慢性肾脏病相关心肌病的临床特征与治疗总结2026

慢性肾脏病相关心肌病的临床特征与治疗总结2026尿毒症性心肌病是用于描述肾衰竭中发生的一种严重心肌疾病术语，其特征为左心室肥厚和弥漫性间质纤维化。其致病因素多种多样，包括慢性肾脏病（CKD）患者中存在的许多血流动力学和代谢异常。这些异常可能从eGFR约为60 ml/min/1.73 m²的CKD早期阶段就开始导致左心室损伤和功能障碍。因此，“尿毒症性心肌病”这一术语具有误导性和不准确性，我们建议改用“CKD-相关心肌病”这一术语。在本文中，介绍了CKD和肾衰竭患者在影像学检查中观察到的临床表现和心肌异常，讨论了多种相互作用的致病因素，并考虑了已确立和潜在的治疗方案。对CKD-相关心肌病发病机制的更好理解可能会促进有效预防性疗法的引入，其成功标准是减少达到肾衰竭且伴有严重心肌病的患者比例，最终降低该疾病的死亡率。Part1｜引言慢性肾脏病（CKD）是全球重要的健康优先事项，估计患病率为13%（全球超8.5亿人受影响）。肾衰竭患者（以前称为终末期肾病）心血管发病率和死亡率升高且独立存在这一风险已被广泛认可。然而，人们较少认识到的是，这种风险从轻度降低的eGFR（约60 ml/min/1.73 m²）和低水平白蛋白尿开始，并随着这些因素的恶化呈指数级增加。尽管肾衰竭患者的心血管风险极高，但CKD患者中心血管疾病的公共卫生负担主要体现在病情较轻的个体身上，这反映了其更高的患病率。财务成本相当高昂——预计到2027年，全球CKD的直接成本将达到4060亿美元，其中心力衰竭将占1080亿美元。尽管慢性肾病患者冠状动脉疾病的风险增加，但CKD患者心血管死亡的主要原因是特定的心肌疾病，常被称为尿毒症性心肌病。这种疾病会导致高比例的猝死、心律失常和心力衰竭。CKD与心肌疾病之间的关联已有近200年的认识史。1827年，伦敦医生理查德·布赖特描述了一位患有蛋白尿性肾脏病的中年男性尸检结果：“心脏明显增大；左侧心室壁非常厚且坚实。”后续研究报告一致表明，左心室肥厚（LVH）和弥漫性间质纤维化在严重CKD患者中广泛存在，这种表现被称为尿毒症性心肌病。在接受透析且存在左心室功能障碍的患者中，活检研究证实了间质纤维化的广泛存在，并伴有心肌细胞肥大和排列紊乱。纤维化的程度是独立于临床和超声心动图变量的心脏死亡预测因素。随后，对肾衰竭患者左心室组织的尸检分析显示，其心脏比健康对照个体或高血压患者的心脏更大、更厚且纤维化程度更高。对于早期CKD，尚未进行其他类似的组织学研究。但在CKD2–3期患者中，影像表型分析显示，在被称为尿毒症（其特征是血液中蓄积有毒废物产物）的代谢状态出现之前很久，心肌的结构和功能变化就已经发生。鉴于这些研究结果，我们建议使用“慢性肾脏病相关心肌病”（CKD-CM）这一术语，比历史术语“尿毒症性心肌病”更为恰当。后者可能仅适用于肾衰竭患者。CKD-CM涵盖所有CKD分期中，因冠状动脉疾病、瓣膜病或其他心肌疾病以外的原因导致心肌功能和结构异常的患者。Part2｜CKD-CM表型的成像早期超声心动图研究20世纪80年代的心脏超声研究发现，肾衰竭患者中左心室疾病的发生率很高。在433名开始透析的患者中，74%存在左心室肥厚，32%存在左心室扩张，尽管仅15%出现明显的收缩功能障碍。这些心脏异常与高发心力衰竭风险和较差的生存率相关。更大规模的心脏超声研究证实，左心室肥厚的发生率与肾功能之间存在分级反比关系。左心室质量与不良心血管事件和死亡率之间存在持续关联，而左心室肥厚的存在与否是一种定义高危患者群体的任意二分法，但缺乏生物学依据。肾衰竭心脏MRI心脏磁共振成像（MRI）技术的应用，包括延迟钆增强（LGE）和T1图谱的组织特征分析，已帮助重新定义肾衰竭中的CKD-CM。这项技术已在超过70%需要透析的患者中提供了左心室肥厚和左心室纤维化的证据，表现为两种心肌晚期钆增强（纤维化的标志和细胞外空间扩大的指标）模式。14%的患者存在亚心内膜延迟钆增强（代表心肌梗死），且与传统心血管危险因素相关。14.2%的患者存在弥漫性或斑片状LGE（提示区域性弥漫性心肌纤维化区域），且与较高的左心室质量相关。后续研究采用了非对比MRIT1图谱技术，该技术测量心肌区域的原生弛豫时间，并与心内膜心肌活检样本中组织学弥漫性心肌纤维化的程度相关。两项观察性研究显示，接受血液透析的患者T1时间高于健康对照个体，且与整体纵向应变降低、左心室肥厚增加以及血清半乳糖凝集素3（一种纤维化生物标志物）水平升高相关。在肾衰竭患者中，整体原生T1值可独立预测功能能力下降和不良心血管事件（包括心力衰竭）。早期担忧T1时间可能受透析人群的液体状态、心肌水肿和炎症影响，但一项后续研究同时使用T1和T2（心肌水肿指标）时间进行分析，结果显示接受血液透析患者的原生T1信号升高与T2时间无关。早期CKD的影像学研究尽管广泛认可肾衰竭患者中存在特定的‘尿毒症性’心肌病，但对于早期CKD患者发生结构性和功能性心肌疾病的相关证据，人们认识尚不充分。这些观察结果有助于解释此类个体心血管事件发生率升高的原因，更重要的是，为在可能预防严重心肌疾病阶段使用心脏保护性治疗提供了依据。在2、3或4期CKD患者中，心脏MRI研究显示，其原生T1时间延长，细胞外容积扩大，与健康对照者或高血压患者相比均有显著差异。在2或3期CKD患者中，超声心动图测得的动脉和心肌等容收缩期弹性升高（耦合比保持正常），这一模式是射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）的特征性表现。与对照人群相比，2或3期CKD患者的平均整体应变和应变率（反映收缩功能的敏感超声心动图指标）降低，而较不敏感的传统收缩功能标志物（如左心室射血分数）则无差异。在一项针对400多名CKD患者（排除肾衰竭患者）的研究中，观察到eGFR与整体纵向应变之间存在独立的负相关关系。即使在调整年龄、糖尿病、高血压、eGFR和左心室质量指数后，整体纵向应变仍是对全因死亡率的重要预测因素。透析前CKD患者也存在舒张功能受损。在不同严重程度的CKD患者及健康匹配对照人群中，通过多普勒超声心动图评估舒张功能发现，早期CKD患者的舒张功能降低，且随着eGFR下降而进一步恶化。CKD患者的舒张功能受损具有重要的预后意义，与3年心血管死亡率相关，其效应大小与左心室射血分数<40%相当；值得注意的是，已观察到两者存在相互增强的效应。左心房扩大是左心室舒张功能障碍的特征，也是CKD-CM的一个重要特征。通过应变评估显示，左心房扩张和心房功能降低是2期和3期CKD的特征，并与CKD严重程度呈负相关。这些参数在肾衰竭和早期CKD中均能独立预测死亡率和主要不良心血管事件。尽管尚未进行长期纵向研究来考察进展性CKD中的心脏结构和功能，但横断面影像学研究支持这样的观点：随着肾功能下降，收缩功能和舒张功能会恶化，间质纤维化也会增加。在134例无糖尿病、无缺血且未接受透析的CKD2至5期患者中，原生T1时间与纤维化血清生物标志物被发现与CKD严重程度相关；相比之下，平均左心室质量增加仅在患者发展为CKD4期时才被观察到。通过原生T1时间评估的纤维化严重程度与心肺运动试验中运动耐力降低相关。eGFR是原生T1时间的最强预测因素，其独立于高血压、左心室质量及主动脉可扩张性。这些观察性数据支持早期CKD-CM的概念，其可能从eGFR约60 ml/min/1.73 m²时开始，相关变化发生在左心室疾病（如左心室肥厚和左心室射血分数受损）等晚期表现之前。Part3｜临床结局心力衰竭文献报道，CKD患者心力衰竭的患病率差异很大，范围从17%到50%，且随着CKD严重程度的增加而升高。与eGFR≥90 ml/min/1.73 m²的参考人群相比，eGFR<60 ml/min/1.73 m²人群的心力衰竭发病率高3倍。CKD患者的心力衰竭诊断往往具有挑战性；由于肾脏钠和水排泄功能受损，液体负荷过多较为常见，其表型通常更类似于射血分数保留型心力衰竭（HFpEF），而非射血分数降低型心力衰竭（HFrEF），且将N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）用作诊断生物标志物的可靠性较低，尤其是当eGFR＜30 ml/min/1.73 m²时。运动不耐受的多种潜在原因（如贫血和身体机能减退）可能使诊断变得复杂。CKD与心力衰竭之间的双向关系使得难以区分因果；55%患有HFrEF或HFpEF的患者存在G3a期或更高阶段的CKD。在一项纳入76,688例新发CKD（eGFR<45 ml/min/1.73 m²）患者的大规模研究中，诊断后5年内有18.6%的患者发展为心力衰竭（其中59.2%为HFpEF，23.3%为HFrEF，17.4%缺乏射血分数数据）。涉及心肺运动试验的研究还表明，随着eGFR降低，心脏功能和运动耐力呈现明显下降趋势。CKD患者发生心力衰竭会引发恶性循环，即肾脏灌注减少导致eGFR进一步下降，进而加重心室功能恶化。心房颤动毫不令人意外，由于舒张功能障碍和心房扩大是CKD-CM的特征，CKD患者中心房颤动较为常见，横断面研究显示其患病率随CKD分期呈阶梯式上升。在ARIC研究中，该研究对超过10,000名患者进行了基于胱抑素的eGFR测量，结果显示随着eGFR下降，心房颤动风险增加（eGFR为60–89 ml/min/1.73 m²时，风险比1.3，95%置信区间1.1–1.6；eGFR为30–59 ml/min/1.73 m²时，风险比1.6，95%置信区间1.3–2.1；eGFR为15–29 ml/min/1.73 m²时，风险比3.2，95%置信区间2.0–5.0；趋势P值<0.0001）。这些发现得到了一项针对479,883名韩国CKD患者的大规模研究的支持。该研究显示，心房颤动的发生与CKD分期之间存在独立关联，风险比从1期CKD（eGFR>90 ml/min/1.73 m²）患者的1.77上升至4期CKD（eGFR15–30 ml/min/1.73 m²）患者的4.04。在肾衰竭患者中，心房颤动的患病率据报道为13%至27%。心房颤动与CKD并存会显著增加心力衰竭、中风和死亡的风险。据报道，3–5期CKD合并新发心房颤动患者的1年死亡率为35.6%。室性心律失常与心源性猝死CKD与心源性猝死（SCD）风险增加相关。MADITII试验的数据表明，eGFR是与SCD关联最强的基础临床参数。然而，在eGFR<35 ml/min/1.73 m²的患者中，植入心脏复律除颤器对全因死亡率或SCD发生率无实质性影响。这一发现与其他类型非缺血性心肌病患者的数据一致，这些数据未显示植入式心脏复律除颤器在一级预防中具有整体生存获益。管理数据库和前瞻性队列研究将终末期肾病患者中大部分心血管死亡归因于SCD；然而，这些患者SCD的机制尚不明确。一项对317名接受血液透析患者使用植入式循环记录器的研究显示，在随访期间（平均14–21个月），15例SCDs与缓慢性心律失常相关，2例SCDs与快速性心律失常相关，另有3例SCDs的心电图形态不明确。大多数死亡发生在透析间隔的较长时期内。尽管无法得出确切结论，但CKD-CM患者SCD（如同心力衰竭）的机制可能具有多样性。Part4｜机制人和动物研究的证据均指向间质纤维化是CKD-CM中的关键心脏重塑过程（见图3）。尸检研究提示，CKD患者左心室组织中更僵硬的I型胶原蛋白水平升高、III型胶原蛋白水平降低，这并非由于胶原蛋白合成增加，而是由于胶原蛋白降解减少所致；肾衰竭患者左心室组织中基质金属蛋白酶1（MMP1）和MMP3的水平较低，而纤维化相关基因的表达保持不变。这些观察结果在CKD的动物模型中得到了很大程度的复制。一项对88项动物研究的系统性综述和对52项动物研究的荟萃分析显示，肾脏功能障碍对心脏的影响主要且最常见的病理改变是心肌间质纤维化。与单因素打击动物模型相比，多因素打击动物模型更一致地诱导心脏肥大和纤维化。研究人员发现心脏纤维化的诱导具有一致性，但在CKD诱导的心脏肥大和收缩功能方面存在较高变异性。在一项比较四种常用CKD模型的研究中，心脏纤维化也持续被观察到——这些模型包括肾动脉结扎、5/6肾切除、单侧肾切除加对侧缺血再灌注以及腺嘌呤饮食。似乎有多种病理通路参与其中，并存在多种复杂的相互作用。例如，尿毒症毒素似乎不仅直接作用于心肌细胞和成纤维细胞，还通过微血管功能障碍和大血管疾病（如动脉僵硬度增加和钙化）间接发挥作用。CKD中的心肌细胞生物学肥大CKD患者的心肌细胞肥大可能是多因素引起的，难以确定最主要的影响因素。动脉中层肥厚、纤维化和钙化导致的全身动脉僵硬以及血压升高，会引起后负荷增加。先前已有研究综述了CKD患者中内皮功能障碍和血管钙化的发展机制。前负荷增加由血管内液体容量扩张和贫血驱动，在肾衰竭患者中，动静脉瘘分流可能进一步加剧这一情况。此外，在动物模型和CKD患者中，肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的激活；交感神经系统过度活跃；尿毒症毒素、强心苷类和成纤维细胞生长因子23（FGF23）的血浆水平升高；全身及局部氧化应激增加；高磷血症；以及循环血清素（FGF23的共受体）表达降低，均与心脏肥厚的发生相关。一项针对透析前CKD患者的罕见纵向研究显示，炎症标志物与左心室质量之间存在关联。来自多项研究的支持表明，交感神经系统活性增强在肾衰竭患者中具有重要作用，这些研究显示血浆去甲肾上腺素水平与左心室质量、死亡及其他不良结局之间存在独立关联。电生理变化尽管心肌纤维化本身可导致心律失常的发生和维持，CKD也会诱导心肌细胞的病理性电生理重构。在腺嘌呤饮食喂养的CKD小鼠模型中观察到快速电压门控钠通道电流（INa）和瞬时外向钾通道电流（Ito）的变化，这可能解释了CKD患者中观察到的QT间期延长。在5/6肾切除的大鼠模型中，也观察到动作电位时程延长和Ito减少，但仅发生在心外膜心肌细胞中，这提示跨壁梯度的破坏。在遗传性CKD的大鼠模型中，心肌细胞动作电位延长已被证实。尽管钙瞬变未出现显著变化，但L-型钙通道、肌浆网和内质网Ca²⁺ATP酶2a、Kv1.4和Kv4.3的mRNA表达下调，这可能降低了钙瞬变交替的阈值，并增加了对心室颤动的易感性。尿毒症毒素（如吲哚硫酸盐、犬尿氨酸或犬尿喹啉酸）似乎通过减少快速延迟整流钾通道电流（IKr）导致诱导多能干细胞来源的心肌细胞动作电位延长。短期给予FGF23已被证明会在健康小鼠中通过成纤维细胞生长因子受体4（FGFR4）依赖的方式引起QT间期延长和心室心律失常。CKD患者中的心律失常也可能由自发性钙波频率增加驱动，这与磷酸肌醇蛋白和兰尼碱（ryanodine）受体2的磷酸化增加有关，导致兰尼碱受体2通透性增加，而这是由于磷酸二酯酶4B表达减少所致。CKD中的成纤维细胞生物学成纤维细胞约占心肌细胞总数的30%，在维持结构完整性和促进细胞间通讯方面发挥关键作用。成纤维细胞通过调节细胞外基质稳态并与其它心肌细胞类型相互作用，维持正常的心脏结构和电机械功能。然而，当暴露于机械应力、炎症、激素信号或缺血时，心脏成纤维细胞会被激活并分化为肌成纤维细胞（其特征为纺锤形形态和α-平滑肌肌动蛋白的表达），同时上调JUN、PDGFRA和TGFB1基因，以及编码胶原蛋白和骨桥蛋白（POSTN）的基因，导致细胞外基质过度沉积和胶原蛋白交联增加。CKD患者中心脏成纤维细胞的激活由多种驱动因素介导，本节将进一步讨论这些驱动因素。血流动力学负荷过重当受到拉伸刺激时，心肌成纤维细胞会产生并释放旁分泌因子（如TGFβ），这些因子可激活邻近细胞，并通过正反馈环路直接激活自身。在CKD中，多项研究表明TGFβ活性会上调，并作为心脏纤维化的关键调节因子。TGFβ诱导的心脏纤维化通过激活经典（SMAD）和非经典（非SMAD依赖性）信号通路介导。TGFβ信号在心房中可能比在心室中更为显著，从而导致心房纤维化和心房心律失常的发生率增加。纤维化过程通过心肌细胞与成纤维细胞的相互作用通过正反馈环路持续进行。交感神经刺激儿茶酚胺可直接激活心肌成纤维细胞。在CKD大鼠模型中，非选择性β肾上腺素能受体阻滞和选择性β1肾上腺素能受体阻滞均可减轻心脏纤维化。肾上腺素能介导的纤维化机制可能包括白细胞介素-6（IL-6）的释放，这已在大鼠心肌成纤维细胞中得到证实，以及钙调神经磷酸酶-活化T细胞核因子（NFAT）通路的激活。相反，心脏β3肾上腺素能受体的刺激似乎通过调节对成纤维细胞的硝酸盐氧化物依赖性和氧化应激依赖性旁分泌信号传导，从而保护心脏免受血流动力学应激引发的心脏纤维化发展。RAAS激活血管紧张素II被认为是CKD和CKD-CM进展的关键驱动因素。血管紧张素II1型受体的激活会导致磷脂酶A2、磷脂酶C和磷脂酶D的激活，并抑制腺苷酸环化酶。血管紧张素II还可激活磷脂酶Cγ，从而激活Janus激酶（JAKs）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPKs），触发基因转录，导致心肌肥厚和成纤维细胞激活。相关的mTOR信号通路在129/Sv小鼠接受腺嘌呤饮食16周后的心脏纤维化和收缩功能障碍中也已被牵连。血管紧张素II激活血管紧张素II1型受体还可导致钙离子通道开放和SMAD信号通路激活。此外，血管紧张素II可促进TGFβ的合成与分泌。在CKD小鼠模型中，早期使用依那普利、氯沙坦、缬沙坦或沙库巴曲-缬沙坦阻断血管紧张素信号传导，可减轻CKD-CM的关键特征，包括心脏纤维化。醛固酮还可通过增加细胞因子的表达（通过招募巨噬细胞）促进心肌炎症和纤维化，直接刺激促纤维化分子（如内皮素1、半乳糖凝集素3、纤溶酶原激活物抑制剂1、NADPH氧化酶和TGFβ），并抑制一氧化氮–cGMP通路。强心甾类固醇强心甾类固醇（如毒毛旋花苷和海蟾蜍毒素）的合成会因CKD相关因素（如容量扩张、促肾上腺皮质激素、血管紧张素II和血管加压素）而增加。强心甾类固醇与心肌细胞和心脏成纤维细胞中的钠-钾-ATP酶结合，通过Src-ERK通路以及磷脂酶C、瞬时受体电位蛋白、磷脂酰肌醇3-激酶和蛋白激酶C激活肥厚和纤维化信号级联反应。在培养的心脏成纤维细胞中，应用强心甾类固醇海蟾蜍毒素可刺激胶原蛋白合成。而在CKD小鼠模型（5/6肾切除）中，针对海蟾蜍毒素的免疫治疗可逆转心脏肥厚、舒张功能障碍和心脏纤维化。炎症在CKD患者中，炎症反应水平与CKD严重程度相关。IL-6是一种多功能细胞因子，通过激活Janus激酶-信号转导及转录激活因子3（JAK-STAT3）通路，在多个器官的纤维化过程中发挥作用。对小鼠培养的心脏成纤维细胞进行IL-6处理可增加胶原蛋白合成和成纤维细胞增殖。IL-6还会诱导成年雄性大鼠发生心脏纤维化、舒张功能障碍和左心室肥厚。相反，在糖尿病心肌病小鼠模型中，通过影响TGFβ1和微小RNA-29（miR-29）信号通路，IL6基因的缺失可减轻心脏纤维化。促炎细胞因子IL-11在CKD、肾衰竭患者以及动物模型中也会上调。IL-11似乎是在成纤维细胞中TGFβ1信号传导的主要介导物。动物研究表明，抑制IL-11可减少肾脏和心脏在两种不同心脏疾病模型（血管紧张素II输注和横主动脉缩窄模型）以及一种肾脏疾病模型（叶酸诱导模型）中的纤维化。NLRP3炎症小体也被认为是CKD的驱动因素之一，包括肾纤维化，这一观点已通过动物模型和患者数据得到证实。此外，使用小鼠两阶段部分肾切除方案的研究表明，NLRP3-IL-1β信号通路在CKD诱发的心房颤动的发病机制中具有重要作用。肿瘤坏死因子（TNF）相关凋亡诱导配体（TRAIL；也称为TNFSF10）信号传导也被提出是成纤维细胞向肌成纤维细胞分化的一种机制。抑制细胞因子TNF可减少肾病小鼠肾脏的炎症和纤维化，很可能也会影响心脏的纤维化过程。中性粒细胞胞外陷阱（NETs）被认为与CKD-CM的发展有关。NETs可增加小鼠心肌成纤维细胞的纤维化和焦亡，而抑制NETs可减轻心肌成纤维细胞的炎症、凋亡和焦亡。最后，表观遗传变化也被证明会驱动CKD中的心脏重塑。在单侧输尿管梗阻诱导的慢性肾病小鼠模型中，使用里考诺司他（‌Ricolinostat）抑制组蛋白去乙酰化酶HDAC6，可减少心肌炎性细胞浸润、心脏纤维化和血清钠尿肽表达。值得注意的是，生物性别可能对心脏纤维化产生重要影响。例如，染色体Y的镶嵌性丢失与雄性小鼠的心脏纤维化相关，而稳定CKD雄性中Y染色体的丢失会导致心力衰竭事件和死亡风险增加。这一观察结果背后的机制尚不明确，值得进一步研究。尿毒症毒素尿毒症毒素（如吲哚硫酸盐、对甲酚和对甲酚硫酸盐）的水平在CKD患者中升高，这些毒素不仅作为疾病标志物，还介导肾脏损伤进展和心血管并发症的发生。吲哚硫酸盐是色氨酸的代谢产物，可刺激线粒体活性氧的产生，并通过多种途径（如AMP激活的蛋白激酶抑制；p38MAPK、p42MAPK（也称为MAPK1或ERK2）、p44MAPK（也称为MAPK3或ERK1）及核因子-κB（NF-κB）的激活；以及miR-21水平升高）导致肥厚信号激活和成纤维细胞活化。这些途径似乎也参与了对甲酚的作用。由吲哚硫酸盐驱动的心肌细胞变化似乎还通过内源性‌血小板反应蛋白1介导。敲除Tsp1可保护5/6肾切除小鼠免受左心室肥厚、心脏纤维化和收缩功能障碍的影响。氧化应激各种组织中的氧化应激水平随着肾功能下降而升高。多项证据表明，NF-κB作为一种信号分子，将氧化应激与炎症联系起来。在压力超负荷的小鼠模型中，已证实心肌成纤维细胞中NF-κB的激活负责招募促炎单核细胞至心脏。缺血增加了大鼠新生心肌成纤维细胞中WNT2和WNT4蛋白的水平，进而激活β-连环蛋白-NF-κB信号通路，导致成纤维细胞活化。这一过程伴随着WNT核心受体表达的增加，包括frizzled2、frizzled4和低密度脂蛋白相关蛋白6。这种缺血诱导的NF-κB激活可能是对缺氧应激的一种促生存适应，但当慢性激活时则会变得不适应。在一种无血管疾病的新型CKD小鼠模型中，心脏线粒体呼吸功能障碍先于心脏肥厚的发生，这提示心脏氧化磷酸化可能是一个潜在的治疗靶点。CKD中的这种心脏代谢重塑已被证明依赖于FGF23和FGFR4信号通路。CKD-MBDCKD会扰乱骨矿物质代谢，表现为血磷、FGF23和甲状旁腺激素水平升高，维生素D和klotho水平降低。研究表明，甲状旁腺激素会促进尿毒症大鼠的心脏纤维化，而甲状旁腺切除术可逆转这一表型。在CKD小鼠中，高磷血症会引发继发性甲状旁腺功能亢进，而甲状旁腺切除术可独立于血磷水平减少炎症、心脏纤维化和心脏肥大。在CKD患者中，FGF23的血清水平比甲状旁腺激素或磷升高的时间早得多，在肾衰竭时会达到非常高的水平。在CKD小鼠模型中，甲状旁腺激素可增加FGF23的表达。如先前综述所示，FGF23和klotho很可能是CKD-CM的关键驱动因素。高血清FGF23通过FGFR4依赖性激活钙调神经磷酸酶-NFAT信号通路，独立于klotho激活心脏肥大信号级联反应。然而，虽然一些实验室证实了这些发现，但其他实验室未能重复这些结果。研究表明，FGF23分别通过β-连环蛋白和AKT通路参与心室和心房纤维化。给予活性维生素D形式的骨化三醇可减轻CKD和高血压小鼠模型中FGF23诱导的心脏纤维化，并改善舒张功能。在HFpEF患者中，FGF23已被证实是心脏纤维化和预后的独立标志物。高血磷和钙水平也会导致血管钙化，促使血管细胞向软骨细胞样或成骨细胞样表型转化。相反，三羧酸循环中间产物α-酮戊二酸通过上调DNA去甲基酶TET2的表达并抑制NLRP3炎症小体来减轻血管钙化。抑制环鸟苷酸-腺苷酸合成酶-干扰素基因刺激因子（cGAS-STING）通路也被证明可在疾病动物模型（CKD小鼠模型和维生素D₃诱导的钙化小鼠模型）中、体外小鼠血管平滑肌细胞中以及离体人动脉环中保护免受血管钙化。微血管功能障碍内皮功能障碍和微血管功能障碍是CKD患者常见的特征，被认为继发于炎症、氧化应激和高血压，导致一氧化氮生物利用度降低。在因腺嘌呤饮食或部分肾切除引起的CKD小鼠模型中，已观察到全身微血管疾病伴随异质性稀疏化，以及血流量、血管张力和氧摄取的减少，这些均会影响心肌。这些微循环缺陷的程度与血清尿素水平升高相关。微血管密度降低已在CKD的动物模型和患者中均有报道。由于微血管功能障碍和稀疏化引起的反复缺血可导致弥漫性心肌纤维化。Part5｜生物标志物识别直接或间接参与CKD-CM的循环生物标志物，仍是CKD领域中一项重要但尚未充分实现的目标。I型前胶原羧基端前肽（PICP）的血清水平与心肌胶原水平相关，与I型和III型胶原不同，PICP主要在肝脏中分解代谢，受肾纤维化和eGFR的影响较小。接受透析治疗的患者血清PICP水平升高；尽管其水平低于HFrEF或HFpEF患者，但仍可预测心血管死亡风险（HR1.11，95%CI1.02–1.20）和全因死亡风险（HR1.12，95%CI1.05–1.19），中位随访时间为3.8年。半乳糖凝集素-3的血清水平也会升高，该物质是炎症的标志物，也是醛固酮介导纤维化的中介物，在CKD患者中也是如此。一项小型荟萃分析报告称，循环中半乳糖凝集素-3水平与心血管死亡率升高之间存在关联，但关于CKD患者半乳糖凝集素-3水平与临床结局之间关系的数据存在矛盾。多项观察性研究已报告全因死亡率与循环心脏损伤和牵拉生物标志物（心脏肌钙蛋白T和NT-proBNP）之间存在独立关联，以及透析或非透析CKD患者在T1图谱MRI中显示的心肌纤维化影像生物标志物。大量研究表明，循环miRNA水平的失衡是心脏纤维化进展中的重要表观遗传调节因子。然而，这些研究的数据经常存在冲突；miRNA缺乏一致的表达模式被认为反映了不同研究之间技术和方法学的差异。对75项涉及CKD患者的研究进行的全面系统综述发现，循环miR-126和miR-223水平的下调存在一致信号，这两种microRNA均为血管功能障碍的标志物。目前可获得的少数临床研究并未为miRNA生物标志物在CKD-CM的识别或预后判断中的临床应用提供有力证据。初步数据显示，接受透析的患者中，循环miR-133a水平与左心室肥厚存在关联；与对照组相比，接受透析患者的循环miR-23a-3p、miR-30a-5p和miR-451a水平较低，且这些miRNA水平与左心室功能障碍的超声心动图标志物相关。针对miRNA的治疗（如miRNA模拟物或抗miR）正被研究用于CKD-CM的治疗（将在下一节中讨论）。Part6｜治疗针对CKD-CM中纤维化和肥厚机制的治疗，有望通过预防或延缓临床疾病的发生来改善患者预后。迄今为止，临床研究的证据较为有限。由于在CKD和肾衰竭患者中诊断心力衰竭事件存在困难，疗效证据难以确定，部分依赖于左心室质量和纤维化的影像学指标变化，而非硬性临床结局。此外，许多潜在疗法在治疗效果上会有相当大的重叠。治疗肾功能受损的后果预防钠和水超负荷迄今为止，尚未设计试验直接研究利尿剂对CKD-CM的影响。在肾衰竭中，更长、更频繁的透析可降低左心室质量并减少左心室肥厚的发生率，但这些效应背后的机制——可能包括更好的磷控制、更高的血红蛋白水平、高血压减轻、尿毒症毒素清除或前负荷减少——仍不清楚。血压在普通人群中，大多数降压药降低血压可减少左心室质量并改善心血管结局。在CKD和肾衰竭患者中，降低血压可适度减少左心室质量，但对左心室肥厚患病率的降低有限，这提示涉及FGF23、甲状旁腺激素和klotho的额外CKD特异性机制均参与CKD-CM的发生。尽管关于降低左心室质量与CKD中心血管死亡率降低之间的关联存在争议，但一项荟萃分析确定左心室质量的逆转是死亡率降低的替代标志物。RAAS抑制剂在CKD患者中，尚无明确证据支持RAAS抑制剂优于其他降压药物以减少左心室质量。尽管动物和细胞研究已将醛固酮与血管及心肌炎症和纤维化联系起来，但由于高钾血症和降低eGFR的风险，直到最近，盐皮质激素受体拮抗剂对CKD-CM的影响才得到较少研究。在一项涉及112例2期或3期CKD患者的安慰剂对照、单中心研究中，螺内酯治疗与左心室质量及动脉僵硬度的显著降低相关，尽管这种效果可能通过降低血压介导。现在，大型安慰剂对照研究已表明，使用新型选择性非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂——非奈利酮抑制醛固酮，可减少糖尿病肾病患者以及中等射血分数心力衰竭或HFpEF且eGFR为25–90 ml/min/1.73 m²患者的心血管事件和死亡率。对这些试验的二次分析表明，基线时存在左心室肥厚是非奈利酮对心力衰竭住院有益效果的预测因素。迄今为止，尚无醛固酮受体拮抗剂的研究显示，在不依赖血压的情况下，CKD患者左心室质量或纤维化的显著减少。对CKD患者使用氯噻酮和螺内酯治疗的比较显示，两种药物在降低血压方面效果相似；然而，螺内酯治疗对左心室质量的降低幅度几乎是氯噻酮治疗的两倍，但这种差异无统计学意义。交感神经系统抑制剂β受体阻滞剂治疗可改善CKD合并HFrEF患者的预后，但在肾衰竭患者中的证据存在矛盾。在高血压合并左心室肥厚且接受透析治疗的患者中，阿替洛尔治疗与赖诺普利治疗相比，可更显著降低左心室质量，尽管阿替洛尔治疗在血压控制方面也更优。观察性数据提示，在接受透析的患者中使用β受体阻滞剂可能带来生存获益，但存在重要的混杂因素，包括患者对这些药物的耐受能力。尽管已有一些尝试，但尚未成功开展针对肾衰竭患者β受体阻滞剂治疗的充分规模随机试验。预防贫血在肾衰竭患者中，使用促红细胞生成素提高血红蛋白浓度与左心室质量减少相关。然而，将中度贫血纠正至目标血红蛋白水平>12 g/dl并未减少左心室质量，并且一直被证实会增加心力衰竭和死亡的风险。治疗CKD-MBD除降低骨骨折风险外，支持针对CKD-MBD治疗的证据尚不充分。目前正在研究的潜在药物包括FGF23合成抑制剂、FGFR4阻滞剂和可溶性klotho类似物。减少或清除尿毒症毒素通过口服活性炭吸附剂增加尿毒症毒素的清除，或使用呋塞米等药物减少蛋白质结合以实现透析清除，这些方法被推测为CKD-CM的潜在治疗方法，但尚未经过测试和证实。通过移植改善肾功能肾脏移植可改善CKD-CM发病机制中的许多环节，但心血管风险仍居高不下。尽管常声称肾脏移植可降低左心室质量并改善左心室舒张和收缩功能，但现有证据远非确凿。一项纳入超过4000例接受肾脏移植患者的荟萃分析显示，在超声心动图研究中观察到左心室肥厚的逆转，但在使用心脏磁共振成像的四项研究中未观察到此现象。此外，据报道，血压降低是与左心室肥厚逆转最相关的因素。心力衰竭的其他药物SGLT2抑制剂多项随机对照临床试验表明，钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂可降低2型糖尿病、CKD或任何表型心力衰竭患者（无论是否合并糖尿病）的心血管事件和死亡风险。在这些患者中，此类药物可减少左心室质量并改善舒张功能障碍，并且已在HFrEF或HFpEF的动物模型中显示出减少心肌纤维化的作用。尽管提出了多种与SGLT2抑制剂降低左心室质量及改善舒张功能障碍相关的机制，但直接降低心肌细胞内钠浓度的作用已被证伪。这些药物可能对心脏没有直接作用，其有益的心脏效应可能是通过降低血压、循环血容量、交感神经活动和动脉僵硬度间接产生的。对接受透析的患者进行SGLT2抑制剂治疗试验，将为药物对心肌是否有直接作用提供有趣的证据，因为这些个体的药物肾效应可以被大幅排除。ARNI治疗血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（ARNI，如沙库巴曲缬沙坦）疗法已被证明可改善HFrEF患者的结果，与ACEI或ARB治疗相比效果更佳。但在HFpEF患者中，或在HFrEF合并严重CKD或肾衰竭患者中，尚无明确的有效性证据。回顾性观察研究显示，沙库巴曲缬沙坦用于HFrEF合并中度CKD患者时，心力衰竭住院率和1年死亡率较低。GLP-1RA大型临床试验表明，胰高血糖素样肽1受体激动剂（GLP-1RA）可降低2型糖尿病合并CKD患者非致死性心肌梗死、非致死性中风和心血管死亡的综合发生率。这些试验未专门研究特定的心力衰竭结局，但FLOW研究对2型糖尿病合并CKD患者使用GLP-1RA的亚组分析显示，在基线eGFR、尿白蛋白/肌酐比值以及既存心血管疾病的存在与否等因素独立影响下，心力衰竭或心血管死亡的风险有所降低（风险比0.73，95%置信区间0.67–0.87）。GLP-1RA还可改善有无糖尿病患者的左心室舒张功能、减少左心室质量并提高运动能力，同时在肥胖相关HFpEF患者中减少心力衰竭住院率和左心室质量。目前尚不确定GLP-1RA是通过直接作用（通过心脏和血管上低水平表达的经典GLP-1R）还是间接作用（通过改善血糖控制、血压、炎症、餐后脂血症和体重）发挥心血管益处。