降低慢乙肝患者肝癌发生风险的策略

仁/心/仁/术•仁/和/精/诚降低慢乙肝患者肝癌发生风险的策略35天感染科仁心仁ぷま目录CONTENTS仁/心/仁/术•仁/和/精/诚肝癌流行病学1乙肝患者肝癌发生的机制及危险因素2不同抗病毒治疗下的肝癌发生风险3临床治愈极大降低肝癌发生风险4仁/心/仁/术•仁/和/精/诚01肝癌流行病学中国肝癌发病及死亡人数均占全球近一半2022年，全球肝癌的新发人数为86.5万，死亡人数为75.8万。我国肝癌的新发人数为36.8万，死亡人数为31.7万，均占全球近一半。中国在全球肝癌新发及死亡人数中的占比情况Latestglobalcancerdata.IARC,2022.超50%的肝癌新发患者处于进展期和终末期，生存率较低相比于其他国家，中国患者的肿瘤直径最大1超50%的肝癌新发患者处于进展期和终末期255.7%的年轻肝癌患者一经诊断已是晚期（T4期）ParkJW,etal.LiverInt,2015,35(9):2155-2166.ZhongJH,etal.Oncotarget,2017,8(11):18296-18302.LiangH,etal.PatientPreferAdherence,2024,18:2581-2595.原发性肝癌诊疗指南(2026年版).中国70.1%的肝癌由HBV引起中国70.1%的肝癌由HBV引起占全球总HBV相关肝癌发病69%*2018年肝癌新发病例数TakeuchiY,etal.HepatolInt,2026.LancetGlobHealth,2020,8(2):e180-e190.HBV阳性肝癌患者比HBV阴性肝癌患者的发病时间更早，预后更差中国肝癌患者中的HBV阳性率为84.4%。

VariableTotal(n=12,624)PatientswithoutHBVinfection(n=2,001)PatientswithHBVinfection(n=10,823)P-valueAge(year)Medium(IQR)53(46-61)60(53-68)52(45-60)<401,356(10.6)103(5.1)1,253(11.6)<0.00140–597,639(59.6)822(41.1)6,817(63.0)≥603,829(29.8)1,076(53.8)2,753(25.4)GenderFemale1,718(13.4)332(15.1)1,416(13.1)0.015Male11,106(86.6)1,659(84.3)9,407(86.9)HCVNegative9,710(96.9)1,480(86.8)8,230(98.9)<0.001Positive315(3.1)225(13.2)90(1.1)CirrhosisNo5,762(50.7)1,052(67.9)4,710(48.0)<0.001Yes5,610(49.3)498(32.1)5,112(52.0)AscitesNo10,488(96.6)1,336(95.5)9,152(96.8)0.016Yes370(3.4)63(4.5)307(3.2)BCLCstage0451(3.7)47(3.2)404(4.2)<0.001A4,670(39.6)694(47.7)3,976(41.4)B4,018(38.0)518(35.6)3,500(36.4)G1,926(18.7)197(13.5)1,729(18.0)TumorthrombusNo6,812(55.0)875(68.1)5,937(64.5)0.011Yes3,670(35.0)409(31.9)3,261(35.5)TumornoduleSingle8,084(80.1)987(84.2)7,097(79.6)<0.001Multiple2,003(19.9)185(15.8)1,818(20.4)Tumordiameter(cm)<31,644(12.7)175(10.6)1,298(12.7)0.007≥39,950(87.3)1,469(89.4)8,652(87.3)AFP(ng/ml)<204,417(37.6)800(49.9)3,617(35.6)<0.001≥207,334(62.4)803(50.1)6,531(64.4)Albumin(g/L)≥406,555(59.6)912(62.8)5,643(59.1)0.007<404,451(40.4)541(37.2)3,910(40.9)LinJ,etal.FrontOncol,2022,12:906778.多方协同携手消除乙肝，减少肝癌发生及死亡全球60%的肝癌病例是可预防的！1HBV消除（Scenario1）：可预防男性肝癌死亡648.15万例(68.78%)，女性251.52万例（58.66%）。若2030年实现消除，干预效果完全显现后，每年可避免男性22万例、女性9.2万例死亡。HBV流行率降低80%且肝癌筛查覆盖率达80%（Scenario4）：可预防男性死亡390.58万例（41.38%），女性167.65万例(39.10%)。干预效果完全显现后，每年可避免男性14万例、女性6.6万例死亡。同时消除HBV、HCV、吸烟、饮酒、高BMI和糖尿病(Scenario6)：可预防男性死亡834.23万例（88.39%），女性死亡333.59万例（77.80%），合计占全部肝癌死亡的85.08%。干预效果完全显现后，每年可避免男性30万例、女性14万例死亡。ChanSL,etal.Lancet,2025.CaoM,etal.ChinJCancerRes,2025,37(3):390-403.仁/心/仁/术•仁/和/精/诚乙肝患者肝癌发生的机制及危险因素02仁/心/仁/术•仁/和/精/诚HBV感染通过多重机制导致肝癌发生→DirectMechanism:HBVHBVDNAIntegrationInfectionHBVcccDNAIndirectMechanism:HBVDNAHostGenomeMutatedandTruncatedHBVRNAsHBx/HBsGenomicInsertionalChronicInstabilityMutagenesisChronicInflammationHB>HBsHepatitis45←CellDeathEpigeneticProteinModificat-i:'';onsIn-s:ta;:b(,,);-i:l">ityTFsMitochondriaERStress/UPRGeneActivationGeneMutation/p53,NF-kB,MYC,PromoterCREB,AP-1,etc.)Repair/PromoterActivationApoptosisRegenerationTFsOxidativeTSGs/ActivationROSFibrosis/StressActivation(AP-1,NF-kB,etc.)OncogenesDNADeregulationCirrhosis↓RepairDNADamage/BRT,Damage:GenomicInstability↓SignalSignalTransductionInflammation/←Tissue←TransductionDamageNecrosis(β-catenin,MAPK,(MAPK,PRC,etc.)PI3K,PKC,etc.]Genetic←RegenerationAlterationsHCCロ直接机制:HBVDNA整合基因组不稳定性引入突变基因HBx和HBs等病毒蛋白持续表达调控基因表达，激活内质网应激及癌变等相关信号通路调控多种生物学过程，如增殖、凋亡、DNA损伤修复、线粒体功能等口间接机制：肝脏慢性炎症细胞持续坏死-再生LiYT,etal.IntJMolSci,2021,22(17).仁/心/仁/术•仁/和/精/诚随着慢乙肝疾病阶段的发展，肝癌发生风险越来越高慢乙肝患者的肝癌相对风险是正常人群的14-223倍每年2-10%每年3-6%慢乙肝肝癌肝硬化每年0.2-1.0%未治疗的慢乙肝患者肝癌发病率（/100人·年）非活动性HBsAg携带状态人群0.03-0.17HBeAg阳性慢性HBV感染0.07-0.42慢乙肝患者0.12-0.49肝硬化患者2.03-3.37MakLY,etal.AmSocClinOncolEducBook,2018,38:262-279.中华医学会肝病学分会,等.中华肝脏病杂志.2022,30(12):1309-1331.LinCL,KaoJH.ClinMolHepatol,2023.慢乙肝患者进展为肝癌的相关危险因素年龄>40岁、男性、肝硬化、有肝癌家族史、HBV高水平复制、饮酒、吸烟、合并糖尿病、肥胖、接触黄曲<>--慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)霉毒素等均与HCC高发相关。未接受抗病毒治疗HBVDNA高水平中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会.中华肝脏病杂志,2022:1309-1331.LyuX,etal.IntJEnvironResPublicHealth,2016,13(6).仁/心/仁/术•仁/和/精/诚2022版《慢性乙型肝炎防治指南》扩大了抗病毒适应证有HBV相关肝硬化或HCC家族史和年龄>30岁，分别是疾病进展与HCC发生的两个独立危险因素。2022版指南-推荐意见10，11推荐意见10：对于血清HBVDNA阳性，ALT持续异常（>ULN），且排除其他原因所致者，建议抗病毒治疗（B1）。推荐意见11：对于血清HBVDNA阳性者，无论ALT水平高低，只要符合下列情况之一，建议抗病毒治疗：有乙型肝炎肝硬化家族史或HCC家族史（B1）；年龄>30岁(B1)；无创指标或肝组织学检查，提示肝脏存在明显炎症（G≥2）或纤维化（F≥2）（B1）；HBV相关肝外表现（如HBV相关性肾小球肾炎等）（B1）。中华医学会肝病学分会,等.中华肝脏病杂志.2022,30(12):1309-1331.慢乙肝患者肝癌发生风险分层极高危人群低危人群中危人群高危人群①≥30岁的CHB患者，有肝癌家族史，①低病毒血症的乙肝肝硬化患者伴糖尿病①30至40岁（女性为30至50岁），①<30岁，非活动性HBsAg阳性人群、或有长期酗酒、吸烟、明确接触致癌毒物或有肝癌家族史等协同危险因素；非活动性HBsAg携带状态、慢性HBV慢性HBV感染者；史，或有肥胖症、糖尿病、代谢综合征、感染者、CHB患者；②肝内疑似癌前病变或非典型占位性病变；脂肪肝；②抗病毒治疗获得持续病毒学应答的②抗病毒治疗获得持续病毒学应答的③血清AFP≥20ng/ml，伴或不伴CHB患者②>40岁（女性>50岁）的非活动性乙肝肝硬化患者DCP≥40mAU/ml和/或AFP-L3≥15%;HBsAg携带状态、慢性HBV感染者、CHB患者；④影像学检查肝脏结节(1~2cm)或病理学证实的肝脏异型增生结节③未抗病毒治疗或抗病毒治疗后低病毒血症的乙肝肝硬化患者常规筛查，1年1次常规筛查，6~12个月1次常规筛查，3个月1次；加强筛查，6个月1次常规筛查，3~6个月1次；加强筛查，6~12个月1次中国临床肿瘤学会(csc0).原发性肝癌诊疗指南2022.仁/心/仁/术•仁/和/精/诚不同抗病毒治疗下的肝癌发生风险03仁/心/仁/术•仁/和/精/诚未经治疗的慢乙肝患者的肝癌发生风险高不同研究数据人群11.3%1日本5年肝癌累积发生率

未治疗的慢乙肝患者日本

中国台湾中国香港$14.9\;:(,,);-:">%^{4}$美国、韩国

日本5年肝癌累积发生率未治疗的慢乙肝肝硬化患者

中国台湾

KumadaT,etal.JHepatol,2013,58(3):427-433.日本HosakaT,etal.Hepatology,2013,58(1):98-107.WuCY,etal.Gastroenterology,2014,147(1):143-151e145.慢乙肝治疗的最终目标为预防肝癌发生治疗目标1最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎症坏死及肝脏纤维组织增生，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC和其他并发症的发生，改善患者生活质量，延长其生存时间。对于部分适合条件的患者，应追求临床治愈（又称功能性治愈）。接受抗病毒治疗可降低慢乙肝患者肝癌风险40%-60%!2

中华医学会肝病学分会,等.中华肝脏病杂志.2022,30(12):1309-1331.LinCL,KaoJH.ClinMolHepatol,2023.ChoiW,etal.AASLD2022,Abstracts(1189).NAs可降低~50%的肝癌发生风险，但5年累积发生率仍高达7%以上研究对象治疗方式肝癌发生率人群文献来源慢乙肝患者ETV9.1%（5年）中国台湾[1]慢乙肝患者ETV7.3%（5年）韩国[2]TDF6.3%（5年）慢乙肝患者NAs7.32%（7年）中国台湾[3]慢乙肝患者（未获得病毒学应答）NAs18.8%（5年）韩国[4]慢乙肝患者（获得病毒学应答）NAs11.4%（5年）慢乙肝患者（初治）TDF7.7%（5年）韩国[5]ETV9.3%（5年）慢乙肝患者（初治）ETV7.25%（5年）美国中国日本韩国[6]TDF3.19%（5年）慢乙肝患者NAs6.48%（5年）日本[7]慢乙肝患者NAs10.3%（7.4年）日本[8]慢乙肝患者NAs11.2%（5年）18.4%（10年）23.1%（15年）日本[9]与未治疗的对照组相比，经NA治疗后的慢乙肝患者的肝癌发生率有所下降，但核苷类药物治疗后的肝癌发生风险仍然较高，且稳定存在。根据已发表的研究发现，慢乙肝患者经NA治疗，5年肝癌累积发生率依然在7%以上，未获得病毒学应答的患者肝癌发生风险甚至更高，可达18.8%。SouFM,etal.HepatolInt,2020.NaJE,etal.JViralHepat,2021,28(10):1392-1399.WuCY,etal.Gastroenterology,2014,147(1):143-151e145ChoJY,etal.Gut,2014,63(12):1943-1950.KimSU,etal.JHepatol,2019,71(3):456-464.HsuYC,etal.AmJGastroenterol,2020,115(2):271-280.KanekoS,etal.JMedVirol,2022.KeitokuT,etal.JViralHepat,2023.MuraiK,etal.HepatolRes,2025.经NAs治疗仍发生肝癌的患者中80%发生在NAs治疗的前5年内中山大学附属第三医院回顾性研究：纳入562名HBV相关肝癌患者，其中146例接受NAs治疗组，416例未接受抗病毒治疗。NAs治疗组的HBVDNA水平、ALT水平、AFP水平和GGT水平显著低于未治疗组，然而，HBeAg阳性率显著高于未治疗组（27.4%vs.17.5%，p<0.05）NAsgroup(n=146)UTgroup(n=416)χ2pAge(year),Mn(SD)50.9(10.1)52.5(12.1)1.401a0.162Gender,n(%)Male131(89.7)378(90.9)0.5500.458Female15(10.3)38(9.1)HCCfamilyhistory,n(%)No130(89.0)388(93.3)2.8440.092Yes16(11.0)28(6.7)Cirrhosisb,n(%)No18(12.3)93(22.4)7.4390.024Yes128(87.7)323(77.6)HBVDNA(IU/mL),n(%)<500121(82.9)66(15.9)218.3930.000500~20008(5.5)72(17.3)≥200017(11.6)278(66.8)HBeAgpositive,n(%)40(27.4)73(17.5)6.5130.039在NAs治疗组中，诊断为肝癌的中位时间为开始NAs治疗后3年（平均3.7±2.9年），且79.5%(116/146)的肝癌病例发生在NAs治疗的前5年内。YeY,etal.JCellMolMed,2025,29(13):e70717.NAs治疗10年后患者肝内的HBV整合事件数仍处于高位

10年NAs抗病毒治疗，患者肝内的HBV整合事件数仍处于高位，或能解释NAs治疗可降低肝癌发生风险但作用有限。NA治疗前后的HBVDNA整合(A)和最大肝细胞克隆大小(B)ChowN,etal.ClinInfectDis,2023,76(3):e801-e809.PEGIFNα可显著降低肝癌风险，5年肝癌累积发生率基本都低于1%多项研究显示，慢乙肝患者接受基于PegIFNα的治疗，可在NAs的基础上进一步降低约90%的肝癌发生风险，5年累积肝癌发生率降至1%左右。PegIFNα是目前降低肝癌风险最有效的药物！台湾研究PegIFNα治疗较NAs可显著降低90%的肝癌发生风险，5年累积肝癌发生风险低于1%。上海研究(Peg)IFNα治疗后，慢乙肝患者10年累积肝癌发生率低于1%。LiangKH,etal.JInfectDis,2016,213(6):966-974.RenP,etal.ExpertOpinBiolTher,2018,18(10):1085-1094.PARADISE研究具有肝癌中高风险的NAs经治患者加用PegIFNα治疗后96周的累积肝癌发生率为0%。JiangSW,etal.AntiviralRes,2024:105892.“绿洲”项目PegIFNα较NAs显著降低84%的肝癌发生风险，18个月的累积肝癌发生率仅0.03%。ZhangQR,etal.EASL2023,Abstract(SAT-147).积极采用合理的抗病毒治疗方案，有效预防肝癌降低~50%未经抗病毒治疗15%左右降低~90%核苷类药物治疗7%左右PEGIFNα治疗湖南省人民1%左右仁/心/仁/术•仁/和/精/诚临床治愈极大降低肝癌发生风险04荟萃分析：慢乙肝患者获得HBsAg清除后肝癌发生率仅1%左右首都医科大学附属北京佑安医院陈新月教授团队：研究纳入了38项研究和43,924例患者，其中33项研究报道了肝癌发生率。平均随访4.74年，43,573例慢乙肝患者中有194例患者在获得HBsAg清除后发生肝癌。获得HBsAg清除的患者肝癌发生率显著低于HBsAg阳性的患者（RR=0.41，p<0.001）。在8项研究中，获得HBsAg清除后没有肝癌发生。

SongA,etal.JViralHepat,2021,28(4):601-612.获得HBsAg清除可最低化慢乙肝患者的肝癌发生风险相关研究随访时间肝癌发生率文献来源韩国研究中位随访7.2年0%（7.2年）[1]重庆医科大学附属第二医院——1.55%[2]广西医科大学附属肿瘤医院中位随访6.16年1.83%（6.16年）[3]香港中文大学中位随访3.4年1.3%（3年）1.5%（5年）[4]韩国研究中位随访4.1年0.5%（4.1年）[5]美国哥伦比亚大学——0.14/1000人·年[6]首都医科大学附属北京佑安医院——1.88%[7]香港中文大学中位随访4.8年0.5%（4.8年）0.6%（8年）[8]香港中文大学中位随访4.3年0.6%（4.3年）[9]香港中文大学中位随访4.6年0.9%（5年）1.3%（7年）2.2%（12年）[10]美国国立卫生研究院——0.84%[11]香港中文大学中位随访6.7年1.2%（5年）2.6%（7年）3.2%（12年）[12]HBsAg清除可将慢乙肝患者远期不良结局发生风险最小化，5年肝癌累积发生率低至1%左右。LeeSK,etal.LiverInt,2020.LiuF,etal.AlimentPharmacolTher,2016JiangJF,etal.AlimentPharmacolTher,2017,4YipTC,etal.JHepatol,2017,67(5):902-908.TatedaK,etal.JHepatol,AASLD2018abstract(oral213).HannahSC,etal.JHepatol,AASLD2018abstract(Poster671).KimGA,etal.JHepatol,2015,62(5):1092-1099.AndersonRT,etal.ClinGastroenterolHepatol,2020.SongA,etal.JViralHepat,2021,28(4):601-612.YipTC,etal.JHepatol,2019,70(3):361-370.YipTC,etal.AlimentPharmacolTher,2021,53(2):321-331.YipTC,etal.JHepatol,2022.VittalA,etal.AlimentPharmacolTher,2022,55(1):8-25.LeeHW,etal.AlimentPharmacolTher,2024,59(10):1223-1235.DengW,etal.VirolSin,2025.YipTCF,etal.EASL2026,abstract(OS-103-YI).获得HBsAg清除可最低化慢乙肝患者的肝癌发生风险相关研究随访时间肝癌发生率文献来源韩国研究中位随访7.2年0%（7.2年）[1]重庆医科大学附属第二医院——1.55%[2]广西医科大学附属肿瘤医院中位随访6.16年1.83%（6.16年）[3]香港中文大学中位随访3.4年1.3%（3年）1.5%（5年）[4]韩国研究中位随访4.1年0.5%（4.1年）[5]美国哥伦比亚大学——0.14/1000人·年[6]首都医科大学附属北京佑安医院——1.88%[7]香港中文大学中位随访4.8年0.5%（4.8年）0.6%（8年）[8]香港中文大学中位随访4.3年0.6%（4.3年）[9]香港中文大学中位随访4.6年0.9%（5年）1.3%（7年）2.2%（12年）[10]美国国立卫生研究院——0.84%[11]香港中文大学中位随访6.7年1.2%（5年）2.6%（7年）3.2%（12年）[12]HBsAg清除可将慢乙肝患者远期不良结局发生风险最小化，5年肝癌累积发生率低至1%左右。LeeSK,etal.LiverInt,2020.LiuF,etal.AlimentPharmacolTher,2016JiangJF,etal.AlimentPharmacolTher,2017,4YipTC,etal.JHepatol,2017,67(5):902-908.TatedaK,etal.JHepatol,AASLD2018abstract(oral213).HannahSC,etal.JHepatol,AASLD2018abstract(Poster671).KimGA,etal.JHepatol,2015,62(5):1092-1099.AndersonRT,etal.ClinGastroenterolHepatol,2020.SongA,etal.JViralHepat,2021,28(4):601-612.YipTC,etal.JHepatol,2019,70(3):361-370.YipTC,etal.AlimentPharmacolTher,2021,53(2):321-331.YipTC,etal.JHepatol,2022.VittalA,etal.AlimentPharmacolTher,2022,55(1):8-25.LeeHW,etal.AlimentPharmacolTher,2024,59(10):1223-1235.DengW,etal.VirolSin,2025.YipTCF,etal.EASL2026,abstract(OS-103-YI).荟萃分析：慢乙肝患者获得HBsAg清除后肝癌发生率仅1%左右首都医科大学附属北京佑安医院陈新月教授团队：研究纳入了38项研究和43,924例患者，其中33项研究报道了肝癌发生率。平均随访4.74年，43,573例慢乙肝患者中有194例患者在获得HBsAg清除后发生肝癌。获得HBsAg清除的患者肝癌发生率显著低于HBsAg阳性的患者（RR=0.41，p<0.001）。在8项研究中，获得HBsAg清除后没有肝癌发生。

SongA,etal.JViralHepat,2021,28(4):601-612.通过抗病毒治疗获得HBsAg清除的慢乙肝患者肝癌发生风险或更低韩国研究：在研究人群中，1280例（84.2%）为HBsAg自发清除（自发清除组），241例（15.8%）通过抗病毒治疗获得HBsAg清除（AVT诱导清除组）。在随访期间（中位4.3年），38例患者（2.2%）发生肝癌。两组间的肝癌累积发生率相当（HR=0.461；P=0.150），而在逆概率加权分析（IPTW）中，AVT诱导清除组的肝癌发生率显著低于自发清除组(HR=0.442;P=0.005)。在多因素分析中，自发HBsAg清除、白蛋白胆红素≥2级、肝硬化和血小板计数<$50\times×10^{9}/L$与肝癌风险增加独立相关。LeeHA,etal.JGastroenterolHepatol,2025,40(7):1675-1685.HBsAg清除持续时间越长，远期不良结局风险越低英国回顾性队列研究：纳入71,077名患者，包括治疗（NAs为主）和未治疗，累积随访348,379人·年。1,639名患者（2.3%）在随访期间获得HBsAg清除。与HBsAg未清除组相比，HBsAg清除组所有不良结局的发生率均显著降低HBsAg清除持续时间越长，不良结局风险越低肝癌发生风险降低3.8%HBsAg清除时间每增加1个月全因死亡风险降低0.9%CC:代偿期肝硬化;DLD:失代偿性肝病;ACM:全因死亡LauW,etal.GastroHepAdv.2025,5(2):100844.HBsAg清除时年龄≥50岁的慢乙肝患者肝癌发生风险也有可能降低97%香港中文大学研究：纳入337例获得自发HBsAg清除的亚洲慢乙肝患者，前瞻性随访中位持续时间为12.7年。HBsAg清除时的中位年龄为51.6岁。HBsAg清除前中位间隔3.4年的ELF评分为9.5。在HBsAg清除后的中位时间6.6年诊断出9例肝癌。Cox回归分析显示，HBsAg清除时的年龄、增强肝纤维化评分（ELF）是与肝癌显著相关的因素，而糖尿病、抗-HBs水平、性别不是。在HBsAg清除时年龄≥50岁的患者中，HBsAg清除前ELF<10.8与肝癌发生风险降低>97%相关。ELFNumberatriskNo.ofHCCCumulativeriskofHCCHR[95%CI,P]Year0Year5Year10Year15Year20Year25<10.8156148994617010.6%0.027(95%CI0.003-0.219,P<0.001)≥10.834281571072