肝纤维化诊断与治疗课件

医学生教学课件肝纤维化诊断与治疗从病理机制到临床实践2026年课程导览01病理基础病因与发病机制的认知框架02诊断评估从金标准到无创诊断的方法体系03治疗前沿抗纤维化治疗的现状与突破病理基础没有炎症，就没有纤维化从病因到分子机制，建立肝纤维化的完整认知从病因到分子机制，建立肝纤维化的完整认知01肝纤维化的病理本质肝纤维化是肝脏对慢性损伤的病理性修复反应，本质是细胞外基质（ECM）弥漫性过度沉积肝纤维化是多种慢性肝病的关键中间环节，及早干预可逆转进展定位与转归核心定义肝纤维化不是独立疾病，而是多种慢性肝病向肝硬化发展的关键中间环节关键临床提示纤维化进展则发展至肝硬化，伴随肝小叶结构破坏与肝再生结节形成中间环节肝硬化三大核心属性可逆属性有效病因治疗下，已形成的肝纤维化乃至早期肝硬化可以逆转，是临床干预窗口期病理特征肝内胶原蛋白占肝内蛋白总量由正常的2%~10%可增至约50%，早期以Ⅲ型胶原为主，晚期以Ⅰ型胶原占优势临床提示早期逆转是临床干预的窗口期病因分类与疾病谱差异病因大类代表病因感染性乙型、丙型、丁型病毒性肝炎，血吸虫病代谢与遗传肝豆状核变性、血色病、α1-抗胰蛋白酶缺乏、脂肪肝化学代谢慢性酒精性肝病、药物性肝病（甲氨蝶呤、异烟肼、胺碘酮等）自身免疫自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、硬化性胆管炎我国特点最常见为病毒性肝炎，乙肝所致肝纤维化、肝硬化占比超

80%；酒精性、非酒精性脂肪性肝病所致肝硬化逐年上升西方与趋势以酒精与丙肝为主，占

50%~90%；肥胖相关脂肪肝占比上升，部分病因不明可借助

二代测序

辅助诊断发病机制的三环节链条没有炎症，就没有纤维化三环节逐级递进，构成肝纤维化发病机制的核心链条从慢性肝损伤启动炎症应答，经细胞因子网络失调打破促/抑纤维化平衡，最终导致细胞外基质过度沉积的纤维化结局。第1环起始慢性肝损伤病毒、酒精、代谢紊乱等持续损伤肝细胞，启动炎症应答。第2环放大细胞因子网络失调炎症细胞释放

TGF-β1、PDGF等促纤维化因子，打破促/抑纤维化平衡。第3环结局细胞外基质代谢异常合成增加、降解不足的"净效应"失衡，导致

ECM过度沉积。HSC活化的核心信号通路信号通路核心作用代表性干预TGF-β1/Smad最强促纤维化因子，诱导

α-SMA、Ⅰ型胶原转录Galunisertib已进入临床PDGF/PDGFR驱动HSC增殖、迁移与ECM合成尼洛替尼、伊马替尼NF-κB炎症-纤维化级联中枢，激活

TNF-α、TGF-β1IKK抑制剂、诱骗寡核苷酸Wnt/β-catenin

具有双向调节作用，JAK/STAT

亦参与HSC激活调控单一靶点难以覆盖复杂病理网络，多靶点协同成为治疗研发方向机制新视角与新靶点血管微环境升维早期事件肝窦内皮细胞毛细血管化及病理性血管新生是纤维化早期事件。主动驱动血管旁分泌信号主动驱动纤维化，颠覆激活中心单中心传统认知。病理性血管新生自分泌正反馈回路晚期驱动NASH晚期纤维化由肝星状细胞自分泌NTRK3-NTF3信号驱动。正反馈循环形成激活-接触-更激活正反馈循环。LOXO-195可抑制新靶点候选Asporin稳定ERH激活IL-17/MAPK11轴促进纤维化。PBX1由RBPJ反式激活，敲低可减轻小鼠纤维化。普拉格雷可抑制诊断评估早期识别，阻断进展从有创金标准到多模态无创诊断从有创金标准到多模态无创诊断02诊断金标准及其局限金标准不可替代，却难以普及金标准不可替代，却难以普及明确地位不可替代的诊断金标准肝穿刺活检可获取组织标本，准确判断纤维化分期与炎症活动性组织学评估依据直接获取组织标本，为临床决策提供病理学依据四大局限4项1有创风险存在出血、疼痛、感染等并发症风险2取样误差标本仅占肝脏极小体积，可能导致假阴性3经济负担单次费用约

1500~2000元4依从性低难以满足大规模筛查与长期动态随访需求肝纤四项血清标志物标志物正常参考值核心临床意义透明质酸（HA）2~110μg/L反映肝内纤维生成量与细胞损伤，预测肝硬化准确性高层粘连蛋白（LN）约115.7±17.3μg/L与门静脉压力、肝窦毛细血管化相关Ⅲ型前胶原（PCⅢ）约120μg/L反映Ⅲ型胶原合成，早期即升高Ⅳ型胶原（IV-C）约140μg/L基底膜成分，早期肝纤维化敏感指标HA浓度达120、160、237μg/L

时，诊断显著纤维化、重度纤维化、肝硬化的特异性分别为

99%、100%、99%，优于常规肝功能项目。各指标均非特异性，需排除其他器官纤维化及肿瘤影响，联合解读更有价值。血清学模型与新型标志物成熟模型：无创初筛常规指标·临床应用FIB-4与APRI指数基于血小板、转氨酶等常规血液指标计算，操作简便、成本低，广泛用于无创初筛与风险分层。新型标志物：精准诊断前沿蛋白·诊断潜力LECT2蛋白与

Tie1受体结合调控门脉血管新生与肝窦毛细血管化，血清LECT2水平被证实可作为无创诊断标志物。Asporin蛋白血清Asporin水平与

FIB-4

显著相关，ROC曲线下面积（AUC）达

0.9

左右，展现诊断潜力，有望成为纤维化进展的精准标志物。趋势方向未来探索·联合诊断趋势提示单一标志物特异性有限，与影像学联合是提升诊断效能的方向。瞬时弹性成像技术无创、快速、可重复，部分场景可替代肝穿刺超声弹性成像技术以无创定量检测肝脏硬度，为肝纤维化评估提供高效手段。“超声弹性成像可受脂肪变性、炎症干扰，需结合血清指标综合判断。”测量原理通过测量肝脏硬度值（LSM）直接反映纤维化程度，是临床应用最广的无创定量手段，可动态监测纤维化逆转。代表设备设备产地与时间技术特点FibroScan法国Echosens，2001年第二代产品，全球应用最广FibroTouch国产首台可控低频剪切波+高频信号追踪，结合组织学模型多模态联合诊断趋势血清学标志物联合影像学检查，可显著提高诊断的准确性与特异性核心结论多模态融合是提升诊断效能的方向多模态融合技术路径多参数融合体系整合超声弹性指标、血清学标志物（APRI、FIB-4）及个体化参数（年龄、性别、病史），构建统计学习融合模型影像组学与深度学习提取高维纹理特征，实现不同肝病类型自动识别与纤维化分级，提升诊断客观性研究背书深圳大学国家自然科学基金项目融合超声图像、弹性成像与血清标志物，发表SCI论文

18篇、获专利

9项，制定国家医药行业标准

1项治疗前沿从不可逆到可逆转抗纤维化治疗正迎来范式转变抗纤维化治疗正迎来范式转变03治疗困局：无获批西药全球尚无一款抗肝纤维化西药获批上市困境根源肝纤维化受多条通路、多个靶点共同调控，单一靶点化学药难以完整覆盖致病链条当前治疗局限以病因为主，抗病毒仅能延缓纤维化进展，难以逆转已形成的ECM沉积在研药物三期临床结局药物机制结局Selonsertib（吉利德）ASK1抑制剂三期折戟Cenicriviroc（艾伯维）CCR2/CCR5拮抗剂未能改善纤维化奥贝胆酸（Intercept）FXR激动剂因安全性被FDA拒批Elafibranor（Genfit）PPAR激动剂三期未达终点双抗治疗与临床缺口乙肝防治正从"抗病毒"迈入"双抗治疗"下半场即便病毒复制被有效抑制，约

38%

慢乙肝患者仍存在显著性肝纤维化已抗病毒患者中同步联用抗纤维化药物比例仅

7%，高达

93%

处于纤维化"失控"012025指南明确推荐双抗治疗指南出处：中华医学会肝病学分会《肝硬化临床诊治管理指南》治疗路径：抗病毒基础上联合抗炎、抗纤维化核心目标：由单一抗病毒转向病毒抑制与纤维化逆转并重关键数据缺口38%病毒抑制后仍存在显著纤维化7%已抗病毒患者同步联用抗纤维化药物93%患者处于纤维化"失控"状态羟尼酮三期临床突破纤维化逆转率对比羟尼酮（F351）三期临床·随机双盲52.85%羟尼酮组（270mg/日）29.84%安慰剂组差值+23.01%P=0.0002临床解读羟尼酮三期临床：于2025年10月美国肝病学会年会公布，入组7247例慢乙肝肝纤维化患者。治疗周期：随机双盲、联合恩替卡韦治疗52周。次要终点：显著降低纤维化进展比例，安全性良好。临床意义：有望成为全球首个治疗乙肝相关肝纤维化的创新药。羟尼酮的多重机制从"单靶点"到"多机制协同"新一代抗纤维化机制CTSLSTAT3多机制协同多重作用机制01机制结合CTSL活性位点，保护脂滴、抑制HSC活化02机制逆转糖酵解重编程，阻断肿瘤样代谢适应03机制结合STAT3蛋白，阻断JAK1/STAT3相互作用04机制经内质网应激线粒体凋亡途径，诱导活化HSC凋亡差异化优势新化学实体吡非尼酮衍生物肝毒性显著降低安全性更优血管靶点：ROCK2与TDI01靶点发现·ROCK2上调→毛细血管化→促纤维化循环ROCK2上调肝内皮细胞与血管周HSC特异性上调›毛细血管化肝窦内皮窗孔消失、基底膜沉积›促纤维化循环上调Galectin-3形成循环首创新药TDI01高选择性ROCK2抑制剂·规避ROCK1广谱副作用10.31nMIC50(ROCK2)6159nMIC50(ROCK1)598倍选择性比规避ROCK1广谱副作用临床前验证小型猪

MASH模型治疗

9个月显著改善纤维化、炎症、脂肪变性及肝脏硬度逆转毛细血管化研究意义发表于

Cell构建从血管靶点发现到临床验证的

first-in-class

完整研发闭环免疫清除与药物再利用巨噬细胞吞噬新范式与老药新用双线推进，共同启示从直接杀伤转向微环境重塑。本页聚焦两条前沿路径：巨噬细胞吞噬新范式

与

老药新用（多沙唑嗪）共同启示：跳出"直接杀伤活化HSC"传统思路，靶向肝窦微环境与内源性清除机制，是抗纤维化新方向01吞噬清除新范式巨噬细胞吞噬新范式消退相关巨噬细胞亚群ReM2：高表达

FCGR4、ITGA4、ITGAL双受体识别机制：ITGA4

识别纤连蛋白，FCGR4

识别抗体标记胶原介导"抗体依赖性ECM吞噬清除"，将纤维化逆转从"酶解"范式拓展至吞噬新范式发表于

*PNAS*02老药新用老药新用：多沙唑嗪α-1肾上腺素能受体拮抗剂，在安全浓度下发挥作用双通路重塑肝窦微环境：缓解

LSEC

毛细血管化、修复"窗孔"，并抑制病理性血管新生CCl₄

小鼠模型中剂量依赖减轻胶原沉积发表于

*AdvancedBiology*中西结合与未来方向“从抑制纤维化到

主动逆转，多靶点协同与中西医联合是临床转化关键”“从抑制纤维化到

主动逆转，多靶点协同与中西医联合是临床转化关键”中成药循证突破安络化纤丸联合恩替卡韦治疗