免疫治疗在BRAF突变非小细胞肺癌中的研究进展总结2026

免疫治疗在BRAF突变非小细胞肺癌中的研究进展总结2026肺癌是最常见的恶性肿瘤，85%的肺癌属于非小细胞肺癌（non-smallcelllungcancer，NSCLC），其主要组织学亚型为肺腺癌和肺鳞状细胞癌[1-2]。鼠类肉瘤病毒癌基因同源物B1（v-rafmurinesarcomaviraloncogenehomologueB1，BRAF）是继表皮生长因子受体（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR）和间变性淋巴瘤激酶（anaplasticlymphomakinase，ALK）之后重要的致癌驱动基因，持续激活丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activatedproteinkinase，MAPK）通路，促进肿瘤细胞增殖[3]。BRAF突变发生于3%的肺癌患者中，根据信号通路机制和激酶活性分为V60（Ⅰ类）和非V600（Ⅱ/Ⅲ类）突变，其中V600突变占50%，多见于从不吸烟者，而非V600突变多见于吸烟者[4-6]。对于BRAF突变NSCLC，传统化疗疗效有限。靶向治疗为此类患者带来生存获益，BRAF抑制剂（达拉非尼）联合丝裂原活化细胞外信号调节激酶（mitogen-activatedextracellularsignal-regulatedkinase，MEK）抑制剂（曲美替尼）一线治疗BRAFV600E突变晚期NSCLC的Ⅱ期临床研究显示，客观缓解率（objectiveresponserate，ORR）达到64%，中位无进展生存期（progression-freesurvival，PFS）为10.9个月[7]。然而，靶向治疗的获得性耐药难以避免，耐药后缺乏有效的后续治疗，二线化疗的ORR仅为9%；且目前鲜见针对非V600E突变的标准靶向治疗方案[8-9]。近年来，免疫检查点抑制剂（immunecheckpointinhibitors，ICIs）在肺癌治疗中取得了显著成果，其通过阻断程序性细胞死亡蛋白-1（programmeddeath-1，PD-1）及其配体（programmeddeath-ligand1，PD-L1），重新激活T细胞的功能，产生强效而持久的抗肿瘤免疫反应，已成为驱动基因阴性晚期NSCLC患者的一线治疗选择[10-11]。目前研究显示，ICIs在BRAF突变NSCLC中同样有效。因此，本文围绕BRAF突变NSCLC免疫治疗的免疫学基础、临床证据、生物标志物及联合治疗策略等研究进展进行综述。01BRAF突变NSCLC的免疫相关特征不同于EGFR或ALK等具有免疫抑制特征的驱动突变，BRAF突变型NSCLC具有与野生型相似的免疫微环境：两者间CD8+T细胞/调节性T细胞（regulatoryTcells，Tregs）评分比值、细胞毒性与免疫抑制特征的平衡状态，以及ICIs疗效相关的免疫特征均无显著性差异，且BRAFV600E与非V600E突变之间的免疫表型亦无明显区别[12-13]。在分子特征方面，BRAF突变型NSCLC通常表现为微卫星稳定（microsatellitestable，MSS）状态；PD-L1高表达[肿瘤比例评分（tumorproportionscore，TPS）≥50%]患者占比为33%～45%；整体呈现低至中等水平的肿瘤突变负荷（tumormutationalburden，TMB）[14-15]，但高于野生型患者（P=0.009）[16]。此外，Murciano-Goroff等[17]发现非V600突变组的中位TMB显著高于V600突变组（8.8vs.4.9mutations/Mb，P<0.001），此差异可能与其更高的吸烟比例有关[18]。上述免疫微环境及分子特征提示，BRAF突变NSCLC具有接受ICIs治疗的潜在生物学基础。02一线免疫治疗2.1

一线免疫治疗的整体获益在真实世界临床实践中，免疫单药与免疫联合方案常作为整体进行评估。Li等[12]开展了一项回顾性研究，其中接受一线免疫治疗的肺癌患者共218例。结果显示，BRAF突变患者与野生型患者的中位总生存期（overallsurvival，OS）（18.5个月vs.未达到，P=0.15）、PFS（11.2个月vs.12.8个月，P=0.53）以及ORR（57.5%vs.45.3%，P=0.16）差异均无统计学意义，进一步分析显示，BRAFV600E与非V600E突变患者的疗效亦无显著性差异。Tian等[15]分析了15例接受一线免疫治疗的BRAF突变患者，其中非V600E突变患者（n=10）的中位PFS和OS分别为7.7个月和23.7个月，而V600E突变患者（n=5）的中位PFS仅为3.9个月，但由于样本量较小，结果仍需进一步验证。2.2

免疫联合化疗的协同增效细胞毒性化疗除直接杀伤肿瘤细胞外，其免疫原性作用可增强ICIs的抗肿瘤效应。化疗可促进树突状细胞抗原交叉呈递，抑制髓系衍生抑制细胞（myeloid-derivedsuppressorcells，MDSCs），以及提高细胞毒性淋巴细胞与Tregs的比值[19]。现有研究提示，免疫联合化疗可为BRAF突变NSCLC患者带来较好的临床获益。中国两项回顾性队列研究显示，一线免疫联合化疗的ORR为56%～58.8%，中位PFS为10.0～18.5个月[20-21]。美国一项真实世界研究显示，在13例接受一线免疫联合化疗的BRAFV600E突变患者中，中位真实世界治疗时间（real-worldtimeontreatment，rwTOT）为17.5个月，数值上优于免疫单药治疗组（7.6个月，n=26）[22]。此外，联合治疗的实施时机可能影响患者获益。Yan等[23]纳入44例接受联合治疗的BRAF突变NSCLC患者，一线治疗患者的中位OS显著长于后线治疗患者（29个月vs.9.75个月，P=0.01），中位PFS亦呈延长趋势（9个月vs.4个月，P=0.46）。进一步分析显示，BRAFV600E与非V600E突变患者的PFS和OS均无显著差异。总体而言，免疫联合化疗可使不同BRAF突变亚型患者获益，但仍需进一步研究证实。2.3

BRAFV600亚群的一线治疗选择在具有明确靶向标准治疗的BRAFV600（特别是V600E）亚群中，一线治疗方案的选择仍存在争议。随着真实世界数据的积累，基于ICIs的治疗策略逐渐显示出改善长期生存的潜力。2.3.1

一线免疫与靶向治疗的疗效对比回顾性研究提示，两种治疗策略均可使患者获益。一项德国多中心回顾性研究纳入了175例BRAFV600突变晚期NSCLC患者，114例接受了达拉非尼联合曲美替尼一线治疗，61例接受了免疫一线治疗（包括免疫单药和免疫联合化疗）。结果显示，两组中位OS相近（28.0个月vs.27.8个月，P=0.68）[24]。一项回顾性研究同样显示，接受BRAF/MEK双靶向治疗（n=6）和免疫单药治疗（n=8）的BRAFV600E突变患者均获得较好的临床疗效，其ORR分别为33%和38%，中位PFS分别为15.2个月和10.5个月[25]。随着随访时间的延长，部分研究显示基于ICIs的一线治疗可能带来更好的长期生存。一项回顾性研究对比了BRAFV600E突变患者不同一线治疗模式，免疫联合化疗组（n=10）在中位PFS上显示出优于BRAF/MEK抑制剂组（n=5）的数值趋势（17.17个月vs.9.03个月，P=0.573）；中位OS的对比也呈现类似结果（17.50个月vs.16.07个月，P=0.376）[26]。FRONT-BRAF多中心回顾性队列研究汇集了来自美国、意大利、法国和巴西等17个中心的284例初治BRAFV600E突变转移性NSCLC患者数据，旨在对比一线免疫治疗（含或不含化疗，n=88）与BRAF/MEK抑制剂（n=196）的生存获益。结果显示，免疫治疗组的中位OS显著优于靶向治疗组（40.9个月vs.25.2个月，P=0.039）。亚组分析进一步提示，ICIs治疗的生存优势在吸烟者、PD-L1阳性（TPS≥1%）、年龄≥70岁、携带TP53共突变以及无脑转移的患者群体中尤为显著[27]。2.3.2

免疫与靶向的序贯治疗策略既往研究发现，在MAPK抑制剂治疗前给予抗PD-1/PD-L1治疗，可通过促进巨噬细胞向促炎表型极化，以及诱导干扰素-γ高表达的、具有CD8+细胞毒性且呈现增殖状态的T细胞克隆扩增，增强抗肿瘤反应的持久性[28]。DREAMseq研究显示，在BRAFV600突变转移性黑色素瘤患者中，以双免疫治疗起始的序贯策略较初始双靶向治疗提高2年OS率（71.8%vs.51.5%）[29]。然而，序贯治疗的安全性仍需关注。既往研究表明，免疫治疗后序贯表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermalgrowthfactorreceptortyrosinekinaseinhibitor，EGFR-TKI）治疗，较EGFR-TKI治疗后序贯免疫治疗更易发生免疫相关性肺炎[12]。因此，BRAF突变NSCLC患者由免疫治疗转换为靶向治疗是否存在类似毒性风险，需进一步探索。03后线免疫治疗目前，多项真实世界回顾性研究已评估ICIs单药在经治BRAF突变NSCLC患者中的疗效，主要研究结果见表1。3.1

后线免疫治疗的整体获益现有真实世界研究显示，ICIs治疗经治BRAF突变NSCLC的疗效与总体NSCLC人群相当。Rihawi等[30]分析了纳武利尤单抗二线治疗意大利晚期非鳞状NSCLC患者的疗效。在210例患者中，共检出BRAF突变11例（5%），其中BRAF突变患者的中位OS为10.3个月，与野生型患者（11.2个月）相比无显著性差异。Mazieres等[31]评估了ICIs单药治疗驱动基因阳性晚期NSCLC患者的疗效，共纳入551例患者，其中BRAF突变43例（V600E突变17例，其他类型26例）。BRAF突变患者的ORR为24%，疾病控制率（diseasecontrolrate，DCR）为54%，中位PFS为3.1个月，中位OS为13.6个月，与总人群相当。另一项纳入14例接受后线免疫治疗的BRAF突变患者的研究得到类似结果，其ORR为28.6%，中位PFS为2.2个月（最长缓解持续时间18.4个月）[33]。3.2

分子亚型的疗效异质性后线ICIs单药在BRAF突变NSCLC中具有一定抗肿瘤活性，但不同BRAF分子亚型的治疗获益存在一定异质性。Dudnik等[14]评估了ICIs单药在BRAF突变晚期NSCLC患者中的疗效。该研究纳入22例患者（V600E突变12例，非V600E突变10例），结果显示V600E组和非V600E组的ORR分别为25%和33%，中位PFS分别为3.7个月和4.1个月。GFPC01-2018研究得出类似结论，在44例接受免疫单药治疗的BRAF突变患者中（V600突变26例，非V600突变18例），V600突变组和非V600突变组的ORR分别为26.1%和35.3%，中位PFS分别为5.3个月和4.9个月[32]。一项系统综述与Meta分析进一步显示，BRAF突变患者汇总ORR为24%，其中非V600E突变患者的汇总ORR为34%，数值优于V600E突变患者（20%）[34]。可见，非V600突变患者的ORR略高于V600突变患者，两者的PFS相近。然而，Murciano-Goroff等[17]发现在接受ICIs治疗的88例患者中（V600突变29例，非V600突变59例），尽管非V600突变组的ORR在数值上更高（26%vs.9%，P=0.25），但V600突变患者的中位OS显著优于非V600突变患者（26.0个月vs.9.1个月，P=0.02）。目前尚无法得出不同BRAF亚型免疫治疗获益存在差异的结论，仍需更多研究进一步证实。04生物标志物PD-L1是目前被广泛研究的免疫治疗生物标志物。Yan等[23]发现，接受ICIs治疗的BRAF突变NSCLC患者中，治疗响应者的PD-L1表达显著高于无响应者（38%vs.16%，P=0.04）。FRONT-BRAF研究进一步显示，ICIs治疗的生存获益主要见于PD-L1阳性（TPS≥1%）患者（HR=0.66，P=0.039）[27]。然而，Wiesweg等[24]报道接受一线免疫治疗或靶向治疗的患者中，PD-L1高表达（TPS≥50%）与更短的治疗失败时间相关（HR=1.83，P=0.002）。此外，部分研究未观察到PD-L1表达水平与ICIs治疗应答率或PFS相关[14,26]。总之，目前PD-L1在BRAF突变NSCLC中的预测价值仍存在争议。此外，部分临床特征也可能影响ICIs疗效。Mazieres等[31]发现有吸烟史患者的中位PFS显著高于从不吸烟者（4.1个月vs.1.9个月，P=0.03）。FRONT-BRAF研究同样显示，ICIs治疗的生存获益在吸烟者中更为显著[27]。05免疫联合靶向治疗的探索免疫耐药仍是限制ICIs长期疗效的主要挑战。现有研究认为，免疫耐药主要由肿瘤细胞内在机制（如细胞信号转导