苯乙胺类药物教案杂质检查含量测定

药学理论授课·PHARMACEUTICALANALYSIS苯乙胺类药物杂质检查与含量测定结构·鉴别·杂质·含量汇报时间：2026CONTENTS课程导览01结构结构与性质——苯乙胺母核与理化性质02鉴别鉴别试验——六大反应定性确认03杂质杂质检查——酮体与有关物质把关04含量含量测定——非水滴定与溴量法定量05典型典型药物分析——盐酸苯乙双胍串联全流程结构与性质结构决定性质，性质决定分析方法01苯乙胺类药物·结构与分析基础苯乙胺母核奠定分析基础R1–C*H–CH–NH–R2·HXR1芳香环取代基R2、R3脂烃侧链01儿茶酚胺类苯环3、4位两个邻位酚羟基肾上腺素

·

盐酸异丙肾上腺素

·

重酒石酸去甲肾上腺素

·

盐酸多巴胺

·

硫酸特布他林02单酚羟基苯环含一个酚羟基盐酸去氧肾上腺素03无酚羟基、含芳伯氨基盐酸克仑特罗结构差异直接决定各药的鉴别反应与含量测定方法，是后续三章的共同逻辑起点。苯乙胺类药物的杂质检查与含量测定04/20共同母核·苯环—乙胺侧链药物分析理化性质决定分析方法苯乙胺类药物的分析方法，由以下四条理化性质直接导出，为后续鉴别与定量提供依据。01弱碱性脂烃胺侧链仲胺氮显弱碱性：游离碱易溶于有机溶剂，成盐后溶于水。原料药可在冰醋酸中用高氯酸进行非水滴定。02酚羟基邻苯二酚或苯酚结构可与铁离子络合显色，又易被空气、光、热及氧化剂氧化，碱性介质中更易变质。据此可做三氯化铁反应与氧化反应鉴别，氧化产物同时构成杂质来源。03旋光性侧链手性碳原子带来旋光性，用于光学纯度检查。04光谱特性苯环赋予紫外与红外特征吸收，用于定性与定量分析。苯乙胺类药物的理化性质与分析方法05/20鉴别试验定性先行，反应为据02药物分析·苯乙胺类药物的鉴别显色反应快速定性显色反应是鉴别苯乙胺类药物的首选，核心识别位点是酚羟基。01三氯化铁反应酚羟基与三价铁离子络合显色：酸性中多显绿色，加碱后转为紫色或紫红色。示例·肾上腺素约2mg加盐酸溶液（9→1000）溶解，加水2ml与三氯化铁试液1滴，即显翠绿色；再加氨试液1滴，先变紫，最后呈紫红色。翠绿色→紫→紫红色02甲醛—硫酸反应酚羟基取代物形成醌式有色结构。示例·现象肾上腺素显红色；盐酸去氧肾上腺素呈玫瑰红、橙红至深棕红。红玫瑰红→橙红→深棕红03氧化反应酚羟基易被碘、过氧化氢、铁氰化钾氧化成不同颜色。示例·区分应用肾上腺素氧化生成肾上腺素红，据此可与盐酸异丙肾上腺素、重酒石酸去甲肾上腺素互相区分。肾上腺素红苯乙胺类药物的杂质检查与含量测定07/20药物的鉴别试验氨基醇与伯胺专属反应01双缩脲反应芳环侧链含氨基醇结构的专属反应用于盐酸麻黄碱、盐酸伪麻黄碱、盐酸去氧肾上腺素的鉴别。药

典

方

法1%水溶液1ml

+

硫酸铜试液2滴

+

20%氢氧化钠液1ml

→蓝紫色加

乙

醚1ml振

摇·二

者

借

此

区

别02Rimini反应脂肪族伯胺的专属反应用于重酒石酸间羟胺的鉴别。反

应

现

象亚硝基铁氰化钠

+

丙酮

→红紫色关键控制：丙酮不得含甲醛，否则伯胺缩合为仲胺，反应失败氨基醇与脂肪族伯胺结构的专属鉴别反应08/20麻黄碱：醚层显紫红色、水层变蓝去氧肾上腺素：醚层不显色苯乙胺类药物的鉴别光谱特征提供专属性确证化学反应之外，光谱提供专属性确证。01紫外特征吸收药物溶剂最大吸收波长盐酸异丙肾上腺素水280nm盐酸苯乙双胍水234nm盐酸克仑特罗0.1mol/L盐酸243nm、296nm02红外指纹确证中国药典用于以下药物的鉴别：盐酸去氧肾上腺素、盐酸异丙肾上腺素、盐酸苯乙双胍、盐酸麻黄碱、硫酸沙丁胺醇等图谱应与对照图谱一致化学反应配合光谱确证，构成完整定性链条。苯乙胺类药物的鉴别·光谱确证09/20杂质检查纯度是质量的生命线03特殊杂质检查酮体杂质来源与UV限量01来源苯乙胺类药物多经酮体氢化还原制得，氢化不完全即引入酮体残存。02检查原理酮体在

310nm

处有最大吸收，药物本身在此波长几乎无吸收，故以紫外分光光度法限定吸光度。03肾上腺素限量取本品加盐酸溶液（9→2000）制成每1ml含2.0mg的溶液，于310nm处测定。0.05吸光度不得过04限量推算酮体在310nm的百分吸收系数为453，据此推算酮体限量——约0.5%酮体限量盐酸去氧肾上腺素、重酒石酸去甲肾上腺素、盐酸异丙肾上腺素均按相同思路，在310nm处以规定吸光度限度控制酮体。苯乙胺类药物的杂质检查与含量测定11/20特殊杂质检查光学纯度与有关物质检查01光学纯度含手性碳，测定比旋度药物比旋度肾上腺素−50.0°

至−53.5°盐酸去氧肾上腺素−42°

至−47°盐酸麻黄碱−33°

至−35.5°对映体分离：色谱法与电泳法最优02有关物质因药而异，三种方法TLC自身稀释对照法盐酸去氧肾上腺素、硫酸沙丁胺醇，限度约

0.5%HPLC主成分自身对照法肾上腺素纸色谱分离后甲醇萃取盐酸苯乙双胍，以吸收度控制有关双胍苯乙胺类药物的杂质检查与含量测定12/20含量测定定量准确，结果可溯04药物分析非水滴定法测定弱碱原料药问题→对策现状：苯乙胺类原料药含量测定中，十四种药物有十一种采用非水溶液滴定法，占比

78.6%。对策：利用冰醋酸介质拉平弱碱强度，以高氯酸滴定液定量。项目数值采用非水滴定的药物数11种所列药物总数14种采用比例78.6%滴定机理脂烃胺侧链在水中碱性弱，无滴定突跃冰醋酸介质中相对碱性强，可被高氯酸滴定酸强度顺序HClO4＞HBr＞H2SO4＞HCl＞HNO3氢卤酸干扰消除盐酸盐置换出的氢卤酸酸性较强，无法定量完成滴定前加醋酸汞试液，生成难解离卤化汞消除干扰终点指示与实例指示剂：结晶紫指示液，或电位法硫酸沙丁胺醇：取约0.4g，加冰醋酸10ml、醋酐15ml、结晶紫1滴用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定至蓝绿色，做空白校正每1ml高氯酸滴定液相当于

57.67mg

的C13H21NO3·H2SO4苯乙胺类药物的杂质检查与含量测定14/20药物分析·含量测定溴量法与亚硝酸钠滴定法按药物结构分流：苯酚结构

→

溴量法，芳伯氨基

→

亚硝酸钠滴定法溴量法适用于含苯酚结构药物以盐酸去氧肾上腺素为例01取0.1g加水20ml溶解，精密加入溴滴定液（0.05mol/L）50ml与盐酸5ml，密塞放置15分钟02加碘化钾10ml，用硫代硫酸钠滴定液（0.1mol/L）滴定，淀粉指示终点03反应摩尔比

1:3，每1ml溴液相当于

3.395mgC9H12NO2·HCl，同时做空白试验亚硝酸钠滴定法适用于含芳伯氨基药物如盐酸克仑特罗01重氮化反应在强酸介质中进行，加溴化钾加快反应0210～30℃

下滴定，滴定管尖端深入液面下，永停法指示终点03按消耗亚硝酸钠滴定液体积计算含量苯乙胺类药物的杂质检查与含量测定15/20药物分析光谱法与色谱法测定制剂含量制剂含量测定按方法专属性逐级递进：光谱法快速筛查，色谱法精准定量。01紫外分光光度法光谱法吸收系数法直接测定。盐酸甲氧明注射液稀释后，于

290nm

波长处测吸收度。02比色法光谱法显色后测定，适用于无紫外吸收或需提高灵敏度的制剂。盐酸克仑特罗栓经重氮化反应显色后于

500nm

测定；盐酸异丙肾上腺素气雾剂利用与亚铁离子配位显色。03高效液相色谱法色谱法专属性强，广泛用于注射液分析。重酒石酸去甲肾上腺素注射液以

ODS

为色谱柱，流动相为0.14%庚烷基磺酸钠溶液—甲醇（65:35），磷酸调pH至

3.0±0.1，流速1.0ml/min，检测波长

280nm，按外标法以峰面积计算含量。苯乙胺类药物的杂质检查与含量测定16/20典型药物分析一药贯通，学以致用05药物分析盐酸苯乙双胍串联分析全流程01性状02鉴别03检查04含量测定苯乙胺类药物的杂质检查与含量测定18/20白色结晶或结晶性粉末，无臭水中易溶，乙醇中溶解，三氯甲烷或乙醚中几乎不溶熔点

174～178℃水溶液（1→20）2ml加硫酸铜铵试液2滴→紫红色沉淀水溶液在

234nm

处有最大吸收红外图谱与对照图谱（光谱集

363图）一致酸度pH6.0～7.0有关双胍：纸色谱展开、甲醇萃取后，232nm处吸收度

≤0.48干燥失重：105℃恒重减失

≤1.0%炽灼残渣

≤0.1%片剂用HPLC，C18柱（150mm×4.6mm，5μm）流动相：乙腈—0.2%十二烷基磺酸钠溶液（40:60，pH4.0）以峰面积计算本章小结分析方法的综合应用与选择方法选择遵循「结构决定方法」的总逻辑，三条主线各有分流依据。01鉴别按官能团分流→含酚羟基三氯化铁反应+氧化反应，并重点检查酮体→含氨基醇双缩脲反应→含脂肪伯胺Rimini反应→含芳伯氨基重氮化—偶合反应，兼可亚硝酸钠滴定法定量02杂