儿童侵袭性真菌感染药物治疗与管理专家共识解读总结2026

儿童侵袭性真菌感染药物治疗与管理专家共识解读总结2026近年来，随着儿科血液肿瘤、造血干细胞移植（hematopoieticstemcelltransplantation，HSCT）、重症监护以及新生儿救治水平的持续提升，高危患儿的生存获益不断扩大，但与之相伴的是侵袭性真菌感染（invasivefungalinfection，IFI）的临床负担日益凸显。IFI常起病隐匿、进展迅速，且诊断受限于取材困难、微生物学证据滞后及宿主免疫状态复杂等因素，易导致治疗窗口延误；一旦发生播散或中枢神经系统（CNS）等深部受累，病死率与长期后遗症风险显著增加。为指导我国儿科IFI规范、合理用药，中华医学会临床药学分会联合中华医学会儿科学分会新生儿学组、上海市医学会临床药学专科分会和《临床儿科杂志》编辑委员会组织儿童感染、血液肿瘤、新生儿、重症医学、微生物学及临床药学等多学科专家，在系统检索与证据分级的基础上，结合我国药品可及性与临床实践特点，通过德尔菲法形成共识推荐，制定《儿童侵袭性真菌感染药物治疗与管理专家共识（2025）》（下文简称《共识》）[1]。《共识》覆盖念珠菌、曲霉、毛霉、隐球菌及耶氏肺孢子菌等主要病原的相关治疗与预防策略，并将治疗药物监测（therapeuticdrugmonitoring，TDM）纳入药物管理推荐，同时强调在抗真菌药物选择和监测过程中关注重要药物相互作用。本文将重点阐释《共识》的关键观点与落地要点，并围绕《共识》未能充分展开而临床最为关切的议题做进一步讨论，以期为儿科临床团队提供参考。1背景与现实需求——为何需要儿科专属的《共识》IFI是新生儿与免疫功能受损儿童的重要致死致残因素之一，起病隐匿、进展迅速；一旦累及CNS、眼部或深部脏器，往往需要更高强度、更长疗程的系统性抗真菌治疗，但预后仍可能受显著影响[2-3]。在儿科人群中，IFI的高危因素较成人更为多样，且人群异质性更强，涵盖重症监护患儿、血液肿瘤患儿、造血干细胞及实体器官移植受者，以及原发或继发性免疫缺陷患儿等群体。在这些人群中，临床决策需在早期启动抗真菌治疗与避免过度治疗及其相关毒性之间取得平衡[4]。儿科专属《共识》的核心出发点在于：儿童并非缩小版成人。一方面，儿童尤其婴幼儿在吸收、分布、代谢与清除等药代动力学（pharmacokinetics，PK）环节存在显著的发育性差异，加上遗传多态性及疾病状态波动等因素，使三唑类等关键药物的血药浓度变异更大、目标浓度达标更难，个体化监护需求更突出[5]。另一方面，儿科直接循证证据长期不足，指南制定常需从成人研究外推；以儿科肿瘤/HSCT抗真菌预防为例，可用于支撑强推荐的儿科随机研究比例有限，导致推荐必须在可操作性与证据确定性之间权衡取舍。此外，儿科多药联用（化疗药、免疫抑制剂、抗癫痫药等）常见，药物相互作用、给药途径与制剂可及性问题突出，使得单纯沿用成人路径容易忽视儿科特有的临床特点，进而增加治疗失败/突破性感染、毒性反应或治疗调整与中断的风险[6]。基于上述现实需求，《共识》以临床问题为导向，通过系统检索与证据整合，形成更贴近儿科场景的决策支持，覆盖预防与治疗关键环节，并强调基于病原–宿主–药物三要素的综合评估框架。其临床价值在于：在儿科循证证据稀缺、实践差异显著的背景下，提供可落地的风险分层与用药管理要点（药物选择、剂量与疗程、监测与不良反应处理、相互作用管理等）。2小年龄儿童抗真菌治疗——适应证限制与风险控制在儿科抗真菌治疗中，说明书适应证与用法用量的证据缺口并不少见。一方面，儿科高质量临床研究相对不足，许多推荐只能在有限的儿科数据基础上，结合成人证据与PK特点进行审慎外推；另一方面，婴幼儿阶段发育相关的PK变异尤为突出，加之基础疾病复杂、多药联合治疗比例高，使得剂量与暴露相关性更难准确预判，进一步加剧了超说明书用药情况下的治疗风险与临床不确定性。因此，《共识》对小年龄用药的总体立场是：优先选择儿科证据更充分或年龄覆盖更明确的方案；对于证据薄弱或存在说明书空白的情形，仅在严格限定适用条件、强化监测并由多学科共同管理的前提下，进行个体化决策与使用。在侵袭性念珠菌病方面，《共识》在推荐层面体现了按年龄分层，并结合PK特点与证据质量进行方案选择的思路。米卡芬净适用于各年龄段儿童，普通儿童常用剂量为2~4mg·kg-1·d-1；新生儿和早产儿由于药物清除率较高、暴露个体差异较大，通常需要采用相对更高的按体重剂量，《共识》建议可参考10mg·kg-1·d-1，并根据感染部位、病情严重程度及治疗反应进一步个体化调整。现有研究为这一高剂量策略提供了PK依据：早产儿研究显示，15mg·kg-1·d-1可获得与成人较高剂量相近的血药浓度[7]；小婴儿研究采用按体重分层给药亦显示可达目标血药浓度且总体耐受性良好[8]；群体PK及PK/PD模拟进一步表明，10mg·kg-1·d-1可使多数新生儿和小婴儿达到目标血药浓度[9]。《共识》推荐卡泊芬净适用于≥3月龄儿童，主要基于<3月龄人群临床与PK证据相对不足[10]，故不建议常规作为首选。这一推荐并不意味着＜3月龄患儿绝对禁用，而是强调在证据薄弱或血药浓度更难预测的人群中，避免在证据不足的情况下作出绝对化推荐，更应依托中心经验，进行风险–获益评估。在侵袭性曲霉病方面，《共识》针对＜2岁患儿给出了更具可操作性的分层策略：起始治疗首选L-AmB；如L-AmB不可及或不耐受，且临床需立即启动抗曲霉治疗，可在严格监测与TDM支持下将伏立康唑作为替代起始方案，并尽早开展动态TDM，强化肝功能、神经系统不良反应及药物相互作用监测。《共识》进一步强调：<2岁使用伏立康唑并非绝对禁用，但其疗效与安全性主要建立在PK研究、TDM经验与有限病例数据之上[11]，因此应严格限定适用情况，并依赖早期、动态TDM进行剂量个体化调整。这一立场也与儿科侵袭性曲霉病国际指南的分层推荐一致[12]。3高危人群抗真菌预防——风险分层、方案选择与停用时机抗真菌预防的核心目标，是在特定高危患儿及高危时间窗内，最大限度降低IFI的发生风险。但其代价是真菌耐药选择压力、肝肾毒性与药物相互作用风险上升。因此，预防性抗真菌用药不应泛化为对所有IFI高危患儿的常规性干预，而应严格基于风险分层与时间窗判断：即在预期感染风险最高的治疗阶段实施针对性覆盖，例如持续中性粒细胞缺乏期、HSCT早期，以及移植物抗宿主病（graft-versus-hostdisease，GVHD）相关免疫抑制时期等，并在风险回落至可接受水平后及时停用。在启动一级预防的决策中，本《共识》与国际指南均以目标人群在特定高危阶段的预计IFI发生率≥10%作为参考阈值。该界值的逻辑在于，当发生率达到此水平时，预防措施在减少IFI及相关死亡、降低救治成本方面的获益，更有可能超过药物毒性与耐药等潜在代价，从而在临床效益、安全性与可操作性之间达成相对合理的平衡。例如，在新生儿重症监护病房，当特定高危新生儿群体IFI发生率≥10%时建议常规预防；而当发生率<2%时，则不建议常规预防，以减少不必要的药物暴露与耐药压力。在方案选择上，《共识》聚焦证据相对充分且儿科临床最为常见的两类人群：新生儿与血液肿瘤/HSCT患儿。新生儿方面，氟康唑仍为一级预防证据最充分、应用最广的药物，可根据患儿情况选择静脉或口服给药，并需定期监测本单位念珠菌种属构成及耐药变迁[13-14]。对于血液肿瘤/HSCT患儿，高危人群主要包括：①植入前期的异基因HSCT患儿，及移植后发生GVHD需全身免疫抑制治疗者；②接受强化诱导或巩固化疗的急性髓系白血病（AML）患儿；③接受高强度化疗、预期出现持久重度中性粒细胞缺乏的高危急性淋巴细胞白血病（ALL）患儿；④接受抗CD19嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗且合并其他高危因素者。对于非高危血液肿瘤患儿（如标危ALL接受标准化疗者），不常规推荐一级预防[15]。在霉菌感染风险高且中性粒细胞缺乏时间长的情况下，成人研究提示泊沙康唑等具有抗霉菌活性的方案可显著降低IFI发生率[16]。结合儿科人群PK差异及药物可及性现状，《共识》提出更具操作性的用药框架：泊沙康唑为预防首选，伏立康唑为备选（需联合治疗药物监测，且在含长春新碱方案中应谨慎或避免使用）；唑类不耐受、存在禁忌或严重相互作用时，可选择棘白菌素类替代；两性霉素B制剂仅在其他方案均不适用时个体化考虑。具体执行中，需综合患儿年龄、剂型可及性、TDM条件及潜在相互作用等因素个体化调整。预防用药应持续至高危状态解除：化疗患儿通常用药至中性粒细胞恢复；异基因HSCT植入前期患儿用药至造血重建且中性粒细胞恢复；发生GVHD并接受全身免疫抑制治疗者，则应根据GVHD控制情况、免疫抑制强度及免疫功能重建程度，个体化确定停药时机。《共识》未对更多异质性较强的人群（如实体瘤患儿、自身免疫疾病接受长期免疫抑制治疗的患儿等）给出统一的一级抗真菌预防推荐。这并不意味着上述人群不需要预防，而是由于其真菌感染风险受治疗方案与宿主因素影响显著，呈高度异质：即使在同一风险人群内部，其化疗强度、中性粒细胞减少持续时间、黏膜屏障损伤程度、免疫抑制强度及合并症等差异均可导致IFI风险变异范围大；同时，现有证据多来自回顾性研究或小样本队列，难以支持可普遍外推的统一预防策略。基于这一现实，《共识》更倾向于提供可落地的预防思路：以本机构分病种/分阶段的IFI发生率、病原谱及耐药特征为基础，参考10%阈值与关键风险因素实现精细化预防管理，并定期基于监测数据更新策略。4TDM与药物基因组学——构建儿科个体化给药的关键路径在儿科IFI治疗中，抗真菌药物血药浓度波动大、治疗窗窄，使TDM成为优化给药，降低疗效不足与毒性反应双向风险的关键手段[17]。婴幼儿发育性PK变异，叠加炎症、器官功能波动、重症支持及合并用药等因素，常导致相同剂量下个体血药浓度差异显著，进一步凸显TDM的必要性。在此基础上，药物基因组学（pharmacogenomics，PGx）可作为辅助补充工具，以伏立康唑为例，CYP2C19基因多态性可影响药物暴露，基因分型有助于解释异常浓度，并在高风险情况下辅助早期剂量决策；但最终临床调整仍需以TDM结果及疗效/毒性监测为依据进行动态综合判断[18]。需要强调的是，并非所有抗真菌药物都需常规开展TDM。《共识》明确建议，对接受伏立康唑或泊沙康唑预防或治疗的儿童常规开展TDM；对接受氟胞嘧啶治疗的儿童，同样建议常规开展TDM；艾沙康唑可在疗效不佳、疑似毒性、存在明显药物相互作用或吸收不确定等特定情况下进行监测。两性霉素B制剂、棘白菌素类及甲氧苄啶-磺胺甲噁唑（TMP-SMX）通常不要求常规TDM，但对于婴幼儿、危重症、肝肾功能异常、吸收不良、出现严重不良反应或疗效不确定等患儿，可选择性开展药物浓度检测并加强药学监护。TDM应落实为可执行的标准流程。①采样时间点：原则上以稳态（或近稳态）谷浓度为主。例如伏立康唑在给予负荷剂量时，首次取样通常建议在治疗第3~5天；每次调整剂量后，或新增/停用显著相互作用药物后，建议在预期达到新的稳态后（多为第4~7天）复测；②结果解读：浓度偏低时优先核对依从性与给药方式、剂型选择及诱导/相互作用因素；浓度偏高时重点排查肝功能变化与抑制性相互作用，并结合毒性表现及时减量或更换方案[17]；③复测与再评估：浓度达标不等于长期稳定。一旦病情、器官功能、营养状况、合并用药或给药途径/剂型发生关键变化，应及时复测并据此动态调整，直至再次稳定。需要指出的是，目前儿科三唑类药物暴露与疗效/毒性阈值的证据仍有限，婴幼儿人群尤为突出[19]；《共识》明确了主要药物的TDM适用对象和目标浓度范围；具体采样及复测时点仍需结合药物PK特点、相关TDM指南和患儿病情变化进行个体化安排。5三唑类抗真菌药物相互作用管理——关键风险与应对要点三唑类药物是儿科IFI预防与治疗的核心药物，其机制主要通过抑制CYP3A4等关键代谢酶以及影响P-糖蛋白（P-gp）等外排转运蛋白的活性，显著升高部分合并药物的血药浓度[6]。建议采用分级差异化策略，重点关注以下两类药物。①免疫抑制剂（他克莫司、环孢素和西罗莫司）：伏立康唑或泊沙康唑与他克莫司/环孢素联用可显著升高其血药浓度，建议联用起始即预防性下调剂量，并尽早启动TDM以快速校准；与西罗莫司联用时相互作用更强，通常应避免，如确需联用仅可在严密TDM与毒性监测前提下谨慎使用；艾沙康唑对CYP3A4抑制相对温和，与他克莫司等联用是否需常规经验性减量尚无一致结论，临床上应尽早TDM；②长春新碱：伏立康唑、泊沙康唑和伊曲康唑为强CYP3A4抑制剂，可显著增加长春新碱严重神经毒性风险[20]；因此，在包含长春新碱的化疗周期内，应优先避免与上述三唑类药物联用，可根据抗真菌治疗目标改用棘白菌素类或脂质体两性霉素B；当治疗目标限于念珠菌属时，可考虑相互作用相对较小的氟康唑[15,21]。如确无替代且必须联用，应在血液肿瘤团队与临床药师共同评估下强化神经毒性监测，并根据化疗方案与临床反应审慎调整治疗策略。6局部用药的适用边界局部用药在儿科IFI中通常作为辅助或补救策略，适用于全身用药难以到达的病灶部位，或在靶病灶负荷高、控制困难时作为桥接措施。然而，现有证据多来源于个案报告或病例系列研究，且多为超说明书应用，其疗效与安全性尚存在较大不确定性。因此，临床实践中须强调：局部给药不应替代全身抗真菌治疗，需优先着力于病灶控制；相关操作应在具备经验的多学科团队协作及严格的无菌制剂管理下进行，并在充分知情同意基础上加强不良反应监测[22-23]。鉴于证据等级、应用场景异质性及操作风险等多重因素，《共识》最终未就局部给药形成统一推荐。眼部累及（如真菌性脉络膜视网膜炎/眼内炎）在儿童相对少见，但致残风险高。多项指南主张在全身治疗基础上，对玻璃体炎或后段累及等情形可酌情联合局部干预（如玻璃体腔注射），以提高局部药物浓度并降低病原负荷；但儿科可推广的证据仍有限，具体方案高度依赖病原体、病变部位与中心经验[3,22]。在真菌性角膜炎的治疗中，局部伏立康唑滴眼液的无菌配制方法及制剂稳定性已有一定文献支持，但其疗效证据仍主要源于病例报告。临床应用时应密切随访，重点关注局部耐受性及角膜毒性等安全性问题[24]。鞘内/脑室内两性霉素B给药属于高风险的非标准治疗手段，一般仅在真菌性脑膜炎/脑室炎经全身治疗效果不佳，或分流/引流装置相关感染在病灶控制受限时，作为救援方案慎重考虑。现有指南与综述虽提供了操作原则与监测要点，但缺乏高质量儿科研究支持，且神经系统不良反应风险不容忽视，因此更适合作为在具备经验与监测条件的中心开展的个体化策略，而非普遍推荐[23,25]。泌尿系统灌注/冲洗主要作为复杂尿路感染（如梗阻、真菌球、结构异常以及导管/支架相关感染）的辅助治疗手段。治疗成功的关键在于解除梗阻与清除真菌团块/异物，在全身抗真菌治疗基础上，少数难治病例可在有经验中心个体化尝试局部灌注作为补充。然而，现有证据等级较低、方案差异较大，且可能引发化学性刺激、导管相关并发症等风险，因而难以形成一致推荐[22]。7未尽问题与未来方向——研究重点与新型抗真菌药物展望《共识》在证据梳理过程中发现，儿科IFI领域存在临床需求强而直接证据不足的结构性矛盾。因此，未来研究应更聚焦于能够影响临床决策与治疗结局的关键证据空白，形成可重复、可推广的儿科证据体系。首先，风险分层的本土化是重要的方向之一：不同中心、不同病种/治疗阶段的IFI基线风险、病原构成与耐药生态差异显著，使同一预防和治疗策略在不同机构的获益与风险并不相同。其次