肾脏局部RAS与糖尿病肾病

RESEARCHREVIEW肾脏局部RAS与糖尿病肾病发病机制研究进展双轴失衡·细胞损伤·治疗演进·前沿展望汇报人科研人员日期2026年内容导览01双轴失衡经典轴与保护性替代轴的对立统一02损伤通路局部RAS过度激活的肾脏细胞损伤机制03治疗演进从RAS阻断到多药联合的干预策略04前沿展望新型RAS调节与靶向策略研究方向CHAPTER双轴失衡一条轴促损伤，一条轴护肾脏RAS双轴平衡是理解糖尿病肾病发病的认知起点01糖尿病肾病的疾病负担沉重糖尿病肾病已成为部分国家与地区终末期肾病的首位原因20%~40%发病率糖尿病最常见的微血管并发症3倍全因死亡率为非糖尿病肾病患者的3倍30%~40%进展为慢性肾脏病2型糖尿病最终进展为慢性肾脏病7亿全球罹患糖尿病慢性肾脏病3倍全因死亡率（vs非糖尿病肾病患者）流行病学警示发病率约20%~40%全球逾7亿

人患病30%~40%2型糖尿病→CKD病理演进早期肾小球肥大、基底膜增厚、系膜区细胞外基质聚积后期肾小球与肾小管间质纤维化终末期蛋白尿与肾衰竭双轴并存，对立统一经典轴（损伤）ACE-AngⅡ-AT1介导血管收缩、血压升高、促氧化应激、促凝与促增殖保护性替代轴（保护）ACE2-Ang-(1-7)-Mas拮抗经典轴，产生一氧化氮依赖的舒张血管、抗氧化应激、抗增殖与抗血栓效应平衡决定走向ACE2与ACE催化结构域同源性达42%，主要通过使AngⅡ失活并生成Ang-(1-7)来抑制经典轴两条轴的平衡状态决定了肾脏走向损伤还是得到保护，替代轴表达与活性下降被视为疾病进展的关键因素局部RAS激活，肾脏压力倍增血流动力学失衡启动病变与长期损伤加速进展局部RAS过度激活驱动肾小球高压，启动高灌注、高滤过第1步高血糖入球小动脉扩张高血糖刺激入球小动脉扩张第2步AngⅡ出球小动脉相对收缩局部RAS过度激活使

AngⅡ

生成增多，收缩更明显第3步压力升高肾小球内压力升高肾小球内压力升高、滤过率增加第4步高灌注高滤过血流动力学失衡高灌注、高滤过状态持续存在蛋白尿肾小球硬化肾小管间质纤维化糖尿病DKD的独特RAS底噪糖尿病CKD与非糖尿病CKD的RAS基线状态本就不同，对同一干预的反应也存在差异糖尿病肾脏存在独特的RAS底噪这一差异提示糖尿病肾病可能存在独特的RAS可调控窗口，为精准干预提供了分子层面的依据糖尿病CKD干预：恩格列净联合ACEi→保护性

Ang-(1-7)

显著升高非糖尿病CKD同一干预几乎无变化CHAPTER损伤通路局部过度激活，细胞层层受损足细胞、内皮细胞、系膜细胞共同构成损伤靶点02局部RAS损伤四大细胞靶点局部RAS过度激活是引发四类细胞损害的枢纽环节，进而导致肾脏病理改变与一系列临床表现足细胞滤过屏障最后一道防线，损伤直接导致蛋白尿内皮细胞血管屏障受损，促发肾脏微循环障碍系膜细胞异常增生与基质增多，驱动肾小球硬化肾小管上皮细胞损伤与凋亡，加速肾小管间质纤维化足细胞，滤过屏障最后防线足细胞损伤与蛋白尿、eGFR下降和肾小球硬化密切关联足细胞核心特性2项足细胞是肾小囊脏层上皮细胞，与足突间裂孔隔膜共同构成肾小球滤过屏障的最后一层不可再生，损伤后难以修复，受多种因素干扰可引起不可逆损伤损伤后果2项裂孔膜蛋白nephrin、podocin丢失→滤过电荷屏障减弱、通透性增加→促进蛋白尿发生损伤程度与蛋白尿水平、肾小球滤过率下降速度及肾小球硬化程度密切相关AngⅡ-TGF-β1驱动纤维化第1环信号启动信号启动AngⅡ通过

AT1受体

诱导转化生长因子β1（TGF-β1）信号通路活化第2环效应放大效应放大TGF-β1促进系膜细胞增生与细胞外基质合成，Ⅳ型胶原

等基底膜样基质增加第3环病理结局病理结局这一级联从细胞增殖走向基质沉积，最终导致肾小球硬化与肾小管间质纤维化第4环干预方向干预方向阻断

TGF-β1/Smad3通路

被视为延缓DKD纤维化的重要方向氧化应激与炎症反应交织活性氧与炎症因子互为放大器，共同放大肾脏损伤氧化应激2项活性氧直接损伤糖尿病患者氧化应激水平升高，产生大量活性氧，直接损伤肾脏细胞NOX4激活高糖环境中NADPH氧化酶4（NOX4）激活引起氧化应激，参与DN发生发展炎症反应2项炎症因子释放炎症信号通路被激活，肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6等炎症因子释放，引发肾脏局部炎症细胞损伤与凋亡炎症细胞浸润进一步损伤肾组织，导致系膜细胞增生、基质增多，肾小管上皮细胞损伤与凋亡代谢紊乱与RAS协同作恶AGEs与RAS激活相互促进，共同推进DKD进展糖基化终产物（AGEs）途径2项长期高血糖经非酶糖化形成AGEs，在肾脏组织堆积，改变细胞外基质成分AGEs激活核因子κB，促进DN进展，并与RAS过度激活形成相互强化的恶性循环核心结论AGEs堆积累积损伤多元醇通路途径2项高血糖激活醛糖还原酶与多元醇通路，导致山梨醇蓄积、细胞渗透性损伤醛糖还原酶参与系膜细胞中TGF-β1诱导纤维连接蛋白表达，与RAS促纤维化通路协同协同放大的损伤机制CHAPTER治疗演进从单靶阻断到多药协同RAS阻断仍是基石，联合治疗开启强化时代03RAS阻断仍是治疗基石基石地位2项一线支持治疗药物RAS阻断剂（普利类、沙坦类）是延缓慢性肾病进展的一线支持治疗药物显著心肾获益ACEI减少AngⅡ生成，ARB直接拮抗AT1受体，均具有显著心肾获益临床局限2项需求无法充分满足仅靠RAS阻断剂无法满足DKD的临床需求ACEi逃逸现象长期用药后常出现ACEi逃逸，AngⅡ水平回升，保护效应打折扣DAPA-CKD证实肾脏硬获益DAPA-CKD三期试验显示，与安慰剂相比，达格列净组肾脏复合结局风险降低44%，且无论是否存在糖尿病，其肾脏保护作用均类似，提示获益独立于降糖效应获益独立于降糖效应44%降幅复合肾脏结局29%降幅复合心血管结局31%降幅全因死亡风险非奈利酮直击炎症纤维化非奈利酮为第三代盐皮质激素受体拮抗剂，通过阻断受体过度激活，抑制肾脏炎症与纤维化以上为FIDELIO研究中国亚组数据，显示非奈利酮在中国患者中具有显著心肾保护效果阻断盐皮质激素受体过度激活，抑制炎症与纤维化复合终点风险降幅对比非奈利酮vs安慰剂·FIDELIO研究中国亚组41%▼

风险降幅主要肾脏复合终点25%▼

风险降幅心血管复合终点联合治疗1+1大于2CONFIDENCE研究显示，恩格列净联合非奈利酮180天时蛋白尿降幅达52%01180天蛋白尿降幅对比三组治疗方案降幅差异联合治疗降蛋白效果显著优于任一单药，且高钾血症发生率反而低于单用非奈利酮组治疗方案降幅明细单用恩格列净蛋白尿降幅

29%单用非奈利酮蛋白尿降幅

32%两药联合蛋白尿降幅

52%三联疗法攻克肾病范围蛋白尿真实世界研究纳入肾病范围蛋白尿的糖尿病肾病患者，在RAS抑制剂与达格列净基础上加用非奈利酮55.49%UPCR降幅尿蛋白肌酐比值较基线显著下降59.66%UACR降幅尿白蛋白肌酐比值较基线显著下降eGFR获益年下降幅度较前显著减缓安全性无高钾血症等严重不良事件该研究为高危DKD患者的强化治疗策略提供了现实依据SGLT2i重新编程RAS为“为何联合用药更强”提供分子注脚。分子注脚揭示联合用药更强的深层机制联合用药不是简单叠加，而是把RAS重新编程1质谱分子证据质谱研究首次以精确到

pmol/L

的分子证据揭示，恩格列净联合ACEi并非简单叠加作用。在糖尿病CKD患者中，联合方案使

Ang-(1-7)

翻倍升高。2临床意义保护性替代轴被显著激活。-它提示SGLT2抑制剂在ACEi基础上额外降低心肾事件，##SGLT2i重新编程RAS“联合用药不是简单叠加，而是把RAS重新编程”核心发现这一发现为“为何联合用药更强”提供了分子注脚机制注脚核心发现2项质谱研究首次以pmol/L分子证据揭示Ang-(1-7)翻倍升高联合方案使保护性替代轴显著激活质谱分子证据临床意义1项保护轴被显著激活Ang-(1-7)翻倍升高糖尿病CKD患者联合方案激活保护性替代轴CHAPTER前沿展望突破传统局限，重塑双轴平衡疫苗与新型靶点正在改写RAS干预范式04AT1疫苗开启免疫干预新路径华中科技大学团队开发ATRQβ-001疫苗，实现AT1受体靶向免疫干预ATRQβ-001国际上首次实现对人血管紧张素Ⅱ1型受体的靶向免疫干预双重调节机制诱导产生抗AT1R抗体，抑制肾脏局部AngⅡ-AT1R轴活性恢复ACE2-Ang-(1-7)-MasR轴功能避免传统RAS抑制剂引起的反馈性RAS激活动物实验保护效果（STZ诱导糖尿病大鼠）显著降低血压改善肾功能抑制肾小球系膜增生与纤维化减轻氧化应激及炎症反应corisin驱动DKD纤维化corisin是DKD纤维化的新驱动因子与治疗新靶点致病证据肠道菌群来源多肽corisin在DKD患者血清中显著升高，与疾病进展和肾功能下降密切相关小鼠模型证实，corisin水平升高直接导致炎症加剧，加重纤维化与肾功能障碍致病机制涉及诱导细胞衰老、上皮-间质转变和凋亡干预前景单克隆抗corisin抗体可抵抗病变加重展现出治疗开发潜力CerS6串联足细胞损伤信号CerS6

被视为靶向治疗蛋白尿性肾病的潜在新靶点第1步CerS6上调CerS6上调足细胞特异性

CerS6

在糖尿病小鼠模型中上调，其衍生神经酰胺结合线粒体通道蛋白

VDAC1第2步线粒体损伤线粒体损伤该结合引发

线粒体DNA泄漏，激活

cGAS-STING

通路并诱导肾脏炎症第3步炎症激活炎症激活这一通路串联了足细胞

鞘脂积累、线粒体损伤、mtDNA泄漏

与炎症反应第4步肾小球损伤肾小球损伤最终导致

蛋白尿性肾病双轴平衡界定干预方向从单一阻断走向双轴平衡调节，是DKD干预范式演进的深层逻辑干预方向演进脉络认识演进从“单一经典轴阻断”