泛亚洲适应性ESMO肾细胞癌诊断、治疗及随访临床实践指南总结2026

泛亚洲适应性ESMO肾细胞癌诊断、治疗及随访临床实践指南总结2026肾细胞癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，在全球范围内其发病率和死亡率均呈持续上升趋势。据2022年统计数据显示，亚洲地区肾癌新发病例约151000例，占全部恶性肿瘤的1.6%，因肾癌死亡约59000例，占全部肿瘤死亡的1.1%。更令人关注的是，预测到2045年，亚洲肾癌发病率将较2022年水平上升60%，达到约242000例，而死亡人数将增加84%，达到约109000例。这一严峻的疾病负担形势对亚洲各国肾细胞癌的规范化诊疗提出了迫切要求。肾细胞癌占所有肾癌的90%以上，其中透明细胞肾细胞癌是最常见的组织学亚型，约占75%，其余亚型统称为非透明细胞肾细胞癌。乳头状肾细胞癌和嫌色细胞肾细胞癌是非透明细胞肾细胞癌中最常见的类型。近年来，随着分子生物学研究的深入，世界卫生组织对肾细胞癌的分类不断细化，不同亚型之间在治疗策略上存在显著差异，这对病理诊断的精准性提出了更高要求。在危险因素方面，性别和年龄是肾细胞癌发病的重要不可调控因素。日本协作队列研究对110585名40至79岁人群的评估显示，男性发生肾细胞癌的风险是女性的4倍，且男性肿瘤在分期和分级方面均表现出更强的侵袭性。韩国肾癌研究组对1761例转移性肾细胞癌患者的分析进一步证实，男性占全部患者的78.4%，其中转移性透明细胞肾细胞癌中男性占79.3%，转移性非透明细胞肾细胞癌中男性占70.6%。美国监测、流行病学和最终结果数据库1973年至2004年的数据也显示，男性的围手术期结局和肿瘤学结局均较差，诊断后的中位总生存期男性为110个月，显著短于女性的130个月。与之相一致，2022年亚洲肾癌的年龄标化死亡率男性为每10万人1.3例，女性为0.61例，男性超过女性的2倍。年龄同样是重要的风险因素，日本协作队列研究发现年龄每增加10岁，肾细胞癌发病风险的风险比增加1.08。在亚洲范围内，肾癌的年龄标化发病率从44岁及以下人群的每10万人0.52例，上升至45至64岁人群的6.3例和65岁及以上人群的14.3例。在可调控危险因素中，高体重指数是最重要的因素之一。韩国一项纳入781283名基线无癌症男性的10年随访队列研究显示，体重指数与肾细胞癌发病风险呈剂量依赖关系，体重指数每增加5千克每平方米，男性发病风险增加24%，女性增加34%。高血压和吸烟同样是肾细胞癌的可调控危险因素。糖尿病与肾细胞癌发病风险的关联尚不确定，但一项针对30至55岁女性的研究发现，合并体重指数不低于30千克每平方米、高血压、吸烟和产次等合并症的糖尿病患者，其肾细胞癌发病风险显著增加，合并3种合并症者发生肾细胞癌的概率是单纯糖尿病患者的4倍。糖尿病还与透明细胞肾细胞癌患者的死亡率增加显著相关。欧洲肿瘤内科学会于2024年5月发布了最新的肾细胞癌诊断、治疗及随访临床实践指南。随后，欧洲肿瘤内科学会和新加坡肿瘤学会共同决定对该指南进行改编，以制定适用于亚洲人群的泛亚指南。本文所综述的这份泛亚改编版指南于2025年12月4日在新加坡召开的面对面工作会议上经专家共识形成，参与学会包括中国临床肿瘤学会、印度尼西亚血液与肿瘤内科学会、印度医学与儿科肿瘤学会、日本肿瘤内科学会、韩国肿瘤内科学会、马来西亚肿瘤学会、菲律宾肿瘤内科学会、台湾肿瘤学会、泰国临床肿瘤学会以及新加坡肿瘤学会，由欧洲肿瘤内科学会和新加坡肿瘤学会协调。投票基于科学证据，独立于亚洲各地区的现行治疗实践、药物可及性限制和报销决策。该指南旨在为亚洲不同国家肾细胞癌患者的优化和同质化管理提供指导，同时借鉴西方和亚洲临床研究提供的证据，并特别关注不同地区在药物审批和报销策略方面的差异。在方法学方面，该泛亚改编版指南依据欧洲肿瘤内科学会标准操作程序的原则制定，由新加坡肿瘤学会和欧洲肿瘤内科学会共同发起。国际专家小组由新加坡肿瘤学会6名专家、欧洲肿瘤内科学会6名专家(包括泛亚指南改编协调员)以及另外9个亚洲肿瘤学会各2名专家组成。新加坡肿瘤学会的6名专家中仅2名获准与来自其他9个亚洲肿瘤学会的20名专家共同参与投票。所有20名亚洲专家在会前调查中提供意见，每个学会形成1份共识回复。面对面会议中每个亚洲学会仅有1名投票成员出席，共识投票代表两名专家共同商定的意见。会后如有专家对推荐意见持不同意见，则在文稿起草和修订过程中予以处理。所有亚洲专家均批准了修订后的推荐意见。在科学改编方面，会前调查中20名亚洲投票专家对欧洲肿瘤内科学会最新临床实践指南中75条关于肾细胞癌诊断、治疗和随访的推荐意见的"可接受性"进行了评估。会前调查中对20条推荐意见未达成一致，均在面对面工作会议上进行了讨论，另有1条推荐意见也被讨论。经面对面会议讨论的推荐意见中，7条保持不变，12条经过修订，1条被删除，另新增1条推荐意见。最终形成的推荐意见涵盖诊断、病理学和分子生物学、分期与风险评估、局限性和局部区域性疾病的管理、晚期和转移性疾病的管理以及随访和生存者管理等多个方面。在诊断、病理学和分子生物学方面，泛亚专家小组完全接受并同意欧洲肿瘤内科学会的原始推荐意见1a、1c和1e，经讨论后修订了推荐意见1b和1d，共识率均为100%。关于推荐意见1b，有4个学会对欧洲肿瘤内科学会的原始推荐持不同意见，因为在亚洲许多地区，磁共振成像或计算机断层扫描等神经影像学检查并非对所有患者常规开展，而仅用于有脑转移症状的患者。早期识别脑转移可显著影响患者预后和发病率，但脑转移在诊断时并不常见。泛亚专家小组认为，所有肾细胞癌患者均可考虑神经影像学检查，但应对有脑转移症状的患者实施检查。因此推荐意见1b修改为：在开始晚期疾病全身治疗前可考虑神经影像学检查(计算机断层扫描或磁共振成像)(IV级证据，B级推荐，共识率100%)。关于推荐意见1d，泛亚专家小组认为世界卫生组织肾细胞癌分类的应用日益重要，因为不同肾细胞癌亚型的识别与治疗密切相关。然而在亚洲许多病理实验室缺乏支持最新世界卫生组织分类所需精细程度的技术或资源。专家小组认为，虽然可能不需要常规开展，但应鼓励使用最新世界卫生组织分类，并在某些临床表现中加以考虑。因此推荐意见1d修改为：鼓励使用最新世界卫生组织分类；应注意具有明确治疗流程的既定亚型，如透明细胞肾细胞癌和乳头状肾细胞癌(IV级证据，B级推荐，共识率100%)。关于推荐意见1e，讨论中注意到欧洲泌尿外科学会指南和美国国家癌症研究所医师数据查询均推荐46岁及以下患者进行遗传学评估，而欧洲肿瘤内科学会推荐意见1e针对45岁以下患者，两者差异不大。但专家指出该证据主要基于西方数据，亚洲患者数据有限。在亚洲许多地区，肿瘤遗传学家的可及性可能存在问题，虽然遗传学评估结果不太可能影响肾细胞癌患者的治疗方式，但对家庭具有重大意义。因此专家小组同意将推荐等级维持在A级，即强烈推荐。推荐意见1e保持不变：建议对年轻患者(45岁以下)、多发或双侧病变患者、有一级或二级亲属患肾细胞癌的患者以及患有与已知易感条件相关的相关疾病的患者进行遗传学评估(IV级证据，A级推荐，共识率100%)。在分期与风险评估方面，泛亚专家小组完全同意并接受欧洲肿瘤内科学会的原始推荐意见2a和2b，共识率100%，未作修改。推荐意见2a指出分期应遵循国际抗癌联盟TNM系统第8版(IV级证据，B级推荐)。推荐意见2b指出应使用预后评分系统评估可手术疾病(KEYNOTE-564分类)和晚期疾病(IMDC分类)的风险(I级证据，A级推荐)。在局限性和局部区域性疾病的管理方面，泛亚专家小组完全同意并接受欧洲肿瘤内科学会的原始推荐意见3a、3b、3d和3e，共识率100%，未作修改，经面对面会议讨论后修订了推荐意见3c。关于推荐意见3c，II期LITESPARK-004研究评估了贝组替凡在vonHippel-Lindau病相关肾细胞癌、中枢神经系统血管母细胞瘤和胰腺神经内分泌肿瘤患者中的疗效。随访约50个月后，肾细胞癌患者的客观缓解率为67%(95%CI:54%至79%)，中位无进展生存期为49.8个月(95%CI:49.8个月至未达到)，中位缓解持续时间未达到，任何器官系统手术的中位时间也未达到。此外，中国一项关于贝组替凡降低vonHippel-Lindau病手术和并发症风险影响的研究估计，贝组替凡治疗使vonHippel-Lindau病相关年手术数量减少83%，其中vonHippel-Lindau病相关肾细胞癌手术数量减少66%。尽管有这些数据，专家小组认为欧洲肿瘤内科学会推荐意见3c的措辞暗示贝组替凡可能消除手术需求而非延迟或减少手术，这与实际情况不符。局限性vonHippel-Lindau病相关肾细胞癌的局部治疗需求仍应基于患者个体进行评估。因此，经讨论后同意修改推荐意见3c的措辞以反映这一观点，共识率100%，修改后的推荐意见为：贝组替凡(ESMO-MCBSv2.0评分3分)可减少手术需求，可考虑用于携带胚系vonHippel-Lindau变异且为局限性肾细胞癌的患者(III级证据，A级推荐，共识率100%)。推荐意见3a指出手术切除仍是局限性肾细胞癌的标准治疗，根据肿瘤大小和复杂性优选微创或开放入路(I级证据，A级推荐)。推荐意见3b指出对于小肾肿块(T1期，小于4厘米)，推荐从监测到肾部分切除术等多种保留肾单位的选择(III级证据，B级推荐)。推荐意见3d指出对于中高危或高危可手术透明细胞肾细胞癌患者(按KEYNOTE-564标准定义)，在充分告知患者潜在长期不良事件后，应考虑辅助帕博利珠单抗治疗(ESMO-MCBSv2.0评分A级，急性毒性)，治疗应在术后12周内开始并持续至多1年(I级证据，A级推荐)。推荐意见3e指出不推荐辅助血管内皮生长因子受体靶向治疗(I级证据，D级推荐)。在晚期和转移性疾病的管理方面，对于透明细胞肾细胞癌的一线治疗，泛亚专家小组同意将伊匹木单抗联合纳武利尤单抗作为IMDC中危或低危透明细胞肾细胞癌患者的一线治疗，即欧洲肿瘤内科学会推荐意见4b-i。然而专家小组对伊匹木单抗联合纳武利尤单抗作为IMDC

低危风险透明细胞肾细胞癌患者的一线治疗信心不足，即欧洲肿瘤内科学会推荐意见4b-ii。在III期CheckMate214研究中，伊匹木单抗联合纳武利尤单抗与舒尼替尼在晚期肾细胞癌患者中进行了比较。意向治疗人群中位随访8年时，伊匹木单抗联合纳武利尤单抗的中位总生存期为52.7个月，舒尼替尼为37.8个月(总生存风险比0.72，95%CI:0.62至0.83)。对于低危风险肾细胞癌患者，伊匹木单抗联合纳武利尤单抗组的中位总生存期为77.9个月，舒尼替尼组为66.7个月(总生存风险比0.82，95%CI:0.60至1.13)。意向治疗人群中，伊匹木单抗联合纳武利尤单抗的中位无进展生存期为12.4个月，舒尼替尼为12.3个月(风险比0.88，95%CI:0.75至1.03)，但在低危风险患者中，伊匹木单抗联合纳武利尤单抗的中位无进展生存期较差(12.4个月)，舒尼替尼为28.9个月(风险比1.76，95%CI:1.25至2.48)。参与伊匹木单抗联合纳武利尤单抗早期研究的泛亚专家小组成员报告了较高的毒性水平和数例死亡，这使他们对在低危风险透明细胞肾细胞癌患者中使用该联合方案持谨慎态度。有讨论提出从指南中删除欧洲肿瘤内科学会推荐意见4b-ii，因为专家小组认为舒尼替尼是低危风险透明细胞肾细胞癌患者一线治疗的更好选择。事实上，中国肾细胞癌诊断和治疗指南不推荐伊匹木单抗联合纳武利尤单抗用于低危风险透明细胞肾细胞癌患者的治疗。然而泛亚专家小组决定伊匹木单抗联合纳武利尤单抗可作为特定患者的选择，包括血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂可能不适用的罕见临床情况。虽然程序性死亡配体1状态并非透明细胞肾细胞癌治疗决策的常规生物标志物，但已知程序性死亡配体1阳性且伴有肉瘤样特征的透明细胞肾细胞癌患者也可能从伊匹木单抗联合纳武利尤单抗中获益。另一个可能从纳武利尤单抗联合伊匹木单抗获益的罕见人群是IMDC临床风险为低危但具有不良生物学特征(如肉瘤样分化)的患者，尽管肉瘤样组织学应被视为支持性生物学因素而非低危风险疾病的独立指征。因此同意推荐意见4b-ii应作为指南中的选项保留，修改后的推荐意见4b-ii为：伊匹木单抗联合纳武利尤单抗(ESMO-MCBSv2.0评分4分)是特定低危风险疾病患者的选择(I级证据，C级推荐，共识率100%)。关于阿昔替尼联合特瑞普利单抗作为IMDC中危或低危肾细胞癌患者治疗选择的讨论集中在总生存获益方面，由于中国III期RENOTORCH研究随访时间较短(中位14.6个月)，目前难以确定。该研究中，IMDC中危或低危不可切除或转移性肾细胞癌患者随机接受阿昔替尼联合特瑞普利单抗或舒尼替尼治疗。研究达到主要无进展生存终点，与舒尼替尼相比，阿昔替尼联合特瑞普利单抗显著降低疾病进展或死亡风险(风险比0.65，95%CI:0.49至0.86，P等于0.0028)。研究还显示联合治疗总生存有改善趋势(风险比0.61，95%CI:0.40至0.92)，但如前所述应谨慎解读。尽管随访时间较短，泛亚专家小组同意阿昔替尼联合特瑞普利单抗是适合的、有证据支持的区域性选择，用于特瑞普利单抗获批且可及的IMDC中危或低危透明细胞肾细胞癌患者，推荐意见4c未经修改获得通过，共识率100%：阿昔替尼联合特瑞普利单抗是IMDC中危或低危疾病患者的选择(未获欧洲药品管理局或美国食品药品监督管理局批准)(I级证据，C级推荐，共识率100%)。作为低危风险透明细胞肾细胞癌患者程序性死亡蛋白1靶向联合方案的替代选择，泛亚专家小组同意使用舒尼替尼和帕唑帕尼(分别为欧洲肿瘤内科学会推荐意见4d-i和4d-ii)，专家们对这两种药物有丰富的使用经验。他们对替沃扎尼的使用更为谨慎，因为该药在亚洲的可及性较低。在比较替沃扎尼与索拉非尼的关键III期研究中，患者允许接受过1线既往治疗，这就是原始欧洲肿瘤内科学会推荐意见4d-iii给予II级证据的原因。该研究中，替沃扎尼的中位无进展生存期显著长于索拉非尼(11.9个月对9.1个月，风险比0.797，95%CI:0.639至0.993，P等于0.042)。两种治疗的中位总生存期无显著差异，但索拉非尼有获益趋势(29.3个月对28.8个月，风险比1.245，95%CI:0.954至1.624，P等于0.105)。替沃扎尼的耐受性优于索拉非尼，3级及以上不良事件发生率分别为61%和70%。因此同意替沃扎尼应作为与舒尼替尼和帕唑帕尼并列的选项保留，作为低危风险透明细胞肾细胞癌患者程序性死亡蛋白1靶向联合方案的替代选择，共识率100%，推荐意见4d-iii保持不变。泛亚专家小组同意在免疫检查点抑制剂禁忌或不可及时，使用舒尼替尼、帕唑帕尼和卡博替尼作为透明细胞肾细胞癌患者的一线替代选择(分别为欧洲肿瘤内科学会推荐意见4e-i、4e-ii和4e-iv)。对替沃扎尼纳入调查同样存在不确定性，提出的担忧与推荐意见4d-iii类似，且没有数据显示替沃扎尼具有总生存获益。然而专家小组指出舒尼替尼和帕唑帕尼也没有总生存获益数据。经讨论后同意替沃扎尼应保留作为免疫检查点抑制剂不可行时透明细胞肾细胞癌患者的一线治疗选择，共识率100%，推荐意见4e-iii保持不变：当免疫检查点抑制剂治疗禁忌或不可及时，一线程序性死亡蛋白1靶向联合方案的替代选择为舒尼替尼(I级证据，A级推荐)、帕唑帕尼(I级证据，A级推荐)、替沃扎尼(II级证据，B级推荐，共识率100%)。在欧洲肿瘤内科学会推荐意见4f中，阿昔替尼联合阿维鲁单抗因III期JAVELINRenal101研究未显示总生存获益而不被推荐作为透明细胞肾细胞癌的一线选择。该研究有两个主要终点，总生存和无进展生存；中位总生存差异不显著，但阿昔替尼联合阿维鲁单抗组44.8个月对舒尼替尼组38.9个月有获益趋势(分层风险比0.88，95%CI:0.749至1.039，P等于0.0669)。阿昔替尼联合阿维鲁单抗的中位无进展生存期显著长于舒尼替尼(13.9个月对8.2个月；分层风险比0.57，95%CI:0.469至0.697，单侧P小于0.0001)。客观缓解率阿昔替尼联合阿维鲁单抗为59.7%，舒尼替尼为32.0%(分层比值比3.226，95%CI:2.406至4.279，单侧P小于0.0001)。鉴于阿昔替尼联合阿维鲁单抗缺乏总生存获益以及潜在的费用和报销障碍，单药血管内皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂治疗仍是有效选择。尽管阿昔替尼联合阿维鲁单抗与舒尼替尼相比无显著总生存获益，泛亚专家小组同意该联合方案应作为其他选择不可用的晚期透明细胞肾细胞癌患者的一线治疗选择纳入。因此推荐意见4f经修改后获得通过，共识率100%：阿昔替尼联合阿维鲁单抗(ESMO-MCBSv2.0评分3分)是其他推荐选择不可用患者的选择(I级证据，B级推荐，共识率100%)。关于欧洲肿瘤内科学会推荐意见4h，泛亚专家小组同意第二句话以及血管内皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂治疗中断似乎不会产生不良影响的建议，但对第一句话信心不足。第一句话讨论的是免疫检查点抑制剂治疗2年后停药。在CheckMate214研究中，伊匹木单抗联合纳武利尤单抗治疗持续至疾病进展或不可接受毒性，而在帕博利珠单抗研究如KEYNOTE-427和KEYNOTE-426中，免疫检查点抑制剂治疗不超过2年。关于治疗超过2年的风险或获益数据很少，这就是该部分推荐证据级别为IV级的原因。专家小组同意应有停药时间，但时间应不那么规定性，而应基于治疗反应、毒性、其他可用治疗选择，任何停药决定都应让患者参与。因此同意修改推荐意见4h的措辞，共识率100%：免疫检查点抑制剂治疗2年后可考虑停药(IV级证据，B级推荐)。血管内皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂治疗中断似乎不会对疗效产生不良影响(I级证据，C级推荐，共识率100%)。对于欧洲肿瘤内科学会推荐意见4j-iii，泛亚专家小组考虑了仑伐替尼联合依维莫司是否也应与卡博替尼一起作为透明细胞肾细胞癌二线治疗的优选药物。在II期LenCabo研究中，仑伐替尼联合依维莫司与卡博替尼在既往程序性死亡蛋白1免疫检查点抑制剂治疗进展的转移性透明细胞肾细胞癌患者中进行了比较。中位随访20个月时，仑伐替尼联合依维莫司的中位无进展生存期为15.7个月，显著长于卡博替尼的10.2个月(风险比0.51，95%CI:0.29至0.89，P等于0.02)。客观缓解率仑伐替尼联合依维莫司也数值上高于卡博替尼(52.6%对38.6%)，但总生存数据因未成熟而无定论。专家认为，由于71%的患者接受过伊匹木单抗联合纳武利尤单抗治疗，该患者人群不能真正代表既往治疗的透明细胞肾细胞癌患者。他们还认为毒性是一个问题；在LenCabo研究中，仑伐替尼联合依维莫司与卡博替尼相比严重不良事件更多(27.5%对19.6%，比值比1.56，95%CI:0.57至4.24)，3至4级不良事件更多(67.5%对50%，比值比2.08，95%CI:0.86至5.02)，治疗中断更多(20%对10.9%，比值比2.05，95%CI:0.61至6.91)。然而同意该联合方案可能是特定患者的优选二线选择，基于临床因素个体化。因此仑伐替尼联合依维莫司与卡博替尼一起纳入推荐意见4j-iii，共识率100%：卡博替尼或仑伐替尼联合依维莫司是二线治疗的优选药物(II级证据，B级推荐，共识率100%)。阿昔替尼、帕唑帕尼、舒尼替尼和替沃扎尼也是选择(III级证据，B级推荐，共识率100%)。关于欧洲肿瘤内科学会推荐意见4p，有建议认为寡进展患者在一线程序性死亡蛋白1靶向治疗进展后进一步使用程序性死亡蛋白1或程序性死亡配体1靶向治疗可能获益。两项III期研究调查了既往免疫检查点抑制剂治疗后进展的肾细胞癌患者使用含免疫检查点抑制剂治疗方案的情况，未观察到获益，因此不鼓励免疫检查点抑制剂序贯使用。然而在个别寡进展患者中，可考虑继续免疫检查点抑制剂治疗联合或不联合局部治疗。细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4免疫检查点抑制剂的序贯使用显示活性有限且毒性增加，通常不推荐。基于两项III期研究的发现，泛亚专家小组同意推荐意见4p不变，共识率100%：一线程序性死亡蛋白1靶向治疗进展后不推荐进一步使用程序性死亡蛋白1或程序性死亡配体1靶向治疗(I级证据，D级推荐，共识率100%)。在乳头状肾细胞癌的全身治疗方面，泛亚专家小组同意程序性死亡蛋白1靶向联合方案是乳头状肾细胞癌患者的优选选择(欧洲肿瘤内科学会推荐意见4q)，包括仑伐替尼联合帕博利珠单抗和卡博替尼联合纳武利尤单抗(欧洲肿瘤内科学会推荐意见4q-ii)。然而关于伊匹木单抗联合纳武利尤单抗的纳入存在讨论，对该联合方案的总生存获益有疑问。随机II期SUNNIFORECAST研究在初治非透明细胞肾细胞癌患者中比较了伊匹木单抗联合纳武利尤单抗与标准治疗。主要终点12个月生存率联合组显著更高(78%对68%，P等于0.026)。虽然伊匹木单抗联合纳武利尤单抗组中位总生存期更长，但差异不显著(33.2个月对25.2个月，风险比0.81，95%CI:0.61至1.099，P等于0.163)。该研究中62%的患者为乳头状肾细胞癌，亚组分析显示伊匹木单抗联合纳武利尤单抗相比标准治疗有获益趋势(风险比0.84，95%CI:0.59至1.21)。这些患者的客观缓解率伊匹木单抗联合纳武利尤单抗为29%，包括10%完全缓解和19%部分缓解，标准治疗为21%，包括3%完全缓解和18%部分缓解。泛亚专家小组同意伊匹木单抗联合纳武利尤单抗应保留作为乳头状肾细胞癌患者的治疗选择，但欧洲肿瘤内科学会推荐意见4q-i的措辞应修改以更贴近SUNNIFORECAST研究的发现和主要终点，共识率100%。在可及且临床适当时，程序性死亡蛋白1靶向联合方案可考虑用于适合的晚期乳头状肾细胞癌患者，特别是适合免疫检查点抑制剂治疗且临床上需要更高缓解率的患者。然而不同方案的证据基础不同。例如伊匹木单抗联合纳武利尤单抗有随机II期SUNNIFORECAST研究支持，而仑伐替尼联合帕博利珠单抗和卡博替尼联合纳武利尤单抗显示了令人印象深刻的缓解率，但在乳头状肾细胞癌特异性随机研究中未证明优于单药治疗。因此推荐意见4q-i修改为：伊匹木单抗联合纳武利尤单抗与12个月生存获益相关(随机II期研究对比舒尼替尼)，是一个选择(Bergmann，2025)(II级证据，C级推荐，共识率100%)。仑伐替尼联合帕博利珠单抗和卡博替尼联合纳武利尤单抗具有令人印象深刻的缓解率，但由于缺乏随机研究，未证明优于单药治疗，可作为单药治疗的替代选择(III级证据，B级推荐)。泛亚专家小组同意使用卡博替尼和舒尼替尼作为乳头状肾细胞癌治疗的酪氨酸激酶抑制剂替代单药选择(分别为欧洲肿瘤内科学会推荐意见4r-i和4r-iia)。对帕博利珠单抗的使用确定性较低，即欧洲肿瘤内科学会推荐意见4r-iib。帕博利珠单抗在非透明细胞肾细胞癌患者的II期研究中进行了评估，其中71.5%的患者为乳头状肾细胞癌。对于乳头状肾细胞癌患者，确认的客观缓解率为28.8%，疾病控制率为47.5%，中位无进展生存期为5.5个月，中位总生存期为31.5个月。基于这些结果，泛亚专家小组同意帕博利珠单抗应保留作为乳头状肾细胞癌患者的替代治疗选择，证据级别和推荐等级足够。因此推荐意见4r-iib未经修改获得批准，共识率100%。关于欧洲肿瘤内科学会推荐意见4r-iii，讨论集中在纳入一句建议，即由于缺乏全身治疗数据，特定乳头状肾细胞癌患者可考虑最佳支持治疗。然而专家小组认为，有卡博替尼、舒尼替尼、依维莫司和帕博利珠单抗等选择，最佳支持治疗不是乳头状肾细胞癌患者二线治疗的合适选择。因此同意从推荐意见4r-iii中删除关于最佳支持治疗的句子，共识率100%。卡博替尼仍是晚期乳头状肾细胞癌在程序性死亡蛋白1靶向联合治疗不可用、不适合、禁忌或未报销时选择单药治疗的优选血管内皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂单药。然而同意帕博利珠单抗单药治疗在此情况下提供酪氨酸激酶抑制剂的替代选择，应予以纳入，共识率100%。舒尼替尼保留作为历史性替代选择。依维莫司不应被解释为等同于卡博替尼或程序性死亡蛋白1靶向联合方案，更适合在其他选择不可用或不适合的后期线或特定情况下考虑。修改后的推荐意见4r-iii为：二线治疗可关注既往未使用的药物，选择包括卡博替尼、舒尼替尼、依维莫司和帕博利珠单抗(未获欧洲药品管理局或美国食品药品监督管理局批准；IV级证据，C级推荐，共识率100%)。在非透明细胞和非乳头状肾细胞癌的全身治疗方面，泛亚专家小组同意使用舒尼替尼和依维莫司(联合帕博利珠单抗或单药)治疗晚期嫌色细胞肾细胞癌患者(分别为欧洲肿瘤内科学会推荐意见4u-i、4u-iii和4u-iv)。对帕唑帕尼(欧洲肿瘤内科学会推荐意见4u-ii)和依维莫司(欧洲肿瘤内科学会推荐意见4u-iv)用于该适应症的同意度较低。帕唑帕尼的证据主要限于病例研究和小型前瞻性研究队列，与IV级证据一致，但泛亚专家小组同意帕唑帕尼应保留作为晚期嫌色细胞肾细胞癌的选择，共识率100%。依维莫司单药治疗并非在所有亚洲地区都获批用于晚期嫌色细胞肾细胞癌，这是一些专家投票反对纳入的原因之一。在II期ASPEN研究中，依维莫司与舒尼替尼在转移性非透明细胞肾细胞癌患者中进行了比较，包括16例嫌色细胞肾细胞癌患者，依维莫司的客观缓解率为33%，舒尼替尼为10%，中位无进展生存期分别为11.4个月和5.5个月(风险比0.7，80%CI:0.3至1.7)。基于这些数据，同意将依维莫司纳入晚期嫌色细胞肾细胞癌的治疗选择。关于欧洲肿瘤内科学会推荐意见4u和晚期嫌色细胞肾细胞癌治疗的讨论随后转向可能纳入伊匹木单抗联合纳武利尤单抗。这在III期SUNNIFORECAST研究中与非透明细胞肾细胞癌患者的标准治疗进行了比较。该研究中，主要终点12个月总生存率伊匹木单抗联合纳武利尤单抗组显著高于标准治疗组(78%对68%，95%CI:60%至75%，P等于0.026)，客观缓解率也更高(33%对8%)。两组中位总生存期无显著差异，但伊匹木单抗联合纳武利尤单抗组有获益趋势(33.2个月对25.2个月，风险比0.81，95%CI:0.61至1.099，P等于0.163)。联合组中位无进展生存期为5.4个月，标准治疗为5.7个月(风险比0.99，95%CI:0.77至1.28)。在嫌色细胞肾细胞癌的探索性分析中，伊匹木单抗联合纳武利尤单抗组12个月总生存率数值上高于标准治疗组(88.9%对79.1%，P等于0.16)。两组中位总生存期分别为40.2个月和36个月(风险比0.77，P等于0.50)，中位无进展生存期两组相似(伊匹木单抗联合纳武利尤单抗组5.5个月对标准治疗组5.7个月，风险比1.01，P等于0.98)。对于程序性死亡配体1表达联合阳性评分不低于1的患者，伊匹木单抗联合纳武利尤单抗与显著更高的12个月总生存率相关(83.3%对34.3%，P等于0.014)，中位总生存期更长(45.3个月对10.6个月，风险比0.27，P等于0.051)，客观缓解率更高(41.7%对0%)。基于这些结果，泛亚专家小组同意伊匹木单抗联合纳武利尤单抗应作为晚期嫌色细胞肾细胞癌患者的治疗选择纳入推荐意见4u，共识率100%。随后建议，虽然推荐意见4u中所有治疗选择均为C级可选，但治疗应按证据级别排序，最终推荐意见4u为：可用于晚期嫌色细胞肾细胞癌：舒尼替尼(II级证据，C级推荐)；伊匹木单抗联合纳武利尤单抗(II级证据，C级推荐，共识率100%)；仑伐替尼联合依维莫司(未获欧洲药品管理局或美国食品药品监督管理局批准用于一线治疗)(II级证据，C级推荐)；依维莫司(未获欧洲药品管理局或美国食品药品监督管理局批准用于一线治疗)(II级证据，C级推荐，共识率100%)；仑伐替尼联合帕博利珠单抗(III级证据，C级推荐)；帕唑帕尼(IV级证据，C级推荐，共识率100%)。在手术和局部治疗的作用方面，一些泛亚专家小组成员认为，在免疫检查点抑制剂为基础的治疗时代，减瘤性肾切除术的作用可能需要重新评估。在III期CARMENA研究中，适合肾切除术的转移性透明细胞肾细胞癌患者随机接受单纯舒尼替尼治疗或肾切除术后舒尼替尼治疗。单纯舒尼替尼的中位总生存期为18.4个月，肾切除术后舒尼替尼为13.9个月，单纯舒尼替尼非劣于肾切除术后舒尼替尼(分层死亡风险比0.89，95%CI:0.71至1.10)。然而专家小组认为两组患者人口学特征不平衡，肾切除术后舒尼替尼组更多患者具有更晚期TNM分期(70.1%的患者为T3或T4期，单纯舒尼替尼组为51.0%)。基于这些局限性，同意将证据级别从I级降至II级，即大型随机研究存在偏倚嫌疑。尽管有这些发现，多项真实世界研究表明减瘤性肾切除术可能对特定患者有益。一项使用IMDC数据的回顾性研究纳入4639例患者，其中4202例接受靶向治疗，437例接受免疫检查点抑制剂治疗，分别有2326例(55%)和234例(54%)患者接受起始减瘤性肾切除术；多变量分析中，减瘤性肾切除术与靶向治疗组(风险比0.72，95%CI:0.67至0.78，P小于0.001)和免疫检查点抑制剂治疗组(风险比0.61，95%CI:0.41至0.90，P等于0.013)显著更好的总生存期相关。泛亚专家小组同意，虽然起始减瘤性肾切除术可能对特定中危肾细胞癌患者有益，但低危肾细胞癌患者应避免。他们还同意起始减瘤性肾切除术不太可能对低危风险肾细胞癌患者有益。随后讨论转向如何识别适合起始减瘤性肾切除术的中危肾细胞癌患者，虽然专家同意应是具有1至2个危险因素的患者，但认为所有决定应由多学科团队基于每位患者的个体特征做出，包括肿瘤生物学、症状程度、转移性疾病负担、寡转移性疾病的存在，特别是因为起始手术会延迟全身治疗。因此同意从推荐意见4y中删除低危风险肾细胞癌患者，修改后的推荐意见4y为：晚期肾细胞癌通常应避免起始减瘤性肾切除术，仅在多学科团队审查后考虑用于特定中危疾病患者(II级证据，B级推荐，共识率100%)。对于推荐意见4ab，泛亚专家小组同意使用辅助帕博利珠单抗治疗完全切除后寡转移性疾病患者(欧洲肿瘤内科学会推荐意见4ab-ii)。然而专家小组对原始欧洲肿瘤内科学会推荐意见4ab-i信心不足，该推荐为肾切除术后1年内不常规进行转移灶切除术。有指出没有随机研究证明这一点，但讨论认为对于M1同期转移性疾病患者，最佳治疗仍不清楚。然而由于没有证据支持推荐意见4ab-i，泛亚专家小组同意从指南中删除，共识率100%，推荐意见4ab仅保留关于完全切除后患者使用帕博利珠单抗的陈述：对于完全切除后寡转移性疾病患者(M1且无疾病证据)，可提供辅助帕博利珠单抗治疗(ESMO-MCBSv2.0评分A级)(II级证据，B级推荐，共识率100%)。在放疗和双膦酸盐的作用方面，虽然所有专家同意使用立体定向放疗治疗脑转移患者(欧洲肿瘤内科学会推荐意见4ac-i)，但3个肿瘤学会的专家不同意欧洲肿瘤内科学会推荐意见4ac-ii以及因相关认知功能障碍而不使用全脑放疗治疗脑转移的建议。没有专家知道有任何研究表明全脑放疗改善患者症状缓解、生活质量或无进展生存期。然而一些泛亚专家小组成员认为，全脑放疗不推荐的陈述过于强烈，特别是对于这些指南，亚洲各地能够提供立体定向体部放疗的肿瘤中心差异很大。因为在某些情况下，全脑放疗可能是一些肿瘤中心唯一可用的治疗选择，专家小组认为它可以是一个选择。同意全脑放疗的推荐等级维持D级，即通常不推荐，但修改推荐意见4ac-ii的措辞以反映应尽可能避免全脑放疗，共识率100%。修改后的推荐意见4ac为：立体定向放疗推荐用于脑转移患者(III级证据，B级推荐)；全脑放疗与认知功能障碍相关，应避免(III级证据，D级推荐，共识率100%)。在随访、长期影响和生存者管理方面，泛亚专家小组完全同意并接受欧洲肿瘤内科学会的原始推荐意见5a至5c，共识率100%，未作修改。推荐意见5a-i指出应考虑基于风险的随访方法，肾切除术后影像学检查至少2年(IV级证据，B级推荐，共识率100%)。推荐意见5a-ii指出可考虑持续至多5年，尽管2年后影像学检查的获益尚不清楚(IV级证据，C级推荐，共识率100%)。推荐意见5b指出晚期疾病中应考虑每2至4个月进行计算机断层扫描评估治疗反应，影像学反应应与临床评估结合评估(IV级证据，B级推荐，共识率100%)。推荐意见5c指出对全身治疗持久缓解(至少2年)的晚期疾病患者应考虑减少影像学评估频率(V级证据，B级推荐，共识率100%)。在指南的适用性方面，面对面会议后，泛亚专家小组同意并完全接受修订后的欧洲肿瘤内科学会肾细胞癌诊断、治疗和随访推荐意见用于亚洲人群，共识率100%。然而每条指南推荐意见的适用性受到各地区药物和检测审批及报销政策的影响。参与研究的10个亚洲肿瘤学会所代表地区的药物和治疗可及性在补充表中进行了总结。在中国，医疗保障体系以基本国家资助医疗保险和私人保险相结合的双重保护机制为中心。多种核心靶向治疗和免疫检查点抑制剂如索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼、阿昔替尼和特瑞普利单抗已纳入国家乙类医疗保险目录，各地区报销比例为70%至90%。在中国，特瑞普利单抗联合阿昔替尼获批用于转移性透明细胞肾细胞癌的一线治疗，安罗替尼联合苯美司他滨联合治疗也获批。伏罗尼布联合依维莫司在中国获批用于单药酪氨酸激酶抑制剂治疗进展的转移性透明细胞肾细胞癌患者。包含阿昔替尼联合特瑞普利单抗和伏罗尼布联合依维莫司的联合治疗方案由医疗保险覆盖，而安罗替尼联合苯美司他滨未覆盖，意味着患者需要全额自费或通过商业保险支付。其他未报销的肾细胞癌治疗药物包括卡博替尼、纳武利尤单抗和帕博利珠单抗以及未获批的治疗方案。私人保险选择如百万医疗险(报销比例70%至90%)和当地惠民保(报销比例50%至70%)作为重要补充。这种多层次保护体系确保中国肾细胞癌患者不仅能够获得指南推荐的标准治疗，还能享受灵活的补充治疗选择。同时，报销政策的地区差异为这些指南的本地化应用提供了重要考虑。新治疗在中国获批后，可能需要6至12个月才能获得可及性。费用可能是获取新治疗的限制因素，也是获取新生物标志物相关诊断检测的限制因素。在印度尼西亚，医疗保健系统为所有公民提供全民健康覆盖，包括两种方案：第一种基于收入并由政府全额支付，第二种方案用户每月支付保费。除全民健康覆盖外，人们还可以拥有自己的私人保险或自费支付癌症治疗费用。大多数治疗由全民健康覆盖覆盖，但每种疾病有费用限制。对于癌症治疗，几乎所有标准或常规手术和放疗由全民健康覆盖覆盖。对于全身治疗，大多数细胞抑制药物费用由保险覆盖。虽然本指南中提到的肾细胞癌治疗大多数药物在印度尼西亚获批，但卡博替尼、贝组替凡和伊匹木单抗除外，只有帕唑帕尼通过政府保险报销。在印度尼西亚，欧洲药品管理局或美国食品药品监督管理局批准后，药物获批前至少有6个月的评估期，药物可及可能需要1至6个月。药物获批并上市2年后，制药公司可提交药物进行国家委员会审查以纳入国家处方集。纳入国家处方集并不确保报销，可能需要数年才能获批。价格和高成本是限制新治疗和新生物标志物相关诊断检测可及性的主要因素。新诊断的可及性还受到实验室可及性和检查时间的限制。在印度，医疗保健系统继续追求全民健康覆盖，扩大公共保险和增加政府卫生支出。然而它仍然是公共资助服务加上庞大且不断增长的私营部门的混合体。很大比例的人口仍然依赖私人医疗，自付费用巨大，保险覆盖率虽然在增加，但远未普及。公共卫生保健网络旨在在服务点提供补贴或免费医疗，包括社区卫生中心、初级卫生中心、地区医院和三级医疗机构。与此同时，私营部门从小型诊所到大型企业医院在服务提供中发挥主导作用，特别是门诊和三级住院治疗。国家数据显示约50%的家庭有某种形式的健康保险覆盖，这主要归功于政府资助计划的扩展。尽管保险参保取得进展，但家庭自付支出仍然是印度卫生筹资的主要特征，特别是对于大多数靶向治疗和免疫治疗，这些在印度部分地区未报销。历史和近期数据显示，家庭在护理点直接支付相当比例的卫生费用，尽管随着政府支出和保险计划的扩大，这一比例一直在下降。大多数治疗肾细胞癌的药物在印度获批，私人保险覆盖者可获得全额至部分报销。欧洲药品管理局或美国食品药品监督管理局批准后，印度监管机构批准药物可能需要几个月至数年(通常1至3年)。批准时间长短受药物复杂性和制药公司在印度存在的影响。一旦获得批准，由于制造、分销和报销流程等因素，新药可及所需时间较短(通常几个月)。此外，虽然包括下一代测序在内的生物标志物相关诊断检测可供人群使用，但可及性受成本限制。在日本，患者通常在国家健康保险制度下支付30%的医疗费用；高额医疗费用补助计划根据收入水平设定每月自付费用上限，大幅减轻昂贵治疗的经济负担。因此在日本，患者只需支付至多预先确定的每月上限而非全额共付额。在日本，本指南中用于肾细胞癌治疗的所有治疗均获批并报销，意味着患者通常支付不超过治疗费用的30%。此外，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂替西罗莫司和血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼也获批并报销用于晚期肾细胞癌患者的治疗。从美国食品药品监督管理局批准到日本获批的中位时间为216天。药品定价上市的标准行政时间线为获批后60天内，不迟于90天。因此新治疗通常在获批后1至3个月内获得报销并可及。药物在日本获批需要监管机构要求临床研究数据包括日本患者，这是限制新治疗可及性的主要因素。生物标志物相关诊断检测的审批流程不如药物严格，但临床可及性可能因此类检测的获批适应症定义狭窄而受限。在韩国，健康保障体系由强制国家健康保险和医疗援助两部分组成。癌症患者被归类为"严重疾病"，只需支付总医疗费用的5%，包括诊断、药物和治疗，由健康保险审查和评估委员会确定。然而随着新型高价药物的日益可及，国家健康保险预算有限已成为重要问题。在本指南推荐的酪氨酸激酶抑制剂和免疫治疗药物中，伊匹木单抗联合纳武利尤单抗仅在一线设置报销，大多数酪氨酸激酶抑制剂在二线设置报销。相比之下，虽然其他免疫治疗联合酪氨酸激酶抑制剂方案和贝组替凡已获监管批准，但未报销，需要患者全额自费。因此监管批准不一定转化为韩国的报销。除国家健康保险覆盖外，拥有私人健康保险的患者可根据其个人保险条款部分抵消医疗费用，包括昂贵的未报销药物。韩国食品和药物安全部批准通常在欧洲药品管理局或美国食品药品监督管理局批准后1至2年；然而一旦获得国家批准，药物立即可供临床使用。总体而言，报销仍然是韩国患者获取新治疗的最大障碍。在马来西亚，公共和私营医疗保健系统混合。公共部门由卫生部监督，提供全面医疗保健服务，主要由一般税收资助并得到政府大量补贴。私营部门与公共系统并行运行，通过自付费用、私人保险和雇主资助的保险计划融资。因此马来西亚的医疗保健提供在多个提供者和筹资机制中进行，确保广泛人群获得医疗保健服务。癌症治疗通过卫生部药物处方集提供，药物在公共医疗保健系统内为患者补贴和全额资助。除贝组替凡外，本指南中讨论的用于肾细胞癌治疗的所有药物均获批，但只有帕唑帕尼和舒尼替尼报销。然而卡博替尼有经济状况调查的患者可及计划。在欧洲药品管理局或美国食品药品监督管理局批准后，药物在马来西亚获批可能需要18至24个月。一旦获批，药物通过私人保险可及可能需要3至6个月。获批药物通过公共部门报销可能需要更长时间，供应往往非常有限。新治疗和新型诊断及生物标志物检测的可及性可能受到地方当局批准、资源分配和报销覆盖的限制，进而影响不同癌症部位和设置的治疗可及性和指南实施。在菲律宾，癌症治疗依赖公共和私营医疗保健提供者，它们共同提供服务。私营医疗保健提供者提供更专业和更快的癌症服务，如先进诊断、靶向治疗和现代治疗技术，但这些服务通常费用较高。公共医疗保健提供者包括政府医院、地区癌症中心和地方卫生单位，提供更负担得起的服务，通常由菲律宾健康保险公司、癌症援助基金、癌症支持性姑息医学可及计划、卫生部计划包括菲律宾慈善抽奖办公室和其他政府补贴支持。除贝组替凡外，本指南中讨论的用于肾细胞癌治疗的所有免疫检查点抑制剂和酪氨酸激酶抑制剂在菲律宾获批。然而政府对其使用的支持有限，因为目前它们未纳入卫生部国家药物处方集。同样，指导靶向治疗选择的分子诊断如下一代测序可及性非常有限，通常需要在国外进行检测，这对大多数人口通常负担不起且结果周转时间长。由于这些治疗和检测未报销，通常需要自费支付或制药患者可及计划支持。在欧洲药品管理局或美国食品药品监督管理局批准后，药物在菲律宾获批通常需要几个月至数年。一旦获批，新治疗可及可能需要几个月至数年。在新加坡，医疗保健系统是建立在共同责任基础上的公私混合模式，结合个人储蓄、保险和有针对性的政府补贴。卫生科学局监管新加坡所有药品，确保其安全、质量和疗效。补贴资格特别是癌症治疗由卫生部通过癌症药物清单单独确定，该清单评估临床获益、证据强度和成本效益。只有癌症药物清单列出的药物才有资格获得政府补贴和国家融资计划下的索赔。医疗保健融资在实际两级结构中运作。第一级通过医疗储蓄(强制性医疗储蓄账户)和终身健保(提供大型医院账单和批准门诊治疗包括癌症药物清单药物基本保险)提供全民覆盖。对于尽管有这些机制仍无法负担护理的患者，特别是无保险或保险不足者，医疗基金作为经济状况调查的最后安全网，为弱势个人提供更高补贴。第二级包括通过综合健保计划和可选附加险的私人融资，减少自付费用并可能获得非癌症药物清单药物和私人护理。在新加坡，本指南中提到的所有治疗均获批，只有贝组替凡未报销。在欧洲药品管理局或美国食品药品监督管理局批准后，药物在新加坡获批平均需要6至12个月。一旦获批，药物立即可供患者使用。成本是药物和新生物标志物相关诊断检测可及性的主要限制因素。在台湾，强制单一支付者国家健康保险系统为超过99.9%的人口提供全民覆盖，可及性高。然而为维持财务可持续性，该系统在严格的全球预算支付系统下运作。这种预算机制为采用新型高价肿瘤治疗创造了巨大瓶颈，导致国际监管批准(美国食品药品监督管理局或欧洲药品管理局)与本地报销实施之间长时间滞后，通常