药物分析第6章芳酸及其酯类药物分析

药物分析·章节课件芳酸及其酯类药物分析分类·鉴别·杂质·含量汇报时间：2026分类与理化性质结构认知与酸性规律鉴别试验特征反应与光谱鉴别特殊杂质检查阿司匹林杂质控制含量测定滴定法与色谱法芳酸及其酯类药物分析·第六章课程导览呈现全章结构，帮助学生建立学习框架，从「结构决定性质」出发理解芳酸类药物的分析思路。01020304分类与理化性质结构决定性质，性质决定分析方法01药物分析·第6章三大分类锁定结构共性按羧基与苯环的连接方式分为三类，结构差异决定酸性强弱与分析方法选择。01水杨酸类羧基直接连苯环，邻位有羟基取代。代表药水杨酸阿司匹林对氨基水杨酸钠双水杨酯贝诺酯02苯甲酸类羧基直接连苯环。代表药苯甲酸（钠）丙磺舒甲芬那酸羟苯乙酯03其他芳酸类羧基经烃氧基或磺酸基等与苯环相连。代表药布洛芬氯贝丁酯三类结构差异是本章学习主线。芳酸及其酯类药物分析04/19药物分析·第6章

芳酸及其酯类药物酸性规律看取代基效应芳酸具游离羧基，属中等强度酸：弱于盐酸、硫酸，强于碳酸与苯酚。取代基效应吸电子基

酸性增强卤素·硝基·羟基斥电子基

酸性减弱甲基·氨基邻位取代基还可能形成分子内氢键，进一步影响pKa——见右表水杨酸。pKa排序药物pKa关键结构因素水杨酸2.95邻位羟基形成分子内氢键阿司匹林3.49羟基被乙酰化苯甲酸4.26无邻位取代水杨酸与阿司匹林原料可用酸碱滴定法直接测定，依据正在于此。芳酸及其酯类药物分析05/19药物分析·第6章溶解水解决定分析策略溶解性差异决定溶剂体系游离芳酸几乎不溶于水，易溶于有机溶剂芳酸碱金属盐溶解行为则相反水解性一性三用水解产物→

鉴别定量消耗氢氧化钠→

水解后剩余滴定法引入水杨酸等杂质→

必须检查光谱与官能团锁定专属反应苯环→紫外特征吸收官能团→红外特征吸收酚羟基→三氯化铁芳伯氨基→重氮化-偶合反应与亚硝酸钠滴定法芳酸及其酯类药物分析06/19010203鉴别试验特征反应是药物身份的化学指纹02药物分析·第6章

鉴别试验三氯化铁反应辨酚羟基三氯化铁反应是芳酸类最常用的化学鉴别，反应须在弱酸性稀溶液中进行强酸会使配合物分解01直接显色含游离酚羟基水杨酸及其盐pH4～6生成紫堇色配位化合物对氨基水杨酸钠显紫红色苯甲酸盐生成碱式苯甲酸铁盐的赭色沉淀丙磺舒生成米黄色沉淀02水解后显色酯键遮蔽酚羟基阿司匹林、贝诺酯：酯键遮蔽酚羟基，先加水煮沸水解放冷后加三氯化铁试液，方显紫堇色03异羟肟酸铁反应两步配合显色氯贝丁酯、布洛芬：先与盐酸羟胺生成异羟肟酸再与铁盐配合显紫色芳酸及其酯类药物分析·三氯化铁鉴别反应08/19药物分析·第6章重氮化与水解分解鉴别重氮化-偶合反应对氨基水杨酸钠橙红色沉淀直接重氮化

→

碱性β-萘酚偶合

→

橙红色沉淀贝诺酯猩红色先酸水解生成对氨基酚

→

重氮化偶合

→

猩红色酯键需先水解，方游离出芳伯氨基水解反应阿司匹林水杨酸白色沉淀加碳酸钠试液煮沸水解

→

稀硫酸酸化后析出水杨酸白色沉淀同时产生醋酸臭气分解产物反应苯甲酸盐加热生成苯甲酸升华物丙磺舒与氢氧化钠熔融分解成亚硫酸钠，再经硝酸氧化为硫酸钠；或加热分解产生二氧化硫臭气芳酸及其酯类药物分析·化学鉴别：基于芳伯氨基与酯键的反应09/19药物分析·第6章紫外红外光谱定身份紫外吸收特征波长与吸收度比值双重锁定01布洛芬0.4%氢氧化钠溶液：265nm、273nm最大吸收；245nm、271nm最小吸收02羟苯乙酯5μg/ml溶液，λmax为

295nm03对氨基水杨酸钠10μg/ml时，A265/A299=1.56红外确证官能团吸收指纹水杨酸·特征吸收峰3300～2300cm⁻¹羟基宽峰1660cm⁻¹羰基1610·15701480·1440cm⁻¹苯环骨架775cm⁻¹邻位取代Ar–H各峰组合可确证药物身份芳酸及其酯类药物分析·光谱鉴别法10/19特殊杂质检查杂质控制是药品安全的第一道防线03药物分析·第6章游离水杨酸限量控制杂质来源阿司匹林中最需控制的特殊杂质是游离水杨酸，来源有二：01乙酰化不完全02贮藏中酯键水解检查原理水杨酸含游离酚羟基，与高铁盐显紫堇色乙酰水杨酸无游离酚羟基，不与高铁离子反应取样品与水杨酸对照品同法处理后比色，供试品颜色不得更深。药典限量（按剂型）剂型限量原料药0.1%阿司匹林片0.3%肠溶片1.5%栓剂、肠溶胶囊、泡腾片3.0%后一档（3.0%）采用高效液相色谱法检查。芳酸及其酯类药物分析12/19药物分析·特殊杂质控制澄清度与易炭化物检查澄清度检查取供试品用

45℃碳酸钠试液溶解，溶液应澄清。针对原料引入或合成副反应生成的醋酸苯酯、水杨酸苯酯等不溶物易炭化物检查针对能被硫酸炭化显色的低分子有机杂质。与标准比色液比色，控制其限量同类药物延伸

①对氨基水杨酸钠→检查间氨基酚：反应中间体兼降解产物，易氧化使颜色加深且有毒。同类药物延伸

②甲芬那酸→检查铜盐：铜离子与二乙基二硫代氨基甲酸钠呈色后测吸光度；检查有关物质：薄层色谱高低浓度对照法。芳酸及其酯类药物分析·特殊杂质检查体系13/19含量测定方法选择源于结构与剂型的差异04药物分析·第6章直接滴定与水解后剩余直接酸碱滴定法阿司匹林原料药含量测定首选酚酞指示·氢氧化钠滴定至粉红色取本品约

0.4g，精密称定，加中性乙醇溶解加酚酞指示液3滴，用氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）滴定至粉红色滴定度：每1ml氢氧化钠滴定液相当于

18.02mg

阿司匹林水解后剩余滴定法美国药典、日本药局方收载先碱水解·硫酸回滴剩余碱取本品约

1.5g，精密加氢氧化钠滴定液（0.5mol/L）50ml缓缓煮沸

10分钟使酯键水解完全放冷后以酚酞为指示剂，用硫酸滴定液（0.25mol/L）回滴剩余碱关键差异直接滴定用中性乙醇抑制酯键水解，防止结果偏高；剩余滴定先水解再回滴，消除辅料与游离酸干扰。芳酸及其酯类药物分析15/19药物分析·阿司匹林片含量测定两步滴定法专攻片剂为什么不能直接滴定片剂含酒石酸或枸橼酸稳定剂，工艺中又可能产生水杨酸和醋酸，直接滴定会一并消耗碱，结果偏高。01中和取约相当于阿司匹林

0.3g

的片粉，加中性乙醇溶解，加酚酞指示液，滴加氢氧化钠滴定液至粉红色，中和游离酸与稳定剂，阿司匹林转为钠盐。中和游离酸·转为钠盐02水解与回滴精密加入氢氧化钠滴定液

40ml，水浴加热

15分钟并时加振摇，酯键水解完全后迅速放冷，用硫酸滴定液（0.05mol/L）回滴。酯键水解·硫酸回滴芳酸及其酯类药物分析16/19药物分析·第6章两步滴定法专攻片剂为什么不能直接滴定片剂含酒石酸或枸橼酸稳定剂，工艺中又可能产生水杨酸和醋酸，直接滴定会一并消耗碱，结果偏高。中和取约相当于阿司匹林

0.3g

的片粉，加中性乙醇溶解，加酚酞指示液，滴加氢氧化钠滴定液至粉红色，中和游离酸与稳定剂，阿司匹林转为钠盐。水解与回滴精密加入氢氧化钠滴定液

40ml，水浴加热15分钟并时加振摇，酯键水解完全后迅速放冷，用硫酸滴定液（0.05mol/L）回滴。碱液受热易吸收空气中二氧化碳，须同时做空白试验校正。95.0%～105.0%芳酸及其酯类药物分析·阿司匹林片含量测定17/190102药物分析·第6章

含量测定双相滴定与HPLC收束双相滴定问题：苯甲酸钠碱性太弱，直接滴定突跃不明显；析出的苯甲酸不溶于水，包裹药物致终点浑浊。01加乙醚置分液漏斗中滴定，振摇使苯甲酸萃入乙醚层02反应趋于完全终点清晰HPLC法C18

反相柱，甲醇-0