【1559】神经内分泌肿瘤

神经内分泌肿瘤——《内科学》内分泌及代谢性疾病主讲人：医学生文献学习神经内分泌肿瘤（NeuroendocrineNeoplasm,NEN）概述项目内容定义起源于神经内分泌细胞或肽能神经元，具有神经内分泌功能特性并表达相关特异性标志物的一类相对少见/罕见的高度异质性肿瘤​发生部位全身各处→主要为神经内分泌器官（垂体、胸腺、肾上腺等）及非神经内分泌器官（弥散的神经内分泌细胞，如胃肠道、肺等）最常见部位胃、肠、胰腺等消化器官→约占所有NEN的2/3​WHO分类①分化良好的神经内分泌瘤（NET）；②低分化的神经内分泌癌（NEC）​病因多为散发性，具体病因尚不清楚；少部分呈家族聚集→与遗传因素相关（如MEN1等）一、发病机制项目内容总体特征发病机制尚不明确→与非内分泌肿瘤不同，常见致癌基因（RAS、FOS、MYC）和抑癌基因（TP53、RB1）极少发生突变​胰腺vs胃肠道NENpNEN常见缺失位点：染色体1p、1q、3p、11p、22p；胃肠道NEN缺失位点：18q、18p、9p、16q​表观遗传表观遗传失调可能在发病机制中发挥重要作用遗传相关性约5%～10%​NEN与遗传因素显著相关一、发病机制相关遗传综合征：疾病备注MEN1​80%以上存在pNENMEN2​—vonHippel-Lindau病​—神经纤维瘤病（NF1）​—罕见基因突变CDKN1A、CDKN2B、CDKN2C基因胚系突变二、病理及分类项目内容起源主要起源于胚胎期内胚层​最常见分布中枢神经、胃肠道、胰腺、内分泌组织分泌物质胃泌素、胰岛素、胰高血糖素、生长抑素、脑啡肽、血管活性肠肽、胆囊收缩素、P物质等分泌特点激素在血中半衰期短（＜3分钟）→无法成为有效循环激素→多作为神经介质或旁分泌激素发挥作用超微结构含多肽/胺、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、突触素（Synaptophysin）、嗜铬粒蛋白（CgA）等电子致密颗粒组织形态细胞体积小、核均匀、有丝分裂率低1.神经内分泌细胞特征类型占比定义功能性NEN（F-NEN）​约20%​能从血中检测到活性激素或其产物→产生典型临床表现​非功能性NEN（NF-NEN）​约80%​无明确激素产生或无激素相关症状​二、病理及分类2.功能分类⚠️

注意事项内容NF-NEN特殊情况部分NF-NEN可分泌大量激素前体→但无法转化为具有生物活性的激素转化可能随着疾病进展→少部分NF-NEN可发展为F-NEN→激素水平的检测和动态观察具有重要意义二、病理及分类2.功能分类项目内容F-NEN好发部位胰腺、小肠、肺、胸腺等常见F-NEN类型胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、血管活性肠肽瘤、生长抑素瘤等（尤以胰腺最常见）小肠及肺NEN主要以类癌综合征多见二、病理及分类2.功能分类项目内容主要表现非特异性消化道症状或肿瘤占位效应及转移浸润具体症状进行性吞咽困难、腹痛、腹泻、腹部包块、黄疸、黑便、消瘦三、临床表现NEN临床表现主要取决于肿瘤发生位置、分泌激素种类及疾病进展速度等1.非功能性NEN（NF-NEN）表现症状/体征提示复发难治性消化性溃疡F-NEN低血糖F-NEN糖尿病F-NEN高钙血症F-NEN三、临床表现2.功能性NEN（F-NEN）诊断线索上述表现与肿瘤组织分泌的具有生物学活性的物质有关。症状内容皮肤潮红是喘息是心动过速是腹泻、腹痛是肠道出血是支气管痉挛是三、临床表现3.类癌综合征项目内容

偶然发现无典型症状者→往往在胸部X线等检查中偶然发现激素分泌部分可分泌CRH​或ACTH​→出现库欣综合征表现三、临床表现4.肺类癌特殊表现四、常见的功能性神经内分泌肿瘤（F-NEN）项目内容地位胃肠道和胰腺F-NEN中最常见的类型之一好发部位主要位于胰腺内良恶性大部分为良性肿瘤​散发vs遗传95%为散发性孤立存在；MEN1中约90%病例合并其他部位肿瘤其他分泌部分pNEN可分泌多肽（嗜铬粒蛋白、胰多肽等）→通常不引起明显临床综合征​⚠️注意除胰岛素瘤外，其余pNEN大多为恶性肿瘤​1.胰岛素瘤项目内容定义位于胰腺或十二指肠的分泌性NEN→以胃酸分泌过多为主→引起腹泻、食管反流、复发难治性消化性溃疡发病年龄多在35～65岁​好发部位十二指肠（49%）、胰腺（24%）、相应周围淋巴结（11%）MEN1相关约22%​胃泌素瘤发生于MEN1患者→通常年轻起病、伴多发性肿瘤病因尚不明确四、常见的功能性神经内分泌肿瘤（F-NEN）2.胃泌素瘤（佐林格-埃利森综合征，ZES）阶段表现首发症状反复发作性消化性溃疡引起的腹痛（最常见）早期类似典型消化性溃疡→随疾病进展出现持续性腹痛且常规药物治疗效果差晚期肿瘤转移及浸润相关症状→约50%​恶性胃泌素瘤发现时伴肝转移​特殊表现约5%​可分泌ACTH→导致库欣综合征​四、常见的功能性神经内分泌肿瘤（F-NEN）2.胃泌素瘤（佐林格-埃利森综合征，ZES）临床表现：项目内容核心表现皮炎（坏死性游走性红斑）、糖尿病或糖耐量受损、消瘦、贫血、体重下降血浆胰高血糖素显著升高→＞1000pg/ml（正常约150～200pg/ml）⚠️鉴别以下情况胰高血糖素水平可无显著升高：肾功能不全、急性胰腺炎、肝脏疾病、乳糜泻、严重应激、长时间禁食四、常见的功能性神经内分泌肿瘤（F-NEN）3.胰高血糖素瘤项目内容定义异位分泌大量VIP​→引起典型临床症状成人好发通常位于胰腺（80%～90%），少数起源于肠道、食管或神经节儿童/青少年多数为胰腺外神经节瘤或神经节神经母细胞瘤肿瘤特征体积较大且孤立；50%～75%位于胰腺尾部；40%～70%诊断时已发生转移四、常见的功能性神经内分泌肿瘤（F-NEN）4.血管活性肠肽瘤（VIP瘤）项目内容典型症状严重大量分泌性水样腹泻（＞1L/d）​→禁食后不缓解→易出现严重水电解质平衡紊乱鉴别诊断需与胃泌素瘤、假性VIP瘤等鉴别确诊依据测定禁食状态下血浆VIP浓度→正常人＜190pg/ml；90%以上VIP瘤患者远高于正常值四、常见的功能性神经内分泌肿瘤（F-NEN）4.血管活性肠肽瘤（VIP瘤）临床表现与诊断：项目内容好发部位胰腺或小肠上段​分泌物质异位分泌生长抑素​抑制作用抑制胃酸分泌、胰酶分泌；阻碍肠道内氨基酸吸收、胆囊收缩；抑制多种激素释放（胆囊收缩素、胃泌素等）临床特点极易漏诊/误诊→常在腹腔探查、胆囊切除、内窥镜或影像学检查中偶然发现→肿瘤体积往往较大（平均直径约5cm）、多为孤立生长胰腺vs十二指肠60%～80%胰腺生长抑素瘤位于胰腺头部；大部分诊断时已伴肿瘤转移NF1关联约10%​十二指肠生长抑素瘤患者伴NF1（通常无症状性）四、常见的功能性神经内分泌肿瘤（F-NEN）5.生长抑素瘤症状内容糖尿病是胆囊疾病是腹泻（脂肪泻）是体重减轻是胰腺vs小肠胰腺生长抑素瘤患者中更易出现生长抑素瘤综合征四、常见的功能性神经内分泌肿瘤（F-NEN）5.生长抑素瘤生长抑素瘤综合征：部位/类型举例胸部小细胞肺癌内分泌甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤定位检查影像学检查或生长抑素受体显像​四、常见的功能性神经内分泌肿瘤（F-NEN）其他可分泌生长抑素样免疫反应物的肿瘤：五、实验室检查与诊断项目内容诊断依据临床表现+激素测定+影像学检查+病理检查实验室检查地位激素水平的动态监测对NEN抗肿瘤治疗及预后评估具有重要意义项目内容F-NEN重点检测胃泌素、VIP、胰岛素、胰高血糖素、ACTH、生长抑素、5-HT​等受体显像生长抑素受体（SSTR）显像→用于进一步鉴别诊断+为分泌生长抑素类物质肿瘤的治疗提供依据有创定位经皮肝穿刺及脾静脉分段取血→提高定位诊断阳性率（因创伤大、操作复杂，目前临床应用少）激发/抑制试验饥饿试验→胰岛素瘤诊断；胰泌素/钙剂刺激试验→胃泌素瘤诊断NF-NEN难点无特异性症状→定性及定位诊断较困难五、实验室检查与诊断1.激素测定标志物临床意义嗜铬粒蛋白A（CgA）​对鉴别NEN良恶性具有价值嗜铬粒蛋白B/分泌粒蛋白Ⅱ（SgⅡ）​属于弥散性神经内分泌系统酸性分泌蛋白家族→在激素分泌颗粒形成和分泌中起重要作用突触囊泡蛋白​诊断标志物之一神经元特异性烯醇化酶（NSE）​糖酵解烯醇化酶异构体→约90%​NEN存在此酶胰多肽​诊断标志物之一突变基因检测​精准确诊→判断DNA拷贝数、基因表达或突变等五、实验室检查与诊断2.特异性标志物检测项目内容定位诊断意义手术选择、指导治疗、后期疗效评估胃肠道和胰腺NEN首选B超、CT、MRI​肺部及胸腺NEN首选CT​抗血管生成药物治疗评估CT评估肿瘤血供生长抑素受体扫描/PET进一步定位+确定转移病灶受体过表达特征＞90%分化良好NEN存在SST1～SST5​受体过表达→其中SST2​表达率最高（约80%）显像原理使用与SST2受体高亲和力的放射性同位素标记生长抑素类似物进行显像五、实验室检查与诊断3.影像学检查项目内容适应证胃肠道NEN定位+定性内镜作用检查+病理活检→有助于诊断和分型超声内镜（EUS）胃肠道和胰腺NEN定位+胃/直肠NEN浸润深度评估地位电子内镜及超声内镜已成为诊断消化系统NEN​的重要手段五、实验室检查与诊断4.内镜及超声内镜检查项目内容作用判断肿瘤范围大小、有无周围血管/神经浸润、高倍镜下细胞核分裂情况→鉴别良恶性程度免疫组化神经内分泌细胞嗜银染色等特殊标志物→有助于确定NEN类型五、实验室检查与诊断5.病理学检查项目内容治疗模式多学科协作​治疗方式手术治疗、药物治疗、一般治疗治疗目的①控制激素/活性物质过多导致的临床症状；②抑制肿瘤生长扩散根治手段手术治疗（唯一根治手段）手术指征诊断明确+可耐受手术→评估后尽早切除原发肿瘤病灶不可手术/已转移药物