突，细胞碎屑，à1-抗胰蛋白酶银染病理表现3：神经原纤维缠结（NFTs）(neurofibrillarytangles)神经原纤维缠结是由成对的10nm长的纤维组成，它们卷曲成螺旋型，被称做成对螺旋纤维。每个成对的螺旋纤维聚集成很大一束，被称做神经纤维缠结。神经元成对螺旋纤维神经原纤维缠结细胞内由成对的螺旋纤维组成的包含体表现为典型的双螺旋结构纤维是由一种被称做tau蛋白的高磷酸化的微管相关蛋白组成1)GreenRC.:Alzheimer’sDiseaseandotherdementingdisordersinadults,ClinicalNeurology,Philadelphia;1995:chap322)BurnsA.etal.:Alzheimer’sDisease:AMedicalCompanion,Cambridge,BlackwellScienceLtd.;25-43,1995Tau与微管结合PHF(pairedhelicalfilament)=成对螺旋纤维丝微管Aβ蛋白启动tau蛋白的过磷酸化神经炎斑和神经纤维缠结MicroscopicneuropathologyofAlzheimer’sdiseaseshowinganeuriticplaque(lowerlefthandcorner)andneurofibrillarytangles(upperrighthandcorner).β分泌酶γ分泌酶淀粉样蛋白APP淀粉样蛋白前体形成寡聚体形成斑块神经毒性淀粉样蛋白是AD发病机理的关键CummingsJ,ColeG.JAMA2002:287:2335-2338神经炎斑神经原纤维缠结氧化胆碱能传递系统受损认知功能等异常兴奋性毒性Aβ蛋白生成和沉积神经元细胞死亡AD的发病机制JeffreyL.Cummings.NEnglJMed2004;351:56-67乙酰胆碱功能:记忆、学习，感觉、注意AD认知症状的胆碱能机制乙酰CoA+胆碱乙酰胆碱N受体突触前神经末梢突触后神经末梢

ChATChAT=胆碱乙酰基转移酶AChE=乙酰胆碱酯酶N=尼古丁受体M=毒蕈碱受体N受体M受体M受体=乙酰胆碱乙酰胆碱功能:记忆、学习感觉、注意AChE乙酰CoA+胆碱

Aβ蛋白与自由基之间的链式反应

氧化应激与自由基损伤学说CafeC,TorriC,BertorelliL,etal.Oxidativestressafter

acuteandchronic

applicationofβ-amyloidfragment25-35

incorticalcultures.NeurosciLett,1996,203(1):61-65Aβ蛋白抑制AC活性CAMP含量下降SOD基因表达受抑SOD含量下降氧自由基增加SOD基因表达反应性增加氧自由基代谢趋向平衡氧自由基代谢失衡氧自由基损伤氧自由基含量增加Aβ蛋白产生增加聚集纤维化Aβ蛋白沉积（不可逆沉积）自由基的形成与细胞凋亡,启动慢性炎症反应等机制,直接导致神经细胞以及神经胶质细胞的损坏Aβ蛋白导致：兴奋性神经递质增加AD的钙(Ca2+)超载学说Aβ蛋白细胞电压敏感性钙离子通道(VSCCs)开放细胞内Ca2+浓度升高解除Mg2+

对NMDA受体通道的抑制作用易化NMDA介导的Ca2+内流选择性地与兴奋性氨基酸受体NMDA受体结合,增强NMDA受体的功能NMDA受体是配体门控性离子通道钙(Ca2+)超载兴奋性氨基酸学说

非胆碱能递质：NMDA受体通道TuppoEE,AriasHR.BiochemCellBiol,2005,37(2):2892305.12243Mg2+谷氨酸钙离子氨基己酸噪音信号[Ca2+]mM[谷氨酸]背景噪音增加使信号检测的功能出现异常

(信噪比不足以突出信号)

持续升高的Ca2+

离子水平使神经元变性过多谷氨酸（兴奋性神经递质）过度兴奋＋N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体钙通道开放，钙离子内流调节兴奋性突触的传递大量钙离子内流，细胞内钙超载神经细胞死亡美金刚弱NMDA受体拮抗剂AD的诊断与鉴别诊断痴呆综合征的诊断中华医学会《老年期痴呆防治指南》ProbableAD:A+B、C、D或E中至少一核心症状A.早期、显著的情景记忆障碍，包括以下特点逐渐出现的进行性的记忆功能下降，超过6个月客观检查发现显著的情景记忆损害，主要为回忆障碍，在提示或再认试验中不能显著改善或恢复正常情景记忆障碍可在起病或病程中单独出现，或与其它认知改变一起出现支持特征B.存在内颞叶萎缩MRI定性或定量测量发现海马结构、内嗅皮层、杏仁核体积缩小（参考同年龄人群的常模）C.脑脊液生物标记异常Aβ1-42

降低、总tau(t-tau)或磷酸化tau(p-tau)增高，或三者同时存在D.PET的特殊表现双侧颞叶糖代谢减低其它有效的配体，如FDDNP预见AD病理的改变E.直系亲属中有已证实的常染色体显性遗传突变导致的AD重视患者的临床症状有助于AD诊断

2007年修订的NINCDS-ADRDA标准LancetNeurol.2007,8:734-746神经影像学检查有助于AD诊断

2007年修订的NINCDS-ADRDA标准LancetNeurol.2007,8:734-746排除标准病史突然起病早期出现下列症状：步态不稳、癫痫、行为异常临床特点局灶性神经系统症状体征：偏瘫、感觉缺失、视野损害早期的锥体外系体征其它疾病状态严重到足以解释记忆和相关症状非AD痴呆严重的抑郁脑血管病中毒或代谢异常（要求特殊检查证实）MRI的FLAIR或T2加权相内颞叶信号异常与感染或血管损害一致确定标准临床和组织病理（脑活检或尸检）证实为AD，病理须满足NIA-Reagan标准临床和遗传学（染色体１,14,21突变）证实为AD美国国立神经疾病卒中研究所和瑞士神经科学研究国际协会

MRI显示海马萎缩正常对照、MCI和AD患者MRI和PET葡萄糖代谢显像比较NEJM,2006内颞叶萎缩糖代谢减低PET——葡萄糖代谢显像淀粉样蛋白PET检查

作为AD的一种生物学标记物Shoghi-JadidK,etal,AmJGeriatrPsychiatry2002;10:24-35

脑脊液的生物标记物敏感性>85-94%特异性83-100%三者结合标记物敏感性特异性Aβ1-42

↓86％90%总tau(t-tau)↑81%90%磷酸化tau(p-tau231或p-tau181)↑80%92%LancetNeurol,2003

并不是有卒中病史，就能诊断血管性痴呆

NINDS-AIREN很可能VaD的诊断很可能VaD的临床诊断标准包括痴呆定义为认知功能从以前的高功能水平的下降，表现为记忆力的受损和两个或两个以上领域的认知缺陷（定向力，注意力，语言，视觉空间能力，执行能力，运动控制或实践），最好经过明确的临床检查和有神经精神学检查的记录；这种缺陷已经严重到影响日常生活能力，并且除外日常生活能力的下降是因为脑血管疾病本身的身体障碍引起；排除标准：有意识障碍，谵妄状态，精神病，严重的失语症或显著的感觉缺陷无法进行神经精神学检查。同时需除外：其他系统疾病或脑部疾病（如AD）引起的认知和记忆力受损；脑血管疾病的定义为在进行神经学检查时有与脑卒中（有或无脑卒中病史）相一致的局灶性体征，如偏瘫，面部无力，Baninski征阳性，感觉障碍，偏盲，构音障碍等，并且有与脑血管疾病相关的脑部影像学证据（CT或MRI），包括：多枝大血管卒中或单枝的有重要意义的血管的梗塞（角回枝，丘脑枝，前脑基底枝，PCA或ACA区域）轻度的皮质受累及多个基底神经节和白质的腔隙灶（>1）或广泛的脑室周围的白质病变或是上述的组合美国国立神经疾病卒中研究所和瑞士神经科学研究国际协会

并不是有卒中病史，就能诊断血管性痴呆

NINDS-AIREN很可能VaD的诊断痴呆与脑血管疾病间有相关性，表现为下述一项或一个以上：在确定的脑卒中发生后的3个月内开始出现痴呆认知功能的突然恶化；或波动，认知功能的逐步进行性减退。与可能VaD相一致的临床表现，包括：早期出现的步态障碍（小步步态，运动失用或帕金森步态）。既往有不稳定或经常出现无原因的摔到病史。不能用泌尿系疾病解释的早期尿频、尿急和泌尿系症状。性格和情绪的改变，意志力丧失，抑郁，情感不能控制，其他皮层下的功能障碍，包括精神运动延迟和执行功能的异常。一些不符合Vad的临床特征：早期出现的记忆力受损和进行性恶化的记忆力和其他认知功能障碍，如语言（经皮质的感觉性失语症），运动技巧（运动性失用）和感觉（失认），但在脑部影像学上无相应的局限性病灶；除了认知功能障碍，缺乏局灶性的神经学体征；CT或MRI上缺乏脑血管疾病的表现；用于研究目的时可将血管性痴呆按临床，影像学和神经精神学特点进行分类，分为下述亚类或情况：皮质血管性痴呆；皮层下血管性痴呆；宾斯万格痴呆（Binswanger's）；丘脑性痴呆；VaD的影像学检查结果不同于ADAD血管性痴呆AD&VaD鉴别诊断ADVaD患病率（65岁以上老人）4.8%1.1%年龄较晚较早病史少有高血压、卒中、动脉粥样硬化病史常有高血压、卒中、动脉粥样硬化病史发病及进展方式慢性起病，缓慢进展急性起病，起伏性进展认知症状全面性，早期以情景记忆障碍为主；自知力差；斑片状，早期以执行功能减退为主；自知力保持良好精神症状少有强笑强哭，人格保留较差情感症状不稳定－常有强笑强哭，人格保留较好局灶性神经系统体征无有CT/MRI脑萎缩明显，存在内颞叶萎缩：海马结构、内嗅皮层、杏仁核体积缩小卒中病灶Hachinski评分<=4分>=7分PET双侧颞叶糖代谢减低局灶性糖代谢减低脑脊液Aβ1-42

降低、总tau或磷酸化tau增高，或三者同时存在正常AD最早期损害位于颞叶内侧海马，因此记忆和学习能力损害最早，也最突出VaD：额叶和基底节是小血管病变的好发部位，执行功能损害和情感行为异常出现最早且最为突出，其特征是智能过程慢、决策困难、组织能力差、难以调节、注意力不集中和表情淡漠阿尔茨海默病的治疗主要包括药物治疗和心理／社会行为治疗。药物治疗旨在改善认知缺损的促认知药治疗也包括针对精神行为症状的药物治疗，目的是改善痴呆的认知及功能缺损和精神行为症状心理／社会行为治疗的目的是最大程度地保留患者的功能水平，并确保患者及其家人存应对痴呆这一棘手问题时的安全性和减少照料负担中华医学会《老年期痴呆防治指南》规范化治疗程序治疗的目标中华医学会《老年期痴呆防治指南》改善认知功能；延缓或阻止痴呆的进展；抑制和逆转痴呆早期部分关键性病理过程；提高患者的日常生活能力和改善生活质量；减少并发症，延长生存期；减少看护者的照料负担。正确的治疗期望对于阿尔茨海默病,临床上的成功可能是改善稳定好于预计的衰退情况治疗的焦点及关键早期治疗--早期以药物治疗阻止神经元退行性改变早期干预治疗的最佳对象

在疾病的前驱期和症状前期早期治疗的关键--早期诊断临床改善临床衰退基线水平24121120120529198981565452013513713778766810469641306360P=0.057***总体

P=0.004****多奈哌齐 n=延迟开始 n=预计安慰剂效果 n=*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001组别之间双盲试验阶段开放性试验阶段MMSE评分LS均值比0周改变研究周数Winbladetal.DementGeriatr

Cogn

Disord2006;21:353–363.治疗越早受益越多-9-8-7-6-5-4-3-2-1012安理申立即治疗安理申延迟开始预测的安慰剂效果治疗疗程中华医学会《老年期痴呆防治指南》促认知药的效果逐渐出现，常常需要2～4周开始见效，8～12周达到高峰，因此需经过足够疗程(一般为3～6个月)后才能评定其疗效。尽管对治疗试验的最短持续时间应该是多长仍然存在争议，但是对能够耐受的患者至少试用6个月(这是显示出治疗效果的主要试验的持续时间)的方案是合理的。目前AD的药物治疗促认知的药物拟胆碱递质治疗：胆碱酯酶抑制剂非胆碱能递质治疗：NMDA受体拮抗剂－美金刚脑血循环促进剂：都可喜；银杏叶提取物脑细胞代谢激活剂：吡拉西坦；奥拉西坦抗氧化剂：维生素E钙离子拮抗剂：尼莫地平认知药有很多种类，目前认为对AD有确切疗效的药物是胆碱酯酶抑制剂，这类药是治疗AD的首选药。中华医学会《老年期痴呆防治指南》抗精神病药抗抑郁焦虑药拟胆碱递质治疗-胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐（Donepezil）-安理申（Aricept）卡巴拉汀（Revastigmine）-艾斯能（Exelon）石杉碱甲（HuperzineA）-双益平加兰他敏（Galantamine）-Reminyl乙酰胆碱酯酶抑制剂阻滞乙酰胆碱酯酶的活性乙酰胆碱酯酶突触前神经元乙酰胆碱突触后神经元安理申摘自：McNeilC：阿尔茨海默病，一个未解的迷，NIH出版社95；3782，1995乙酰胆碱酯酶降解乙酰胆碱突触前神经元突触后神经元胆碱酯酶抑制剂的作用机制

－提高突触间乙酰胆碱浓度胆碱酯酶抑制剂的临床药理学药品名选择性抑制达峰时间食物延迟吸收血清半衰期蛋白结合(%)代谢剂量(mg/天)给药次数/天多奈哌齐

(安理申)乙酰胆碱酯酶3-5hrs.无70-80hrs.96CYP2D6,CYP3A45-101卡巴拉汀(艾斯能)乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱脂酶0.5-2hrs.是2hrs.*40无肝代谢6-122加兰他敏(Reminyl)乙酰胆碱酯酶30-60mins.是5-7hrs.10-20CYP2D6,CYP3A416-242*

8-hourhalf-lifeforinhibitionofbrainacetylcholinesteraseFromCummings(2003)各种胆碱酯酶抑制剂的比较NMDA受体拮抗剂－美金刚（易倍申）在人脑中谷氨酸是主要的兴奋性神经递质，激活N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体，导致钙通道开放，钙离子内流，调节兴奋性突触的传递过多谷氨酸导致NMDA受体过度兴奋，大量钙离子内流，细胞内钙超载，导致神经细胞死亡临床前研究已表明,美金刚是一弱的NMDA受体拮抗剂，不影响NMDA受体的生理活性，但在谷氨酸慢性刺激的情况下可保护兴奋性毒性物质对细胞的损害TuppoEE,AriasHR.BiochemCellBiol,2005,37(2):2892305.12243Mg2+谷氨酸钙离子氨基己酸噪音信号[Ca2+]mM[谷氨酸]背景噪音增加使信号检测的功能出现异常

(信噪比不足以突出信号)

持续升高的Ca2+

离子水平使神经元变性脑血循环促进剂银杏叶提取物：其有效成分为黄酮；可提高脑缺氧的耐受性，增加大脑能量的代谢，清除自由基都可喜能有效提高脑动脉血氧含量，增加动脉血氧分压、动脉血氧饱和度，改善大脑微循环状态脑细胞代谢激活剂－西坦类常用药物：奥拉西坦、吡拉西坦（脑复康）机制：可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺合成，促进脑代谢，透过血脑屏障对特异性中枢神经道路有刺激作用。抗氧化剂：维生素E自由基与细胞膜产生反应，导致细胞内氧化过程，造成自由基释放、神经膜损伤维生素E减轻自由基对神经的损伤钙离子拮抗剂－尼莫地平钙离子阻滞剂可以阻止大量钙离子内流，减轻血管的张力,预防血管痉挛，增加脑血流量、改善缺血缺氧，保持组织的活力,达到改善记忆和认知功能的目的

RSDoody,etal.Neurology2001;56:1154-1166只有胆碱酯酶抑制剂

是美国神经病学会推荐标准用药标准药物胆碱酯酶抑制剂（不包括石杉碱甲）建议药物维生素E(1000IUBid）尝试延缓AD进程可选择抗氧化剂，抗炎药，司来吉兰，其他改善疾病的药物阿尔茨海默病精神障碍的治疗

BPSD的治疗目标延缓症状的出现缓解症状的强度和频率减少抗精神病药物的使用#音乐疗法、香薰治疗、宠物疗法或其它方法+路易体痴呆慎用SSRI:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂KayceeM.Sink,et

al.PharmacologicalTreatmentofNeuropsychiatricSymptomsofDementia.JAMA.2005;293:596-608BPSD处理流程

胆碱酯酶抑制剂是治疗BPSD的一线用药BPSD药物治疗选择促认知的药物胆碱酯酶抑制剂(安理申,卡巴拉汀,加兰他敏)NMDA受体拮抗剂(美金刚)其它精神药物抗精神病药(SDA)抗抑郁剂心境稳定剂治疗轻中度AD的BPSD：研究设计HolmesCetal.Neurology.2004;63:214-9.设计与目的:为期24周随机撤药研究，以确定安理申对AD患者神经精神症状的疗效患者:轻中度AD患者，基线时有神经精神症状(NPI=25.4,n=134).剂量:1-6周:安理申5mg/日(开放性)6-12周:安理申10mg/日(开放性)12-24周:随机化分组(60:40)接受安慰剂或安理申10mg/日治疗(双盲)安理申显著改善精神行为症状，减少NPI总分********06121824051015202530NPI平均分

研究周数*P<.05;与12周随机化时评分相比***P<.0001;与基线相比HolmesCetal.Neurology.2004;63:214-9.安理申(5-10mg/日)安慰剂症状恶化开放性双盲症状改善安理申显著改善精神行为症状，

减少NPI各项评分**************************01234567激越(n=96)焦虑(n=97)妄想(n=65)抑郁(n=92)情