海星帮和项目推介

海星帮和项目推介海星帮和项目推介项目概要AB生物制药有限公司（以下简称B公司）成立于1999年7月2日，注册资本5300万元，其前身是空军后勤部血液制品研究所，后被西安A集团收购,A集团持有B公司共计63.90%的股份（其中西安A现代科技股份有限公司持股比例为45.00%，西安A科技实业（集团）有限公司持股比例为18.90%）。西安A集团因主业IT产业竞争激烈并已着手在西安投资房地产行业，急需资金支持，另外B公司位于郑州，管理不便，出于以上等原因，A集团策划转让其持有的B公司股权。B公司原计划2000年在二板市场上市，在此情况下，郑州平原实业有限公司通过股权转让持有了B公司10%的股份，二板市场上市因国家政策等原因未按计划实施，但在合作过程中，郑州平原实业有限公司认为B公司孕育着巨大的发展机遇，所以积极与A集团洽谈，准备购买A集团持有的63.90%股份，成为B公司的第一股东（目前股权结构正在变更过程中），同时积极策划B公司在香港上市（已着手准备前期工作，预计明年下半年或后年上半年可完成计划）。A集团转让B公司股权的条件：按每股2.02元的价格转让63.90%的股份解除其为B公司1.2亿元的担保A集团撤出后，B公司需筹集8000万元的资金用于现有产品的生产及开发、研制、生产新产品。二．公司简介2．1公司概况AB生物制药有限公司（以下简称B公司）成立于1999年7月2日，前身是空军后勤部血液制品研究所，后被西安A集团收购。公司注册资本5300万元人民币，经营范围包括血液制品、杀菌液的生产与销售，保健食品的生产。B公司是国家定点生产血液制品和生物药品的现代化高科技企业，位于河南省郑州市高新技术产业开发区，占地50亩，现有厂房建筑面积达8,325.6平方米，厂区全部按照国家《药品生产质量管理规范》（GMP）标准规划、设计和建造，并于1999年9月成为通过国家药品监督管理局GMP认证的33个血液制品企业之一。2000年1月6日被河南省政府确定为重点支持的工业结构调整优势产品及骨干企业和首批重点发展的高新技术企业。公司厂区绿化面积约占总面积的30%，环境优美，是一座花园式的工厂。由于生物制品的制造对其生产环境、生产流程、设备、辅料有特殊严格的要求。为符合这些要求，逐步与国际生物制品行业接轨，并适应公司新制品开发的需求，公司投入巨额资金，兴建现代化厂房。主要生产设备以引进国际先进设备为主，部分为国产设备配套。为了符合GMP标准，对整个厂房进行了技改的同时对主要生产设备进行了更新与添置，安装了空气净化系统、制冷机房、水制备系统等，新添设备达42台（件）。引进外国先进的加压过滤技术，有效地提高了蛋白回收率，增强了生产安全性，并使血液制品质量得到进一步提高。现在公司主要生产人血白蛋白、人免疫球蛋白、静脉注射用人免疫球蛋（PH4）等血液制品。年生产能力为处理原料血浆400吨。2公司股权架构：2．2．1目前股权价构股东名称持股比例RMB西安A现代科技股份有限公司45.00%23,850,000.00西安A科技实业（集团）有限公司18.90%10,017,000.00陕西中辉环保有限公司

4.40%2,332,000.00北京知金科技投资有限公司

5.00%2,650,000.00郑州平原实业有限公司5.00%2,650,000.00张宁1.20%636,000.00熊军9.40%4,982,000.00左玮5.00%2,650,000.00屈荣莲5.00%2,650,000.00雷文成0.90%477,000.00王永强0.10%53,000.00王国玉0.10%53,000.00合计100.00%53,000,000.002．3公司管理体制公司实行董事会领导下的总经理负责制，设总经理一名，执行总经理一名，运营总经理一名，下设八个职能部门。总经办：负责处理总经理办公室日常事物，协调与政府等部门的关系。生产部：负责生产指令的下达，生产计划的安排实施，协调各生产科室的工作，检查工艺纪律和工艺卫生等执行情况，随时掌握产量与质量动态，确保产品质量，保证全面完成生产任务。营销中心：负责产品销售政策的制定、市场开发及宣传策划，进行市场调研、分析和预测，建立销售网络，保障售后服务。研究开发部：完成新项目的科研开发工作，申请专利，保护知识产权，及时解决各生物制品车间在生产过程中遇到的技术性难题。对外进行学术研究与交流，提高企业产品的科技含量。计划财务部：加强财务管理，规划会计核算及做好会计基础工作，如实反映公司生产经营过程中资金运动、提高资金的使用效果，保证公司财务会计对生产经营活动中每一个环节的监督、控制、分析和决策作用，使公司经营活动能够正常进行并创造更高经济效益。质量保证部：负责企业产品生产过程中的质量管理和监督，保证生产出合格的优质产品。质检部：负责产品的检测人力资源部：负责人事、办公室和后勤保障工作。2．4管理及研发团队公司拥有一支年轻的、高素质的管理和研发队伍。管理团队具有丰富的企业管理经验，研发团队具有深厚的学术背景和学术造诣。2．4．1董事会成员简介：张宁，董事长总经理。45岁。经济学硕士，高级经济师。毕业于中国人民银行总行金融研究所研究生部，先后在中国银行总行、中国科技国际信托投资公司工作，拥有丰富的金融知识和企业管理经验。孙振文，董事。56岁。高级工程师。毕业于西安空军工程学院，先后在郑州拖拉机厂任副厂长，郑州油泵油嘴厂任厂长。中原信托投资公司投资部经理。郑州平原实业总公司董事长。拥有丰富的企业管理经验和金融知识。胡秋滨，董事。40岁。熊军，董事。执行总经理。47岁。日本庆应大学医学部分子生物学系博士，英国剑桥大学病理学系癌基因工作组博士后。先后在北京友谊医院、北京临床医学研究所生化室、日本世纪物产株式会社工作，担任日本东京大学理学部研究员。现负责公司的科研开发及生产管理工作。马开龙，董事。51岁。工程师，毕业于武汉华中工学院。先后在河南省信息中心任副主任，中原信托投资公司项目办主任。北京中方园房改网络信息服务有限公司董事长。积累了丰富的企业管理经验和金融知识。左玮，董事。42岁。山东大学生物教学专业获学士，后获美国莱斯大学计算机硕士和量子化学博士。现任美国美南生物技术基金会理事长、美国芬尼生物科学研究中心主任。徐迅，董事。47岁。中国新闻学院毕业，社会科学货币银行学研究生，曾任新华社北京分社首都经济消息报总经理，中国证券报副总经理。2．4．2管理团队的主要成员简介张宁：同上熊军：同上雷文成，运营总经理。32岁。毕业于桂林电子工业学院。曾任西安A利达电子有限公司财务部经理，是“A科技”(股票代码)在沪市上市工作小组的骨干成员之一，积累了丰富的财务知识和实践经验。王翠萍，总经理助理。48岁。主治医师，毕业于中国人民解放军空军军医学院，在陆军边防部队、空军特种兵部队从事多年部队卫生行政管理工作，任空军后勤部血液制品研究所办公室主任期间，多次参与接受省、国家对单位的检查验收认证工作。李金成，销售部、营销中心经理。33岁。毕业于北京农业大学生物学院。先后在昆明宏达，宜昌药厂，宜昌生物保健品厂等单位负责销售及市场策划工作。现负责公司的销售及保健品开发工作。户振伟，市场部经理。31岁。毕业于人民大学。先后在北京东新国际保健品有限公司，广东太阳神集团有限公司任市场经理及产品经理。现负责公司市场部工作。2．4．3研发团队主要成员简介熊军，研究开发部经理。47岁。日本庆应大学医学部分子生物学系博士，英国剑桥大学病理学系癌基因工作组博士后。对公司血液制品的生产工艺进行调整，使公司的血液制品的质量达到全国第一，收率全国第一，成本控制全国第一。组织研制成功了国家一类新药重组人γ2干扰素（正处于新药证书的申报中），（产品属于企业专利）正在组织研究国家一类新药乙肝单克隆抗HbsAg抗体。左玮，42岁。山东大学生物教学专业获学士，后获美国莱斯大学计算机硕士和量子化学博士。现任美国美南生物技术基金会理事长、美国芬尼生物科学研究中心主任。许静亚，博士。美国芬尼生物科学研究中心高级教授、研究员。主要从事药物化学研究，发表过多篇专著和论文，拥有多项美国专利技术。霍雯，研发部经理。37岁。毕业于四川大学生物化学专业，先后在中原制药厂质检中心、外事办、研究所工作，曾任职于志诚药业质保部主管。目前主持抗乙蛋白酶及C蛋白的研发工作。2．5公司近几年财务状况单位：万元年度19992000较前一年变动2001较前一年变动2002较前一年变动2003较前一年变动营业收入09089082385147746002220120007400营业毛利052652661184160098930001400毛利率058%58%26%-32%36%44%25%18%税前利润0212212168-442387017251487税后净利0212212113-9920239150012982．6企业财务报表资产负债表2003.5.31资产年初数期末数负债及所有者权益年初数期末数流动资产：流动负债：货币资金.03.16短期借款190000000115000000短期投资应付票据应收票据应付帐款.19.32应收帐款.32.94预收帐款应收坏帐准备25332.5825332.58其他应付款-.98-.24应收帐款净额.74.36应付工资.17.25应付福利费.62.43预付帐款.94.08未交税金.07.74存货.72.26未付利润其中：原材料.16.21其中：未付联营分出利润在产品及自制半产品.03.74其他未交款5333.4717356.35产成品.53.62预提费用分期收款发出商品一年内到期的长期负债待摊费用.3其他流动负债其中：起初存货已征税款待处理流动资产净损失一年内到期的长期债券投资其他流动资产流动负债合计165700726.4117339906.6流动资产合计178140052.9128532469.1长期负债：长期投资：长期借款5000000长期投资应付债券固定资产：长期应付款.06.05固定资产原价.03.03其他长期负债减：累计折旧.63.47:其中：住房周转金固定资产净值.4.56长期负债合计.06.05固定资产清理递延税项在建工程递延税款贷项待处理固定资产净损失负债合计171030887.4122791937.7固定资产合计.4.56所有者权益：无形及递延资产：实收资本53000000无形资产.44.74资本公积.04.04递延资产盈业公积无形资产及其他资产合计.44.74其中：公益金其他资产未分配利润.21.12其他长期资产所有者权益合计.25.16长期待滩费用.94.09所得税递延税项：递延税款借项资产总计230213546.7183931142.81负债及所有者权益总计230213546.7183931142.81利润表2003.5.31项目本月数（元）本年累计（元）一、主营业务收入.61.72减：主营业务成本.96.15产品销售税金及附加57854.56.54二、产品销售利润.09.03加：其他业务利润减：营业费用.37.46管理费用.81.71财务费用.57.81三、营业利润.34.05加：投资收益补贴收入营业外收入减：营业外支出38030.3338030.33加：以前年度损益调整四、利润总额.01.72减：所得税86770.50.81五、净利润.51.91（报表有关项目注释：★资产：货币资金.16元其中元是保证金，其余部分是公司的货币资金应收帐款.94元基本上是在一年以内，客户比较分散，大的客户主要有湖南九芝堂、安徽仁济、浙江中卫、保定医药、华东医药等土地情况尽管公司已经通过转让取得目前土地使用权，但由于开发区与市土地局职责权限存在分歧，尚无取得正式的土地证。负债：短期借款115000000元，单位:万元贷款行贷款日到期日金额担保单位备注广发经七路支行2002.11.142003.11.132000A科技中行开发区支行2002.11.282003.11.28500A科技中行开发区支行2002.12.282003.12.28500A科技中行开发区支行2003.1.212004.1.211000A科技光大纬二路支行2002.10.172003.10.173000A科技光大纬二路支行2002.10.222003.10.223000A科技交行百花路支行2002.11.292003.11.10500A科技交行百花路支行2003.3.52003.9.5500A科技工行桐柏路支行2002.6.282003.6.27500A科技6.27已还11500应付票据元，一种融资形式,都有相应的保证金.长期借款元（河南省建设投资有限公司）期限自2002.1.28—2005.1.20其他应付款–.98元主要是A集团借用资金4000多万元所致.或有负债（包括租赁、诉讼、贷款担保和未执行的合同）没有或有负债2．7B公司财务分析2．7．1经营业绩概况AB2000～2003年上半年的主要经营业绩指标如下表所示：2000年2001年2002年2003年上半年主营业务收入(百万元9.0823.8546.2534.81主营业务利润(百万元5.478.8410.269.88营业利润(百万元)2.121.722.371.32利润总额(百万元)2.121.622.341.28净利润(百万元)2.11.571.81.09每股收益(元)0.040.030.030.02AB的主营业务收入一直呈上升趋势,最近几年一直保持着较高的增长势头。其中,2001年较2000年增幅263%。2002年较2001年增幅194%。2003年上半年主营业务收入已达到2002年全年的75%。在主营业务收入增长的同时,公司的主营利润也保持了加速增长的势态。2001年比2000年增长162%，2002年比2001年增长187%，2003年上半年主营业务利润已占2002年全年的60%，占2001年全年的112%，占2000年全年的181%。2．7．2盈利能力分析2000年2001年2002年2003年上半年毛利率60.86%38.19%36.19%29%主营业务利润率60.24%37.08%35.66%28.38%营业利润率23.31%7.2%5.13%3.79%销售净利率23.13%6.6%3.88%3.13%净资产收益率3.79%2.81%3.05%1.81%近几年,市场竞争日趋激烈,然而,公司的毛利率、主营业务利润率、营业利润率指标一直没有很大的增长,公司一直再调整经营思路，希望通过增加产量，扩大销售，降低成本，增加新的产业链，增强公司的盈利能力，从今年上半年来看，已有明显的成效。资产周转能力：2000年2001年2002年2003年上半年存货周转率1.890.891.090.68应收帐款周转率4.31.480.740.89总资产周转率1.480.20.250.17由于医药行业的特殊性，公司的资产周转、应收帐款周转、总资产周转都相对不太理想，该行业生产周期较长，欠款司空见惯，公司在这些方面正在加大力度改进，通过改造设备、更新技术、提高劳动生产率、推进积极的销售回款政策，从而提高资产的运营能力。成本费用控制水平2000年2001年2002年2003年上半年主营业务成本39%62%64%71%销售费用2.3%11%13%11%管理费用28%13%7.7%5.4%财务费用6.7%5.2%9.2%8.6%AB的主营业务成本在收入中占的比重一直保持相对稳定。在市场竞争日趋激烈的情况下尚能做到销售费用、管理费用的相对降低。同时,由于公司财务政策以及严格、高效的资金管理,财务费用始终处于较低的水平。2．7．3偿债能力分析2000年2001年2002年2003年上半年流动比率0.941.041.080.88速动比率0.890.760.80.65以上指标,表明公司的短期偿债能力不是很强，对存货有依赖性，但从趋势来看，偿债能力在逐步提高。2．7．4负债能力分析AB近几年的资产负债率如下：2000年2001年2002年2003年上半年负债率43%60%74%66%公司的负债结构如下：日流动负债/总资产2000年2001年2002年2003年上半年短期借款/总资产25.6%3.5%82.53%62.04%长期负债/总资产0.13%0.32%2.32%3%其中：长期借款/总资产0.00%0.00%2.2%2.8%与同行业的企业相比,公司的资产负债率不算很高。该行业的特点，就是生产周期长，资金需求量大，回款速度较慢，因此负债率较其他行业要高，公司也在采取一系列的措施进行调整，资产负债率已有下降的趋势。2．7．5分析结论经营业绩良好。主营业务收入一直呈上升趋势。进入2003年后,主营业务收入及各项利润指标呈加速增长态势。盈利能力在提高，但需要进一步加强。财务状况一般。公司的负债率偏高。2．8生产情况2002年共加工血浆98吨，生产人血白蛋白10g25万支，杀菌液80万支，总产值6000多万元。2003年计划生产血浆200吨，生产人血白蛋白10g54万支，丙球蛋白36万支，杀菌液240万支，美力胶囊6.5万瓶,总产值14000万元.2004年计划投浆量在300吨左右,其余品种生产情况与2003年相差不大,总产值在15000-18000万元.2．9科研、生产、技术水平公司研发力量比较雄厚，出新产品速度快，已研发成功的产品有人源性基因工程的γ-干扰素、紫杉醇水针剂；从血浆中提取白蛋白、球蛋白之外，还提取成功了α1-抗胰蛋白酶、C蛋白等附加值高的产品，使公司未来的发展与同业相比具有较强的竞争力。另外，研发并采用了一整套比较先进的血液制品的生产工艺使血液制品的得率和质量得到大幅度的提高，降低了生产成本，提高了生产效率。公司采取目标量化管理制度，严格管理计划落实到岗落实到人，由于公司具有高水平丰富经验的高层管理人员，其生产、财务等综合管理能力比较强，能够最大限度的利用公司的各种资源，同时公司成本控制严格，使公司得以在低成本状态下运行。劣势：目前血液制品年产量和同业相比只居中上游水平，明年才能达到上游水平；血液制品的品种有待于增加。10政府的限制和管制国家卫生部及国家药品监督管理局对血液制品行业管理比较严，但是血液制品厂家都通过了GMP认证，只要符合GMP要求，不会再有更严的管制。2．11影响公司发展的主要外部力量主要是同业之间的竞争（目前血浆原料价格上涨，检测成本提高，利润空间下降，淘汰了一些没有资金实力的企业）12主要诉讼，潜在的诉讼目前还没有发生任何诉讼，潜在的诉讼是与欠款不还的客户，由于公司加强客户信誉度的考察，诉讼的比例不会很大。13企业专利、核心技术专利：杀菌液；核心技术：人血白蛋白、丙种球蛋白、干细胞、基因工程γ-干扰素（研制者是企业主要领导者，产品专利在企业名下）、紫杉醇水针（已支付部分研制费用）14企业劳动力、技术力量公司现有职工总数152人，具有高级职称18人，占职工总数的11.8％；中级职称26人，占17.11％；初级职称57人，占37.5％。公司从事高科技产品开发研究的有26人，占职工总数17.11％。公司除发展血液制品项目外，先后从国内外引进博士、硕士等高科技人才二十多人，重点开发生物制药项目，作为企业新的效益增长点。15对公司产生影响的周期性因素每年的三季度相对是该行业的淡季，其余月份均为旺季。随着生活水平的提高，周期性越来越不明显。16信贷的信用等级目前在郑州的商业银行信用都比较良好，除工行评为AA级外，其他行都未评级。三．产品介绍3．1.血液制品

血液制品是国内的习惯叫法，它是以人血浆为原材料，采用蛋白质分离技术经深加工制备而成的具有明确临床应用意义的血浆蛋白制品的总称，在临床抢救和治疗过程中广泛应用，是救死扶伤的重要药品，国外称其为血浆衍生物。目前已列入我国2000年版《中国生物制品规程》并且已应用于临床的制品有人血白蛋白、人胎盘血白蛋白、静脉注射用人免疫球蛋白、肌注人免疫球蛋白、组织胺人免疫球蛋白、特异性免疫球蛋白、乙型肝炎免疫球蛋白、狂犬病免疫球蛋白、破伤风免疫球蛋白、人凝血因子Ⅷ、人凝血酶原复合物、人纤维蛋白原、抗人淋巴细胞免疫球蛋白等13种制品。正在进行临床研究的制品有冻干人凝血酶、S/D-FFP、抗凝血酶-Ⅲ、外用冻干人纤维蛋白粘合剂等。公司现有血液产品：B现有人血白蛋白文号三个，分别为：★10克，批准文号：国药准字SF5克，批准文号：国药准字SF2克，批准文号：国药准字SF作用：有增加循环血容量和维持血浆渗透压的作用。疗效：用于治疗因失血、创伤及烧伤等引起的休克、脑水肿及大脑损伤所致的脑压增高，对防治低蛋白血症以及肝硬化或肾病引起水肿或腹水，有较好的疗效。静脉注射用人免疫球蛋白文号三个，分别为：2.5克，批准文号：国药准字S1.25克，批准文号：国药准字S1.0克，批准文号：国药准字S主要用于治疗各种免疫缺陷症、原发性血小板减少性紫癜，能迅速提高血小板水平，控制出血、各种细菌和病毒性严重感染、川崎病。人免疫球蛋白文号二个，分别为：300mg，批准文号：国药准字S150mg，批准文号：国药准字S220023025主要用于预防麻疹、传染性肝炎、常见病毒性感染的被动免疫，与抗生素合并使用，可提高对某些细菌及病毒性感染的疗效。3．2其他产品3．2．1杀菌液系列产品：杀菌液系列产品是采用全新高科技手段，利用物理方法达到瞬间杀灭细菌病毒的新一代环保型杀菌剂，无污染、无残留、无毒副作用。B公司现有杀菌液系列产品六个文号，分别为净之水、肤之爽、阴之洁、痘之隐、足之适、扉之消。★净之水，批准文号：豫卫消字[2002]第0066号杀菌液直接喷洒空气中、卫生间的浴盆、浴缸、可杀灭各种细菌病毒，净化空气，舒适环境，防止疾病传播。肤之爽，批准文号：豫卫消字[2002]第0056号

本品系采用日本技术精制而成的皮肤杀菌护理液。能迅速渗透皮肤，与体液结合，使肌肤细胞瞬间增加活力，在杀灭病菌的同时，润滑肌肤。用于蚊虫叮咬、皮肤瘙痒、褥疮、湿疹、癣等皮肤病，及舒缓皮肤，补充水分，保持肌肤弹性及柔润度。阴之洁，批准文号：豫卫消字[2002]第0058号

本品系采用日本技术精制而成阴部杀菌护理液。能迅速使脂质膜破坏，瞬间杀灭霉菌、滴虫、淋球菌、梅毒、衣原体、支原体、爱滋病等病原体，并同时恢复阴部酸性御菌屏障。用于出差旅行中，游泳等户外运动后及日常阴部护理。并可用于浴盆、浴缸、公共作便器等的消毒。预防性病，妇科炎症及妇科传染病交叉感染等。痘之隐，批准文号：豫卫消字[2002]第0057号能迅速杀灭真菌、细菌等病原菌，迅速消除细菌性粉刺、座疮等皮肤疾患。★足之适，批准文号：豫卫消字[2002]第0065号

本品系采用日本技术精制而成的足部杀菌液。可迅速杀灭真菌，用于预防治疗脚气，脚癣等疾病。★扉之消，批准文号：豫卫消字[2002]第0055号

本品系采用日本技术精制而成的皮肤护理液。能迅速穿透肌肤，与体液结合，清除热毒，消除痱子，润滑肌肤。3．2．2B美力-30软胶囊B美力-30软胶囊为保健品，是以活性多肽、多糖为主要原料，利用生物技术工业化生产的新型营养食品，具有多种生物效能，可从多方面迅速调节人体机能。功能为激活细胞新陈代谢，增强细胞活力，达到美容美颜、延缓衰老、改善更年期综合症等，是中、老年的最佳日常补充的保健品。3新产品开发公司新产品的开发分为两大类，一类为基因工程与合成药，一类为血液制品的深度开发。血液制品的深度开发具有重要意义，每开发一种新产品，每吨血浆出的效益就越高，国外血液制品公司一般可出10-15种产品。B公司现正在研制的血液制品有抗乙肝免疫球蛋白、α1-AT抗胰蛋白酶、C蛋白等。B公司经过三年多的研发工作，陆续研制出了γ-干扰素、紫杉醇水针、乙肝单克隆抗体等具有国内和国际领先水平的基因工程和合成药物。3．3．1重组人γ2干扰素简介重组人γ2干扰素是B公司历时三年研制的具有独立知识产权的国家一类新药。目前已将三个剂型的资料整理完毕。其中喷雾剂将进入国家药监局绿色通道快速审批程序，有可能在今年冬季的“非典”预防中发挥作用。什么是干扰素1957年，Isaacs和Lindemann在研究病毒的干扰现象时，发现将56℃l小时灭活的流感病毒加入到火鸡胚戎毛尿囊膜碎片中，经孵育后此膜不但获得了抗流感病毒的能力，而且释放了一种具有干扰活性的因子即命名为干扰素（Interferon,IFN），它具有抗酸的能力。在以后十年中，人们利用不同动物的不同细胞制备了不同的IFN。当时认为，干扰素是细胞接触病毒所产生的干扰病毒生长繁殖的一种蛋白质，随着干扰素研究的深入，干扰素的定义也越来越完善，现在认为：IFN是多种诱导剂（病毒、细菌和大分子等）诱导细胞产生的具有抗病毒、抗肿瘤和免疫调节功能的一类蛋白质。而且认为在由特定的诱导物（包括病毒与非病毒物质）作用下，由细胞基因组编码产生的一种或多种蛋白质，即为干扰素。这种蛋白质并非直接作用于病毒，其活性又受到另一组细胞基因的调控，即在干扰素作用于细胞时，又诱生另一类基因产物，由这类基因产物使细胞具有广泛的抗病毒活性，抑制细胞分裂和肿瘤细胞增殖以及调控免疫系统功能。这是一个系统，故称为干扰素系统。目前,发现能产生干扰素的细胞主要为脊椎动物细胞。其它无脊椎动物（贝壳类和昆虫）以及植物细胞内（如丁香、番椒等）亦发现有干扰素类似物。因此，干扰素是细胞基因自我稳定的反应产物，能经细胞内一系列其它基因的诱导或抑制，调控细胞功能，防御外来物质（尤其异种核酸如病毒）的进入，维持细胞的正常生理功能。干扰素系统是生物细胞普遍存在的一个防御系统，也可说是免疫系统外的另一个防御系统，对生物的生存与进化有重要意义。干扰素的分类天然IFN根据国际干扰素命名委员会的建议，天然IFN一般首先按动物来源分类，例如人干扰素(HuIFN)，牛干扰素(BovIFN)等,然后再按IFN的抗原特异性和分子结构分成不同的型别，加以命名。天然干扰素种类繁多，分子量也不同，亦有不同的抗原性。目前了解由人的不同细胞产生的干扰素至少有三种不同的抗原成分：白细胞干扰素抗原(Le),人成纤维细胞干扰素抗原（F）和T淋巴细胞干扰素抗原（T）。事实上，人白细胞产生的干扰素有99%为Le，1%为F，人成纤维细胞产生的干扰素占80-99.9%；而由Namalva细胞系（为一种由Burkitt淋巴瘤患者所得的类淋巴细胞系）产生的干扰素中有85%为Le,15%为F.唯有T淋巴细胞产生的干扰素则因应用不同诱生剂而不同，如以短小棒状杆菌诱导，主要为Le(＞95%);如果用PHA或诱导,则主要产生T(＞80%).根据世界卫生组织规定，统一命名，将人细胞所产生的几种干扰素，按其抗原性不同分为α、β和γ三类。通过核酸内切酶切割分析，从而搞清了干扰素的核苷酸顺序，由此又推导出全部核苷酸顺序，在α、β与γ三型干扰素中又因各型中又有氨基酸的顺序不同，又可分为若干亚型，α-干扰素至少有20个以上的亚型。而β-干扰素则有4个亚型，至于γ-干扰素只有一个亚型。α一干扰素的亚型为IFN－αl，IFN－α2，IFN－α3等或IFN－αA，IFN－αB，IFN－αC等。非天然干扰素非天然干扰素主要指基因工程IFN，即以DNA重组技术生产的IFN。基因工程IFN具有与天然IFN完全相同的生物学活性。从cDNA途径建立IFN无性繁殖系的基本步骤包括，人IFN-mRNA的诱生，mRNA的提取与纯化、基因克隆与重组、转化大肠杆菌和基因表达。干扰素的特性1.理化特性：1)蛋白质通性：各种干扰素都具有蛋白质的通性：不能经过诱析；高速离心沉淀100，000grpm经4小时不能沉下；能被一些蛋白分解酶所分解（如胰蛋白酶、胃蛋白、酶与医乳蛋白酶等）失去活性，但不被核酸酶（DNase）及脂酶所降解。2）其它特性与提纯：自然干扰素含糖（唾液酸残基等），为一种糖蛋白。经除去糖分后，并不影响干扰素的抗病活性。Stewar曾称这种除去糖分的干扰素为类干扰素（inter－feroid）。各种干扰素的分子量大小相差很大.根据干扰素蛋白质通性，可应用各种理化与免疫学方法（如离子交换、凝胶电泳、亲和层析等方法）提纯干扰素制剂。现在能将干扰素制剂提纯至比活性为1×109IU／mg蛋白质。2.生物学特性：1)作用广谱性：自Isaacs发现流感病毒诱导产生的IFN能抑制该病毒在细胞内的生长繁殖后，很多学者相继用不同的病毒证实了这一现象。六十年代末，人们发现，IFN几乎可以抑制FN作用敏感细胞感染的所有病毒，如乙型肝炎病毒、流感病毒、血友病病毒、脊髓灰质炎病毒及semlik森林病毒等。对某些细菌和支原体也有抑制作用。IFN这一特性极其重要，至今尚未发现任何一种物质象IFN这样具有如此"广谱性"。2)种属特异性：1969年,Meager将小鼠全射照射后，接种大鼠骨髓瘤细胞，用新城病毒感染小鼠，发现诱导小鼠体内的IFN对大鼠胚胎成纤维细胞感染的该病毒抑制力比小鼠同样细胞感染的同一病毒的抑制力大200倍。这种现象在不同种属门均可发现。所谓种属特异性是指，某一种属细胞产生的IFN只能作用于相同种属的其它细胞，使其获得"免疫力"，而对异种细胞没有保护作用。但个别种属门存在着交叉活性。3)差异性：干扰素虽能广泛地抑制多种病毒，但其抑制力不同,即不同病毒对干扰素的敏感性不同，干扰素对肿瘤的抑制作用也有同类现象。4)相对稳定性：IFN对PH和温度比较稳定。IFN在PH2的溶液中均不失活，在60℃下放置1小时也不影响各种IFN的活性（65℃下1小时IFN-γ失活），而且在低温下可长期保持。5)相对无害性:外源性干扰素进入体内后,可发挥天然干扰素的作用，此过程受其他生理因子调控,而这种对调控作用是人体的正常生理过程,因而较为安全。目前，使用干扰素的人次，可以亿计，按105IU/kg体重/日肌注还未发现对人体的严重危害。干扰素的抗病毒机理人体中的干扰素能干扰病毒的复制，但干扰素本身不能直接杀死病毒。干扰素用于细菌性疾病的治疗无效。当病毒进入机体后，干扰素能诱导宿主细胞产生一种糖蛋白，这种糖蛋白能使其它细胞抵抗病毒的感染。干扰素药物是从病毒感染的细胞培养上清中分离出一种能够保护细胞不受病毒感染的蛋白质。干扰素是一种细胞因子，主要包括α、β和γ三种。α和β为I型，γ干扰素为Ⅱ型。α干扰素主要由肿瘤细胞微生物感染的细胞、B淋巴细胞、NK细胞或巨噬细胞产生。β干扰素主要由病毒核酸或其它异源性核酸刺激纤维母细胞、上皮细胞或巨噬细胞产生。γ干扰素由抗原特异性T淋巴细胞产生，结合的受体与前两者不同，具有较强的免疫刺激活性。据报道，母乳中含有γ干扰素是幼儿抗病毒感染的重要因素。干扰素分泌到细胞外，与其它细胞或自身细胞上的干扰素受体结合，引起细胞内许多蛋白质基因的活化，其中包括各种抗病毒蛋白质基因的表达，使细胞进入抗病毒免疫状态。与干扰素抗病毒有关的蛋白质主要有蛋白激酶、2’，5’-寡腺苷酸合成酶（2’，5’-AS）、2’，5’-磷酸二酯酶、Mx蛋白、HLA抗原、β-微球蛋白和肿瘤坏死因子受体等。其中“真核细胞蛋白质翻译起始因子2（elF-2）”蛋白激酶、2’，5’-AS和Mx蛋白介导的抗病毒作用尤为重要。1、elF-2蛋白激酶干扰素和病毒双链RNA（dsRNA）协同活化细胞内elF-2蛋白激酶。活化的elF-2蛋白激酶使细胞elF-2的α亚单位磷酸化，从而干扰病毒蛋白质的翻译。2、2’，5’-AS干扰素诱导细胞2’，5’-AS基因表达，病毒dsRNA使2’，5’-AS活化。活化的2’，5’-AS将细胞内ATP转化为许多寡腺苷酸，后者再激活细胞核酸内切酶，使病毒mRNA降解。3、2’，5’-磷酸二酯酶该酶能够降解2’，5’-AS，同时也水解细胞内tRNA末端的pCpCpA序列，从而抑制病毒蛋白质的翻译。4、Mx蛋白它是由α、β干扰素诱导产生的75Kda蛋白，体外研究证实它有抑制流感病毒和水泡口腔炎病毒在细胞内的转录。5、其它除抑制病毒蛋白质合成外，干扰素对病毒感染的几乎所有过程均有抑制作用，包括病毒的吸附，穿入、脱壳、复制、表达、颗粒装配、包装及释放等。此外，干扰素通过诱导细胞HLA抗原表达，增强机体免疫反应等方式间接抗病毒感染。γ干扰素的抗病毒机理1973年Youngert和Salvin发现来自淋巴细胞培养上清中存在一种IFN，但抗原性不同于以往发现的IFN，遂命名为Ⅱ型IFN，1980年统一命名为IFN-γ。1981年Goeddle等将IFN-γ基因克隆成功。γ干扰素的发现被认为是抗病毒药物进展的第5个里程碑。1.IFN-γ的产生主要由活化T细胞产生，当抗原、PHA（植物血凝素）至球蛋白的A或ConA刺激后T细胞分泌IFN-γ，通常与IL-2的产生相一致。目前认为巨噬细胞活化因子（MAF）的主要活性存在于IFN-γ中。此外，活化NK细胞也可产生IFN-γ。2.IFN的分子结构和基因人和小鼠IFN-γ基因分别定位于12号和10号染色体，在DNA水平上IFN-γ基因与IFN-α/β基因无同源性。人和小鼠IFN-γ在DNA水平上有65%左右同源性，在氨基酸水平的同源性只有40%左右。小鼠成熟IFN-γ分子由133个氨基酸残基组成。人IFN-γ成熟分子由143个氨基酸组成，糖蛋白，以同源双体形式存在，分子量为40kDa，其生物学作用有严格的种属特异性。3.IFN-γ受体人IFN-γR基因定位于第6号染色体。IFN-γ受体分布广泛，受体阳性细胞每个细胞约表达100～1000个受体，亲和力kD10-9～5*10-11M。裸肽分子量50kDa，糖基化后90kDa，其N末端与IFNα/β受体有一定的同源性，具有种属特异性。目前认为人IFN-γR可能存在着第二条链。IFN-γR为穿膜糖蛋白，胞膜外区、穿膜外区、穿膜区和胞浆区分别有228、21和223个氨基酸残基，从胞膜外区结构特征来看，属于细胞因子受体干扰素受体家族，最近命名为CDw119。IFN-γ配体诱导IFN-γR二聚体化在信号转导中可能起重要作用，并与受人本的磷酸化有关。IFN-γ与受体结合后可活化多种IFN-γ调节的基因。目前已知，IFN-γ刺激后至少有20种蛋白被表达，其中12种是IFN刺激后所特有的。这种表达是由于活化特异的DNA结合蛋白使其从胞浆移位到胞核，如干扰素刺激的基因因子2（interferon-stimulatedgenefac-tor2,ISGF2)和γ干扰素激活因子（gamma-interferonactivationfactor,GAF或STAT91）结合到IFN基因启动子中两个称之为γ干扰素活化点（gamma-interferonactivationsite,GAS)和干扰素刺激的反应元件（interferon-stimulatedresponseelement,ISRE)的位置上。IFN-γ可促进HLA-B、HLA-DR、IP-10、P1激酶和2-5A合成酶的全成，其中P1激酶可抑制病毒蛋白的翻译，而2-5A合成酶则可裂解病毒RNA。4.IFN-γ的生物学活性IFN-γ生物学作用有较严格的种属特异性，人IFN-γ只作用于人或灵长类动物的细胞。（1）诱导单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞、皮肤成纤维细胞、血管内皮细胞、星状细胞等MHCⅡ类抗原的表达，使其参与抗原提呈和特异性免疫的识别过程。此外，IFN-γ可上调内皮细胞ICAM-1（CD54）表达，促进巨噬细胞FcγR表达，协同诱导TNF并促进巨噬细胞杀伤病原微生物。（2）促进SAC诱导的人B细胞的增殖。（3）协同IL-2诱导LAK活性，促进T细胞IL-2R表达。（4）诱导急性期蛋白合成，诱导髓样细胞分化。目前干扰素临床应用的适应症干扰素是第一个应用于临床的基因工程产品，目前IFN-α、IFN-β、IFN-γ都有基因工程产物，40多个国家使用干扰素制剂，治疗30多种疾病，但主要用于临床肿瘤、病毒性感染等治疗。（1）治疗病毒性感染：IFN对慢性活动性乙型肝炎、慢性活动性丙型肝炎、单纯疱疹病毒性角膜炎、带状疱疹、慢性宫颈炎、新生儿巨细胞病毒性脑炎以及鼻病毒和冠状病毒引起的普通感冒和治疗非典型性肺炎病毒（SARS病毒）有一定疗效。（2）抗肿瘤：IFN对多种肿瘤近期有良好疗效，如毛细胞白血病（hairycellleukemia）、慢性髓样白血病、淋巴瘤、Kaposi氏肉瘤、黑素瘤、皮肤瘤、肾肉瘤、神经胶质瘤和骨髓瘤等。IFN抗肿瘤的机理是：①抑制肿瘤细胞增殖；②诱导NK、CTL等杀伤细胞，并协同IL-2增强LAK活性；③诱导肿瘤细胞表达NHCⅠ类抗原，增加对杀伤细胞的敏感性。干扰素治疗肿瘤、病毒性感染及其他疾病的疗效疾病病原疗效肿瘤毛细胞白血病60%～90%缓解慢性白血病50%部分缓解淋巴瘤37%部分或完全缓解Kaposi氏肉瘤26%部分缓解急性白血病24%部分缓解多发性骨髓瘤20%部分或完全缓解神经胶质瘤17%部分或完全缓解肾细胞癌16%部分或完全缓解，较差恶性黑素细胞癌10%以上部分或完全缓解，局部应用疗效较好卵巢癌10%以上部分缓解（IFN-α腹腔注射）乳腺癌10%以上部分缓解，较差恶性胰腺肿瘤部分改善直肠癌部分改善食道癌部分改善非小细胞性肺癌部分改善小细胞性肺癌部分改善病毒性感染疾病病原疗效慢性活动性乙型肝炎VBV约40%患者HBe阴转，与激素联用可以提高疗效丙型肝炎HCV约25%～50%患者ALT下降或正常艾滋病HIV抑制艾滋病患者HIV的复制，延长HIV带毒无症状者发病的潜伏期，缩小Koposi氏肉瘤，增加血清β2m水平，与AZT联合应用可以改善症状唇和生殖器官复发性疱疹HSV-1，HSV-2缩短病和程，减轻疼痛带状疱疹VZV缩短病程，阻止扩散，减轻疼痛肿瘤患者水痘VZV降低致命性的内脏合并症病毒性角膜炎HSV-1，腺病毒缩短病程，减少复发，痊愈率>90%红眼病肠道病毒70缩短病程慢性宫颈炎（包括宫颈湿疣）HPV，HSV，HCMV局部应用60%显效，95%有效肛门－生殖器扁平湿疣HPV治愈率40～50%青年喉乳头状瘤HVP-11肿瘤消失或缩小，但易复发寻常疣HVP改善巨细胞病毒HCMV尿毒症消失，降低发病率普通感冒HRV缩短病程，痱毒减少外阴前庭炎50%与HPV有关改善临床症状呼吸道合胞病毒感染RSV志愿者试验表明，攻击前后均给药，可以明显减轻症状，但仅在病毒攻击后给药则无效尖锐湿疣HPV疗效较好其它疾病Behect氏病（征）（生殖器溃疡、口疮及眼色素层炎）不明γ干扰素治疗后，口、生殖器溃疡、结节性红斑、血栓性静脉炎、复发性关节炎等均可减轻症状或完合消除，但眼色素层炎、视神经乳头炎无改善，停药后易复发类风湿性关节炎不明γ干扰素治疗后疼痛明显减轻，40～50%缓解慢性肉芽肿HFN-γ治疗有一定疗效多发性硬化症不明延长缓解期精神分裂症不明部分改善注：HBVhepatitisBvirus,乙型肝炎病毒HCVhepatitisCvirus丙型肝炎病毒HIVhumanimmunodeficiencyvirus,人类免疫缺陷病毒HSVherpessimplexvirus,单纯疱疹病毒VZVvaricella-zostervirus,水痘-带状疱疹病毒HPVhumanpapillomavirus,人乳头状瘤病毒HCMVhumancytomegalouirus,人巨细胞病毒HRVhumanrhinovirus,人鼻病毒RSVrespiratorysyncytialvirus,呼吸道合胞体病毒γ2干扰素在抗“非典”中的作用γ2干扰素与α干扰素、β干扰素都具有抗病毒的作用，但是γ2干扰素针对“非典”患者的治疗有特殊的作用。人们首先对α-干扰素，β-干扰素的抗病毒作用研究十分清楚，同时也知道α-干扰素对某些恶性肿瘤有一定的疗效。因此，当发现γ2干扰素后，除了发现其对病毒的作用与α-干扰素和β-干扰素相似之外，研究多集中在探讨其对抑制呼吸道感染和免疫功能的调节作用。研究结果显示它的抗病毒功能和免疫功能的调节作用较α-干扰素和β-干扰素强1000倍。通过对多例“非典”患者的观察研究发现，大多数“非典”患者在发病早期，血清铁和转铁蛋白下降，铁蛋白升高，而血红蛋白多为正常。“非典”患者受到“非典”病毒的感染后，吞噬细胞受到刺激，从而刺激并促进铁蛋白的合成。合成的铁蛋白进一步与其它细胞释放的铁或外来铁结合，造成血清铁的降低和铁蛋白增加。铁蛋白水平的升高能够抑制淋巴细胞的增殖，从而使患者免疫系统受到抑制。γ2干扰素能够诱导铁释放并且减少铁蛋白的合成。使用干γ2扰素辅助治疗，一方面可以起到抗病毒作用，另一方面可提高血铁浓度，减少铁蛋白合成，防止因铁蛋白沉积而造成的免疫系统损害。对于“非典”病毒，在短期内没有治疗的药物，疫苗正在积极研制。但是，如何预防“非典”即将成为广大人民群众迫切关心的问题。国家药监局已经通过绿色通道快速审批程序批准了α－２ｂ干扰素和ω干扰素的喷雾剂。B公司申报的干γ2扰素的喷雾剂将于近期获得批准。国家药监局批准的三种干扰素的喷雾剂，就是着眼与于“非典”的预防工作。根据今年冬天即将出现的庞大的“非典”预防药物的需求，B公司将迅速形成生产能力，为防治“非典”做出贡献。3．3．2．人源性乙肝单克隆抗HbsAg抗体简介什么是单克隆抗体众所周知，人或动物可以依靠自身的能力抵御某些疾病的侵袭，也有一些疾病可以通过机体自身调控而自愈，这是因为机体内部存在一个免疫系统。免疫系统是由中枢免疫组织（骨髓、胸腺、消化系统免疫组织）和外周淋巴组织（淋巴结和脾脏）的免疫活性细胞（B淋巴细胞、浆细胞），以及由它们产生的多种淋巴因子和抗体所组成。免疫系统对外来物质产生一系列反应的过程称为免疫，而这种反应本身则称为免疫应答。能够在机体中引起特异性免疫应答的物质称为抗原，免疫应答的结果则是刺激机体产生与抗原相对应的特异性抗体和引起细胞免疫。由于免疫应答同时取决于机体，而不仅仅是进入机体的物质，所以抗原的定义是相对的。由此，按照免疫应答的效果可以将抗原分为完全抗原和半抗原：完全抗原是指能够直接诱导机体产生特异性免疫应答的一类物质。完全抗原的分子量都大于5000，其化学成分多为蛋白质或脂多糖，其它如脂蛋白，糖蛋白，多糖体，多肽，核酸等也都是完全抗原。半抗原能与抗体特异性结合，但不能激发机体产生抗体，必须与蛋白质（载体）结合后进入机体，才能产生有效的免疫应答。大分子的半抗原在体外能与对应的抗体结合发生可见反应（凝集、沉淀），小分子的半抗原能与对应抗体结合而不出现可见反应。此外，抗原还可以按照自身的物质属性分为可溶性（毒素、异种蛋白）或颗粒性（细菌、细胞）抗原，或按临床意义分为外源性和内源性抗原。抗体是在抗原刺激下机体免疫应答的产物。所有抗体都具有与抗原特异性结合的能力。抗体的化学本质是免疫球蛋白即γ－球蛋白。不过只有当免疫球蛋白针对已知抗原时，才能够称这种免疫球蛋白为抗体。免疫球蛋白属于结构牢固的分子物质，可以经受较大变化的环境作用，诸如56℃加温，在室温下较长时期的贮藏，短期高或低pH处理，甚至与去污剂或尿素接触后仍保持其抗体活性。抗体活性是指与抗原特异性结合的能力，即二者之间的特殊亲合力。两者非共价键结合，结合的力包括氢键，静电力，范德华力和疏水结合力。抗体抗原之间的反应是可逆的，在适宜的条件下仍可解离而性质不变。人类机体内约有1亿多种不同的B淋巴细胞，每个独立的B淋巴细胞只能接受一种抗原的刺激从而形成分泌一种抗体的能力，因此特异性是免疫应答的特有标志。如常识所见，麻疹患者治愈后即获得对麻疹的终生免疫，而这并不形成对天花的免疫。抗体抗原特异性结合的本质是抗原决定簇与抗体结合簇的专一适配性，抗原决定簇是指抗原分子上专有的化学基因，可以决定其刺激机体所产生抗体的特异性。抗原决定簇与其相对应的抗体结合簇立体构型完全相适应。一个抗原分子可带有多个不同的决定簇。抗原分子量愈大，决定簇数量愈多。决定簇数目代表抗原分子的价。抗体结合簇是在抗体分子上与对应的抗原决定簇发生特异性结合的部位，位于Ig分子的抗原结合分段（V段）上，由重链和轻链的一部分可变区构成。其特异性由氨基酸排列顺序决定，约包括5～15个氨基酸。每个单体免疫球蛋白分子如IgG有2个结合簇，IgA是二聚体，有4个结合簇，IgM是五聚体所以有10个结合簇。(但是，事情并不是绝对的。一种抗体除与相对应的抗原发生特异性反应外，也有可能与化学结构部分相似的其它抗原发生反应，这就是通常所说的交叉反应。交叉反应可能由于两种抗原有共同的决定簇，或由于两者的抗原决定簇虽然不完全相同，但在立体化学结构上密切相关，导致一种抗原能与另一种抗原的对应抗体结合)。正常情况下，抗体与抗原在机体内结合后，可以被吞噬、排泄而将抗原清除。如果这种抗原属于外源性致病抗原（细菌、病毒、毒素），可以由此达到杀灭或削弱抗原危害的目的。对于内源性抗原，如已经衰退、损伤或突变的异常细胞，也能被及时排除，实现机体自身的免疫调控。长期以来所谓特异性免疫血清抗体，不论是从人还是从动物获得的，也不论是主动获得还是被动获得的，实际上都是有许多种具有不同特性的抗体所组成的混合抗体。这是因为，进入机体的抗原往往带有若干个抗原决定簇。此外，不同个体对同一抗原决定簇的反应并不相同，即使同一个体不同时间接受抗原刺激后产生的反应也不完全一致。由于人们无法将体内已受抗原刺激的各种不同的B淋巴细胞克隆区分开，即使在体外能将它们分成单细胞，也无法让其继续生长，增殖并分泌抗体。因此，用常规免疫方法制备的免疫血清抗体只能是数目众多的单克隆抗体的混合物，现在，一般称其为多克隆抗体（PcAb）。这种多克隆抗体存在特异性差、效价低、数量有限、动物间个体差异大，难以重复制备等固有缺陷，许多场合下使用时难尽人意。1975年，英国剑桥大学分子生物学研究室的Kohler和Milstein合作发表了题为“分泌预定特异性抗体的融合细胞的持续培养”的著名论文（Nature,256:495,1975）。他们将已适应于体外培养的小鼠骨髓瘤细胞与绵羊红细胞免疫小鼠脾细胞（B淋巴细胞）进行融合，发现融合形成的杂交瘤细胞具有双亲细胞的特征：即像骨髓瘤细胞一样在体外培养中能够无限地快速增殖，又能持续地分泌特异性抗体，通过克隆化可使杂交细胞成为单纯的细胞系，由此单克隆系就可以获得结构与各种特性完全相同的高纯度抗体，即单克隆抗体（McAb）。上述方法创立了一项具有划时代意义的新技术－利用B淋巴细胞杂交瘤产生单克隆抗体。这一技术的创立和迅速推广，为所有需要制备和使用抗体的研究领域提供了全新的手段和制剂，促进了生命科学诸学科的发展。两位科学家也由于这一杰出贡献荣获1984年诺贝尔医学和生理学奖。乙肝单克隆抗体乙型肝炎的临床表现和治疗人体感染乙肝病毒后，血液中就可检测出乙肝病毒的标志。当在血液中检测出表面抗原（HbsAg）、核心抗体（HbcAb）、E抗原（HbeAg）同时阳性，临床上称为"大三阳"；当在血液中检测出表面抗原（HbsAg）、核心抗体（HbcAb）、E抗体（HbeAb）同时阳性，称之为"小三阳"。检查乙肝抗原抗体全套共包括五项，即

HbsAg——乙肝表面抗原

HbsAb——（抗-Hbs）乙肝表面抗体

HbeAg——乙肝e抗原

HbeAb——乙肝e抗体

HbcAb——核心抗体HbsAg:在感染乙肝病毒(HBV)的早期,最早出现的血清标志物是HbsAg(+)阳性，在肝炎病毒复制停止后，HbsAg(+)仍然可以持续一段时间。但已无复制的能力。对人体无害，这就是所谓的表面抗原阳性的携带者。HbsAbHbsAb是中和抗体，它能中和HBV（乙肝病毒）颗粒，抵御再感染，因此也称为保护性抗体。HbeAg此项阳性为乙肝病毒复制且具有传染性的标志。HbeAb它是针对HbeAg的抗体，HbeAb的出现，一般表明病毒的复制已减少，传染性降低。HbcAbHbcAb分两型，为IgM型和IgG型，其中已IgG型为主。HbcAb（+）意义a表示过去或近期有感染乙肝病毒b高效价阳性见于急慢性肝炎、丙表明乙肝病毒复制可能仍很活跃，病人有传染性，低滴度阳性表明过去有乙肝感染，一般无传染性。有些医院乙肝全套检查中还包括HbcAg-乙肝核心抗原，HbcAg（+）是乙肝病毒复制和有传染性的重要标志之一。"大三阳"说明乙型肝炎病毒在人体内复制活跃，这类患者体内的血液、唾液、精液、乳汁、宫颈分泌液、尿液都可能带有传染性。"小三阳"则表明乙肝病毒复制减少，传染性减小。目前国内外对于“大三阳”的病人已经研制了许多药物，包括许多中药。在临床治疗中，大多数患者经过一段时间的用药临床表现转为“小三阳”。但是，目前国内外尚没有能够彻底治疗“小三阳”患者的药物。我国是乙肝“小三阳”患者最多的国家。据统计，我国乙肝病毒携带者（“小三阳”患者）占总人口的12%以上，约1.5亿人。因此，研制治疗“小三阳”患者的药物，具有重大的社会意义和巨大的经济利益。乙肝单克隆抗体是一种人源性的抗HbsAg抗体，是属于第三代基因工程抗体。它是一种小分子抗体，由抗体轻链和重链的Fd组成，被称为Fab（抗体功能片段）。Fab具有与完整抗体相同的或相似的抗原结合能力，而且结构稳定。抗体的基本结构都是有四条多肽链组成。根据多肽链分子量不同，将他们分为重链和轻链。重链大约由450个氨基酸组成，分子量为50-70kd。轻链由220个氨基酸组成，分子量约为220kd。每个抗体的基本单位都是由两条完全相同的轻链通过二硫键彼此相连而成。根据氨基酸序列及功能的不同，可将抗体分子大致分为可变区和恒定区。轻链和重链的可变区组成了抗体结合抗原的活性部位。Fab（抗体功能片段）是抗体的轻链和重链的Fd（活性部分）的组合。人源性乙肝单克隆抗HbsAg抗体是使用噬菌体抗体库筛选的Fab抗体。噬菌体抗体库技术是九十年代发展起来的基因工程前沿技术，也是应用最为普遍的抗体库技术。采用噬菌体抗体库技术筛选抗体不必进行动物免疫，摆脱了鼠源性抗体使用在人体后的排异反应，易于制备稀有抗原的抗体、筛选全人源性抗体和高亲和力抗体。噬菌体抗体库技术是生命科学研究的突破性进展之一，同时也将抗体工程的研究推向了一个新的高峰。乙肝单克隆抗体是治疗“小三阳”患者的希望B公司经过多年的研究，在基因工程方面积累了丰富的经验。已经研制成功了重组人γ2干扰素等国家一类新药（正处于新药证书的申报中），而乙肝单克隆抗体是B公司研究的又一成果。人源性乙肝单克隆抗HbsAg抗体的构建过程：首先利用PRC技术快速从含有抗HbsAg抗体基因的细胞中（杂交瘤细胞、人淋巴细胞、人生殖细胞）分别获得抗体基因轻链、重链可变区基因，并用连接肽DNA将它们随机组合成融合基因，然后插入噬菌体表达载体中，与噬菌体外壳蛋白基因融合，转化大肠杆菌。抗体功能片段与外壳蛋白一起表达在重组噬菌体的表面。通过因相化的抗原对噬菌体抗体进行免疫筛选，把吸附抗原的特异性抗体洗脱下来，再感染宿主菌进行扩增使特异性抗体得到富集。从而建立具有抗HbsAg抗体表达的细菌株。由于人源性乙肝单克隆抗HbsAg抗体在人体中能够有效地与乙肝病毒的HbsAg（乙肝表面抗原）中和，切断乙肝病毒在人体细胞内的复制过程，达到清除乙肝病毒的目的。因此人源性乙肝单克隆抗HbsAg抗体不仅能够治疗“大三阳”患者，更是彻底治愈“小三阳”患者的有效药物，是“小三阳”患者的希望所在。3．3．3．“乙型肝炎免疫球蛋白”简介“乙型肝炎免疫球蛋白”是B公司血液制品中开发的又一品种。它是采集具有乙肝抗体的血浆，并将其中乙肝抗体和丙种球蛋白分离出来，加工成为肌肉注射液。它的主要功能是做为乙肝母婴垂直感染患者的预防药物。在国内有广阔的市场需求。生产“乙型肝炎免疫球蛋白”的难点在于具有乙肝抗体血浆的采集。为此，公司拟投资200万元建立一批固定的乙肝抗体血浆来源。另外公司拟投资300万元改造生产厂区和购置设备，使其具有50万支“乙型肝炎免疫球蛋白”的年生产能力。3．3．4抗癌新药水溶性PDP紫杉醇由于工业化的快速发展带来全球生态环境的巨大变化，全世界的癌症患者也呈逐年上升之势。在众多的抗癌药品中，紫杉醇被公认为是抗癌药近五年来市场销售的最大赢家。2002年紫杉醇针剂的全世界销量达到180亿元人民币。估计2003年的销量将达到227亿元。它已临床用于治疗卵巢癌、乳腺癌、肺癌等，也可用于治疗头颈癌、肝癌、肾癌、膀胱癌、淋巴癌、黑色素癌，以及白血病等。属于广谱抗癌药。但是，目前临床使用的紫杉醇针剂还有许多不可克服的缺点：一、不溶解于水。目前的针剂是将紫杉醇溶于聚氧乙基代蓖麻油和无水乙醇混合液中制成，属油溶性针剂。临床给药有诸多不便。二、由于其亲脂性强，故生物利用度小于10％，多数紫杉醇在给药几小时内便代榭掉了。三、有强烈的毒副作用。有一些毒副作用与助溶剂聚氧乙基代蓖麻油和乙醇有关。四、容易产生耐药性。基于上述原因，郑州AB生物制药有限公司（以下简称B公司）成功地研制出了新一代PDP水溶性紫杉醇注射剂。它能够有效的杀死癌细胞，提高药效，减少药物对正常细胞的损伤，同时减少药物的毒副作用。水溶性PDP紫杉醇新药同现有紫杉醇油针相比，最大的优点在于：一、解决了紫杉醇的不水溶问题。新药的水溶性是紫杉醇的500倍，并在水中有良好的稳定性。二、在肿瘤组织中的生物利用度是紫杉醇的20倍以上。三、体内试验表明，对癌的治疗有效率远远超过紫杉醇油针。四、毒性比紫杉醇油针小4倍。水溶性PDP紫杉醇针剂的诞生，填补了目前世界上水溶性紫杉醇制剂研究的空白。该产品的进一步开发和投入生产，将具有广阔的市场前景。不但为广大癌症患者造福，同时也为能参与新药研发和制造的企业带来丰厚的经济回报。技术优势 水溶性PDP紫杉醇作为一类新药开发，同现行临床使用的紫杉醇相比，满足了一类新药必须达到的基本特点：新的单一化合物PDP紫杉醇对现有紫杉醇的结构进行了改造，首先解决了紫杉醇本身不水溶的大问题。紫杉醇水溶性问题的解决，为医生临床给药带来极大方便，也可使紫杉醇针剂的毒副作用降低，并且大大提高药物的注射剂量。PDP新材料的使用，使新的化合物PDP紫杉醇具有很好的水溶性（图二）。实验表明，新药在肿瘤组织中的生物利用度是紫杉醇的20倍以上。新药开发的最重要标志就是药物的高功效和低毒性。PDP紫杉醇正是符合了这点，体内试验结果显示，对各类癌种的治疗有效率远远超过紫杉醇油针，毒性却比紫杉醇油针小4倍。PDP紫杉醇的稳定性好，生产工艺简单，无菌消毒方便。这给大规模商业化生产带来极大好处。PDP紫杉醇的新药发明，已在美国及全世界主要国家申请了专利。知识产权得到保护后，将能享有相对长期的独家生产权。四．市场分析4．1生物制药的现状和市场前景生物制药是一个具有强大生命力的新兴产业，为人类治疗多种疾病开辟了一个崭新的领域。它科技含量高、制造成本低、疗效显著，有着无可比拟的优势，也是国家重点发展的高科技领域。从全球范围看，1997年全球生物技术药品市场约为150亿美元,且每年将保持12%甚至更高的增长速度，2000年其市场额达300亿美元，到2003年则可达600亿美元，估计占同期世界药品市场总销售额10%以上。市场占有率较高的品种主要有:重组人胰岛素占18%;干扰素及集落刺激因子各占15%；人生长激素11%；纤维蛋白溶酶原活化剂占4%，其它药品类占37%。美国市场方面,1996年生物技术产品总市场销售额为101亿美元，生物技术药品销售额为75.5亿美元，占美国整个生物技术市场75%。至2006年美国生物技术药品市场估计可达286亿美元，1996年-2006年平均年增长率为13%。欧洲方面，1996年生物技术药品市场销售额为26亿美元，2002达到了41.5亿美元，1995年-2002年平均增长率为8.5%。日本在1997年生物技术总市场销售额为6417亿日元（约52亿美元），生物技术药品市场则为3410亿日元（约27.5亿美元）占整个生物技术市场53%。据统计，仅1999年，就有22种生物技术新药经美国FDA批准上市，使上市的生物技术药物总数达到92种（其中美国占72个），其中包括治疗乳腺癌和其它疑难疾病的单克隆抗体，另有350种生物技术新药已经进入临床试验和几百种药物处于早期开发阶段。迄今为止，FDA共批准了637种生物技术诊断制剂。目前生物技术药物研究的领域主要有：反义药物、凝血因子、集落刺激因子、歧化酶类、促红细胞生成素、基因治疗药物、生长因子、人生长激素、干扰素、白细胞介素、单克隆抗体、重组可溶性受体、组织凝血酶原激活剂、疫苗等。基因技术将从根本上革新传统药物的开发和生产，并将成为21世纪国际商品市场最大的热点之一。据美国前缘战略管理咨询公司的新报告预测，在2008年，世界基因治疗产品的销售额将达48亿美元。随着我国新体制逐步建立，知识产权监管力度加强，以及新药管理办法和新药审批方法的出台，医疗保健制度的实施，改革开放的不断深化，占世界人口五分之一的中国，生物制药的市场前景比世界上任何国家都更为广阔。生物制药产业在我国医药经济将面临着千载难逢的发展机遇。4．2血液制品市场分析4．2．1国内血液制品现状与展望我国自二十世纪五十年代初开始生产血液制品至今已有近五十年历史。现全国有三十几家血液制品生产单位。4．2．1．1原料血浆：（我国对原料血浆的供应卫生部统一管理，河南目前没有单采站）我国用于血液制品生产的原料血浆：☆全部来自单采血浆站单采的血浆；☆有单采血浆许可证的单采血浆站方可在国家限定地区筛查供血浆者和采集血浆；☆1997年开始全部用单采浆机采集原料血浆；☆献血员须经乙肝疫苗免疫，产生抗体后方可以献血浆；☆通过询问病史、体检、化验确定供血浆者。4．2．1．2生产：1998年至今全国有三十几家血液制品生产单位通过了国家药品监督管理局进行的GMP认证；生产工艺：现国内人血白蛋白和人血免疫球蛋白类制品全部采用经几十年临床验证，80年代以后又经验证具有清除/灭活病毒能力的低温乙醇法。142.1.3血液制品质量在中国生产的血液制品必须符合"中国生物制品规程"。2000年发布了2000年版"中国生物制品规程"。我国生产的人血白蛋白的质量达到了国际同类制品的水平。据统计1999年国内生产的和国外进口的20批制品的检验结果。随机抽取的20批20%人血白蛋白全检结果可以看出，国内、外的制品质量无差异，多聚体含量国内的低于国外的。我国生产的静脉注射用人血免疫球蛋白的IgG亚类齐全，Fc功能完整。免疫球蛋白部分质量指标（制品的纯度、单体和二聚体含量以及乙肝抗体含量）高于欧洲药典的标准。4．2．1．4我国血液制品发展展望经过几十年的努力，我国血液制品取得了长足的发展。但是，和国外相比我们还有一定的差距。我国血液制品生产单位多，但生产规模小，血液综合利用不够。在血源管理、血液综合利用、加强血液制品安全性方面还有待于研究发展。4.2.2血液制品的市场分析血液制品市场发展潜力巨大。国外发达国家人均使用白蛋白1.2克/年，我国目前人均使用白蛋白约0.026克/年，丙种球蛋白的使用量差距更大。随着我国经济的迅速发展，人民生活水平越来越高，对白蛋白、球蛋白的需求也会越来越大，未来市场上升空间巨大。现每年增长量均在10%以上，沿海富裕地区年增长量在15%左右。目前，全国批准的血液制品公司共36家，未能运行的约9家，在剩下的27家当中，由于资金和技术问题断断续续生产的只有16家左右。真正能连续生产且年产超过100吨以上的厂家只有10家左右，这10家年处理血浆能力为2000多吨。生产白蛋白按10克/支计，约500万支，丙球约300万支，基本满足市场需求。国家2000年发文，不准批准设新的血液制品公司，在已批准的36家血液制品公司中，有1/3濒于倒闭，1/3处于艰难维持阶段，仅有约10家公司有盈利，是什么原因导致目前的状况呢？原因如下：流动资金不足：血液制品由于原料血浆较贵，公司正常生产所需流动资金比较大，一般实现规模在100-150吨/年生产能力的厂，所需流动资金约为5000-6000万元。36家公司中，约15家左右因拿不到银行贷款，致使流动资金不足，生产几个月，停产几个月，勉强维持。据测算，每月连续生产达10吨以上，方能盈利，达到15吨/月以上就会有可观的利润。所以流动资金是否充足是血液制品公司能否盈利的关键。技术工艺水平：全国血液制品技术工艺过关的公司约有20家左右，但关键是每批都能合格，多数厂家难以保证批批合格，有一批不合格，将会损失几十万，严重者可高达上百万。另外，由于工艺水平问题，灯检淘汰率较高，一般厂家都要达到3-5%左右，又会损失几万元。再则，各厂家都想提高收率，但收率高了，稳定性差了，质量难以过关，质量好了，收率又太低，影响经济效益。能否达到高收率又保持较高的质量也是血液制品公司能否赚钱的重要因素。成本控制：降低血液制品仅仅是血液制品公司成本控制的一方面，更重要的是每个环节的控制，从原材料购进、制作、检测，每个环节的合理安排，人员的组合等。4．3重组人干γ2扰素、人源性乙肝单克隆抗体、水溶性PDP紫杉醇针剂市场分析4．3．1重组人干γ2干扰素的市场预测国内市场每年干扰素的销售量约10亿元人民币，其中大部分是α干扰素。尽管γ干扰素的临床使用效果好于α干扰素，但是由于γ干扰素只有进口产品，价格高，严重限制了它的市场规模。重组人干γ2扰素的国内市场规模在最近的几年内将会出现快速增长。2004、2005年将达到3-5亿元的销售规模。目前在国内市场重组人γ干扰素只有进口产品销售，国内企业还不能工业化生产。据了解截止到2003年5月底，重组人γ干扰素报送资料申请药号的只有两家：上海生物制品研究所和郑州B生物制品公司。上海生物制品研究所由于种种原因尚不具备生产能力，郑州B生物制品公司在增添少量设备后，即可形成年生产1000万支肌肉注射液（100万国际单位/支）的能力。（目前厂房和设备不具备生产条件）4．3．2人源性乙肝单克隆抗体的市场预测乙型肝炎的主要传染源是乙肝病人和乙肝病毒的携带者。乙型肝炎的传播非常广泛。据WHO（世界卫生组织）估计，全世界约有5亿2千万人为乙肝病毒的携带者，中国有近1.5亿人。乙肝病毒的携带者随时有可能发展成为传染性乙肝病人，也可能发展成为肝硬化等恶性疾病的患者。每年全世界用于治疗乙型肝炎的费用高达数十亿美元。在中国，乙肝病毒感染的人数之多是有目共睹的。乙肝的传播给许许多多的人带来了求学、就业和生活的困难，也酿成了许许多多的人间悲剧。研制能够彻底治愈乙肝的有效药物早就列入国家“863”科技攻关计划。人源性乙肝单克隆抗体的研制成功，为中国的乙肝患者带来了福音。在美国，1999年FDA批准由Nabi公司开发的人源性乙肝单克隆抗体进入临床试验。在日本，世纪物产株式会社开发的人源性乙肝单克隆抗体也已进入临床试验阶段。在中国，郑州B公司开发的人源性乙肝单克隆抗体已经完成研发阶段和有关毒理实验，正在进行病理实验的准备，预计2004年可以开始申报新药证书和进入临床试验。不言而喻，人源性乙肝单克隆抗体在中国的市场是巨大的。按照每年1000万患者接受乙肝单克隆抗体的治疗，平均每个患者2000元的治疗药物费用，中国每年就有200亿元的市场。目前，每年的新增乙肝患者就有近200万人，所以对于乙肝单克隆抗体的需求将是长期的和巨大的。4．3．3水溶性PDP紫杉醇市场分析4．3．3．1市场现状癌症已成为人类死亡率最高的常见疾病之一。据可靠资料统计，全中国每年因癌症死亡人数约为180万，每年新增癌症患者人数约为20人/每1万人，每年需用抗癌药治疗的人数约为420万。 目前癌症的治疗仍然以化疗药物为主，占90%的市场份额。化疗药物中常用的有阿霉素、鬼臼乙叉甙、长春新碱、顺铂、卡铂、氟尿嘧啶、他莫昔芬、环磷酰胺以及紫杉醇等。2002年全世界的紫杉醇油针销售额为人民币180亿元（见图一），远远高于以上例举其它化疗药物的销售额。并且紫杉醇仍以27%的年增长速度增加销售额，估计到2006年销售额将达到468亿元人民币。中国市场的总需求量也应不低于46.8亿元。所有化疗药中，紫杉醇能够一支独秀，最有市场前途，是同它的独特的