《CAR T治疗非霍奇金淋巴瘤临床路径与毒副作用管控》

GB/TXXXXX—XXXXICSXX.XXX.XXCCSXXX团体标准T/FDSA0XXX—2025CART治疗非霍奇金淋巴瘤临床路径与毒副作用管控ClinicalPathwayforCART-CellTherapyinNon-HodgkinLymphomaandManagementofToxicSideEffects（征求意见稿）202X-XX-XX发布202X-XX-XX实施中国食品药品企业质量安全促进会发布T/FDSAXXXX—20XXCART治疗非霍奇金淋巴瘤临床路径与毒副作用管控范围本标准规定了CART细胞治疗非霍奇金淋巴瘤（NHL）的临床路径和毒副作用管控要求，包括患者的筛选、治疗前准备、CART细胞输注、治疗后监测与随访，以及毒副作用的识别、分级和处理。本标准适用于各级医疗机构开展CART细胞治疗非霍奇金淋巴瘤的临床实践。规范性引用文件下列文件对于本文件的应用是必不可少的。凡是注日期的引用文件，仅注日期的版本适用于本文件。凡是不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改单）适用于本文件。中华人民共和国药典国家卫生健康委员会《医疗机构管理条例》国际血液与骨髓移植学会（ASBMT）细胞因子释放综合征分级标准美国国家癌症研究所（NCI）不良事件通用术语标准（CTCAE）国际淋巴瘤工作组（ILWG）诊断与治疗指南术语和定义下列术语和定义适用于本文件。3.1CART细胞治疗CARTCellTherapy嵌合抗原受体T细胞治疗（CARTCellTherapy）是一种通过基因工程技术改造患者自身的T细胞，使其表达特异性嵌合抗原受体（CAR），从而识别并攻击癌细胞的免疫治疗方法。3.2细胞因子释放综合征（CRS）CytokineReleaseSyndrome(CRS)CART细胞治疗过程中，由于大量细胞因子的释放导致的全身性炎症反应综合征，表现为发热、低血压、呼吸困难等症状。3.3免疫效应细胞相关神经毒性综合征ImmuneEffectorCell-AssociatedNeurotoxicitySyndrome(ICANS)CART细胞治疗过程中可能出现的神经系统毒性综合征，多发生于CRS期间或CRS后，主要表现为头痛、谵妄、语言障碍、癫痫发作、意识障碍，严重时可出现昏迷、颅内压升高等，部分患者可伴随肌阵挛、震颤等症状。3.4微小残留病变（MRD）MinimalResidualDisease(MRD)指在治疗后，通过实验室检测手段（如流式细胞术、PCR等）仍可检测到的少量癌细胞，是评估治疗效果的重要指标。3.5非霍奇金淋巴瘤（NHL）Non-HodgkinLymphoma(NHL)一组起源于淋巴结或其他淋巴组织的恶性肿瘤，具有高度异质性，主要分为B细胞型和T细胞型。患者筛选与评估适应症经病理学或细胞学确诊的非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者；病理亚型符合所用CART细胞产品靶点要求（如CD19阳性B细胞NHL）；经至少2线标准治疗（含化疗、靶向治疗等）后复发或难治性NHL患者（部分特殊亚型可根据指南调整治疗线数）；患者年龄通常为18-75岁（具体可根据患者体能及产品说明书调整），体能状态PS评分≤2分，预计生存期≥3个月。禁忌症严重感染，未得到有效控制。严重的心、肺、肝、肾功能不全。未控制的神经系统并发症。妊娠或哺乳期妇女。基线评估病史采集：包括患者既往病史、治疗史、过敏史等。体格检查：全面体格检查，重点关注感染体征和神经系统异常。实验室检查：血常规：包括白细胞计数、血红蛋白、血小板计数等。生化检查：肝肾功能、电解质、乳酸脱氢酶（LDH）、β2-微球蛋白等。骨髓穿刺及流式细胞术：评估疾病负荷和微小残留病变（MRD）。影像学检查：全身PET-CT：评估疾病负荷和代谢活性，建议采用Deauville评分。脑MRI：排除中枢神经系统受累。心肺功能评估：心电图、超声心动图等。治疗前准备淋巴细胞清除化疗目的：减少体内免疫细胞对CART细胞的抑制作用。常用方案：环磷酰胺联合氟达拉滨，连续3天，剂量根据患者的具体情况进行调整。（可参考环磷酰胺60mg/kg/d,氟达拉滨30mg/m²/d）细胞采集与制备细胞采集：采集时机：通常在淋巴细胞清除化疗前完成，若患者近期接受过化疗，需待血常规恢复（白细胞≥3×10⁹/L、血小板≥50×10⁹/L）后采集；采集方式：采用血细胞分离机采集外周血单个核细胞（PBMC），采集数量需满足CART细胞制备要求（通常需采集≥2×10⁹个PBMC）；采集过程：严格遵循无菌操作规范，采集前后监测患者生命体征，预防低钙血症（采集过程中可预防性补充钙剂）；CART细胞制备：需在符合《药品生产质量管理规范（GMP）》的细胞制备实验室进行，制备过程需全程记录并可追溯；质量控制：出厂前需检测CART细胞的活性（如杀伤活性检测）、纯度（CAR阳性细胞比例≥70%）、表达水平、无菌性（无细菌、真菌、支原体污染）、内毒素含量（＜5EU/mL）等指标，并出具质量检测报告；运输条件：采用专用冷链运输箱（2-8℃或-80℃以下，根据产品要求）保存，运输过程中需实时监测温度，确保运输时间不超过产品规定时限，运输至治疗机构后需立即核对并按要求储存。预处理方案根据患者的具体情况，选择合适的预处理方案，包括化疗药物的选择、剂量、输注时间等。CART细胞输注输注流程输注前准备：患者需签署CART细胞治疗知情同意书（明确治疗风险、获益及随访要求）；输注前24小时内评估患者生命体征（体温＜38℃）、血常规、生化指标，确认无活动性感染、严重脏器功能异常等禁忌症；准备急救设备（如呼吸机、除颤仪、输液泵）及急救药物（托珠单抗、甲泼尼龙、肾上腺素、升压药、利尿剂等），输注环境需具备隔离条件；输注过程：输注前将CART细胞产品按要求复温（若为冷冻保存），复温后30分钟内完成输注；输注速度：初始速度为5-10mL/h，观察30分钟无不良反应后，可调整为10-20mL/h，全程输注时间不少于1小时；监测：输注过程中每15分钟监测1次生命体征（体温、血压、心率、呼吸），密切观察患者有无皮疹、寒战、呼吸困难等不良反应；输注后观察：输注后患者需在隔离病房观察24小时，每4小时监测1次生命体征，期间若出现CRS、ICANS相关症状，需立即启动对应处理流程。剂量调整根据患者的体重、疾病负荷、既往治疗反应等因素，制定个体化的CART细胞输注剂量。支持治疗抗过敏治疗：输注前给予抗组胺药物。抗感染治疗：预防性使用抗感染药物，如广谱抗生素。其他支持：根据患者情况，补充液体、电解质等。治疗后监测与随访早期监测（输注后1-2周）监测内容：生命体征：体温、血压、心率、呼吸频率。实验室检查：血常规、CRP、LDH、细胞因子水平等。临床症状：重点关注CRS和ICANS的发生。监测频率：每日至少监测1次，CRS高危患者需增加监测频率。中期随访（输注后2-4周）监测内容：血液学指标：血常规、肝肾功能。疾病评估：PET-CT、流式细胞术等。毒副作用恢复情况：神经系统检查、感染指标等。随访频率：每周1次。长期随访（输注后4周及以后）监测内容：疾病缓解情况：每1-3个月进行1次PET-CT或流式细胞术。生活质量评估：采用标准化问卷。潜在长期毒性：如继发性恶性肿瘤、免疫功能异常等。随访频率：每1-3个月1次，持续至少3年。免疫功能重建监测：建议定期检测免疫球蛋白定量及B细胞计数。继发性恶性肿瘤筛查：建议每年进行全血细胞计数及体格检查，关注MDS/AML等风险。复发监测定期进行PET-CT、流式细胞术等检查，监测疾病复发情况。如发现复发，及时调整治疗方案。毒副作用的识别与管理常见毒副作用细胞因子释放综合征（CRS）：发热、低血压、呼吸困难、低氧血症等。免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）：头痛、谵妄、癫痫发作、意识障碍等。感染：细菌、病毒、真菌感染。肿瘤溶解综合征（TLS）：高尿酸血症、高钾血症、高磷血症、低钙血症等。血液学毒性：白细胞减少、血小板减少、贫血等。巨噬细胞活化综合征/继发性嗜血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）：发热、肝脾肿大、血细胞减少等。毒副作用分级8.2.1CRS分级：1级：发热（>38℃），无其他症状。2级：低血压（需液体复苏），低氧血症（需吸氧）。3级：低血压（需血管活性药物），低氧血症（需机械通气）。4级：危及生命。8.2.2ICANS分级（结合儿童与成人差异）：1级：成人：头痛、轻微言语迟缓；儿童：烦躁、哭闹、注意力不集中；2级：成人：谵妄、定向力障碍、语言表达困难；儿童：嗜睡、对指令反应迟钝、简单语言交流障碍；3级：成人：癫痫发作（需药物控制）、嗜睡（呼唤可醒）；儿童：癫痫发作（需药物控制）、嗜睡（呼唤反应弱）；4级：成人：昏迷（呼唤无反应）、颅内压升高；儿童：昏迷（呼唤无反应）、惊厥持续状态；5级：死亡。8.2.3贫血：1级：Hgb<正常下限至10.0g/dL；2级：Hgb<10.0–8.0g/dL；3级：Hgb<8.0g/dL，可能需要输血；4级：危及生命，需紧急干预；5级：死亡。8.2.4中性粒细胞减少：1级：ANC<正常下限至1500/mm³；2级：ANC<1500–1000/mm³；3级：ANC<1000–500/mm³；4级：ANC<500/mm³；5级：不适用。8.2.5血小板减少：1级：<正常下限至75,000/mm³；2级：<75,000–50,000/mm³；3级：<50,000–25,000/mm³；4级：<25,000/mm³；5级：不适用。8.2.6白细胞减少：1级：<正常下限至3000/mm³；2级：<3000–2000/mm³；3级：<2000–1000/mm³；4级：<1000/mm³；5级：不适用。8.2.7淋巴细胞减少：1级：<正常下限至800/mm³；2级：<800–500/mm³；3级：<500–200/mm³；4级：<200/mm³；5级：不适用。《CART治疗非霍奇金淋巴瘤临床路径与毒副作用管控》征求意见稿编制说明一、工作简况（一）任务来源非霍奇金淋巴瘤（NHL）作为常见的血液系统恶性肿瘤，发病率呈上升趋势。传统治疗手段在部分患者中疗效有限，CART细胞治疗技术为NHL患者带来新希望。然而，目前国内CART治疗NHL缺乏统一规范的临床路径与毒副作用管控标准，导致治疗效果差异较大。为填补这一空白，提升治疗质量，依据相关行业规范，提出《CART治疗非霍奇金淋巴瘤临床路径与毒副作用管控》团体标准立项申请。经中国食品药品企业质量安全促进会组织专家审议后批准立项。（二）目的、意义及必要性NHL患者在复发或难治阶段，治疗选择有限，预后较差。CART细胞治疗通过基因工程改造T细胞，使其能精准识别并杀伤肿瘤细胞，在临床试验中展现出显著疗效。但由于缺乏统一标准，不同医疗机构在患者筛选、治疗流程、毒副作用处理等方面存在差异，影响治疗效果和患者安全性。制定本团体标准，旨在规范CART治疗NHL的临床路径，明确各治疗环节的操作规范和质量控制要点，提高治疗的可重复性和稳定性；同时，建立完善的毒副作用管控体系，降低毒副作用对患者的危害，提高患者生存质量。这不仅有助于推动我国CART治疗技术在NHL领域的规范化发展，还能使更多患者受益。从国际层面看，虽然部分国家和地区有相关经验，但由于人种、医疗体系等差异，不能完全适用于我国。我国需结合自身临床实践和患者特点，制定符合国情的标准，以更好地指导临床实践。（三）团体标准起草单位和主要起草人立项申请单位：中国人民解放军总医院第一医学中心

本标准牵头起草人：中山大学附属第七医院、南京帝基生物科技有限公司参与单位广州医科大学附属肿瘤医院、山东大学齐鲁医院（青岛）、福建医科大学附属第二医院、广东医科大学附属医院、秦皇岛科融中健医院管理有限公司、江苏晟亚生物科技有限公司、泰安市中心医院（青岛大学附属泰安市中心医院、泰山医养中心）、北京中科迪诺标准化技术有限公司、北京引才引智咨询服务有限公司、北京中科迪诺科技有限公司、长春引智科技有限公司（五）主要工作1.起草阶段立项后，迅速组建标准制定工作组。根据成员单位专长，设立临床路径制定、毒副作用研究、质量控制等多个起草小组，明确各小组职责。制定详细的工作计划，规划起草流程的时间节点，包括资料收集、初稿撰写、内部讨论、修改完善等关键环节的具体时间安排。各起草小组广泛收集国内外相关文献、临床研究数据、行业专家意见等资料，重点参考《CAR-TcellTherapyforNon-HodgkinLymphomas:ANewTreatmentParadigm》《ADeepInsightIntoCAR-TCellTherapyinNon-HodgkinLymphoma:Application,Opportunities,andFutureDirections》等参考文献。基于这些资料，结合自身经验，起草各自负责部分的内容，形成标准初稿。组织多次内部研讨会，对初稿进行深入讨论和修改。邀请行业权威专家对修改后的稿件进行评审，根据专家意见再次完善，形成标准征求意见稿。征求意见阶段：通过多种渠道向行业内医疗机构、科研单位、企业等广泛征求意见，确保标准的科学性、实用性和可操作性。二、标准编制原则和确定标准主要内容的依据（一）标准编制原则1.科学性原则：以大量临床研究数据和科学实验结果为基础，确保标准中的临床路径和毒副作用管控措施科学合理。2.实用性原则：充分考虑我国临床实践的实际情况，使标准具有可操作性，能够切实指导医疗机构开展CART治疗NHL的工作。3.规范性原则：严格遵循相关标准规范进行编写，保证标准的格式统一、内容规范。4.协调性原则：与现行法律法规、其他相关行业标准保持协调一致，避免冲突。起草过程中，主要参考GB/T1.1-2020《标准化工作导则第1部分：标准化文件的结构和起草规则》进行编写。同时，引用或参考了以下标准或文件：规范性引用文件：《中国药典》、《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》、《免疫细胞治疗产品药学研究与评价技术指导原则（试行）》、《药物临床试验质量管理规范》、美国食品药品监督管理局（FDA）相关指南、欧洲药品管理局（EMA）相关指南等。2.参考文献：1.《CAR-TcellTherapyforNon-HodgkinLymphomas:ANewTreatmentParadigm》：该文献总结了CART细胞疗法在NHL治疗中的临床疗效与独特毒性，介绍了多种CART细胞产品的研发历程。为标准制定提供了全面的理论基础，在确定患者筛选标准、治疗方案选择以及理解毒副作用发生机制等方面具有重要参考价值。2.《ADeepInsightIntoCAR-TCellTherapyinNon-HodgkinLymphoma:Application,Opportunities,andFutureDirections》：深入探讨了CART细胞疗法在NHL治疗中的应用、机遇与未来发展方向。分析了影响治疗效果的因素，为临床路径中治疗方案的选择和调整提供了理论依据。3.《CART细胞治疗NHL毒副作用临床管理路径指导原则》：针对CART细胞治疗NHL常见的毒副反应，如细胞因子释放综合征（CRS）、CAR相关脑病综合征（CRES）等，提供了详细的临床管控路径。为标准中毒副作用管控章节提供了直接的操作指南。4.《对抗恶性淋巴瘤CAR-T技术表现不俗》：通过实际案例展示了CART治疗NHL过程中可能出现的毒副作用及处理后的效果，为临床实践提供了真实的参考，有助于临床医生更好地理解和应对毒副作用问题。（二）确定标准主要内容的依据1.临床路径患者筛选：参考上述文献中对适合CART治疗的NHL患者特征描述，结合国内临床实践，确定患者筛选标准，包括疾病分期、体能状态评分、既往治疗情况、肿瘤细胞分子特征等，确保选择最有可能从CART治疗中获益的患者。CART细胞制备：依据相关细胞治疗产品制备的技术指导原则和文献中对CART细胞制备工艺的研究，规范细胞采集、激活、基因修饰、扩增培养等环节的操作流程和质量控制要点，保证CART细胞产品的质量和安全性。治疗方案制定：综合多项临床研究中不同CART产品的治疗方案及疗效数据，确定CART细胞回输的时机、剂量、疗程等关键参数，并根据患者病情和治疗反应制定个性化调整策略。同时，明确治疗过程中的监测指标和频率，如血常规、免疫功能指标、肿瘤标志物检测等，以便及时评估治疗效果和调整治疗方案。2.毒副作用管控毒副作用识别：根据临床研究和文献报道，梳理CART治疗NHL常见的毒副作用，如CRS、CRES、血液学毒性、感染等，明确其临床表现和诊断标准。预防措施：参考相关文献和临床经验，制定针对性的预防措施，如在CART细胞回输前进行适当的预处理，使用细胞因子拮抗剂、抗感染药物等预防毒副作用的发生。分级标准和处理流程：建立毒副作用分级标准，依据毒副作用的严重程度制定相应的处理流程，从密切观察、药物治疗到支持治疗等，确保在毒副作用发