聚乙二醇干扰素治疗慢性乙型肝炎相关甲状腺不良反应管理专家共识

聚乙二醇干扰素治疗慢性乙型肝炎相关甲状腺不良反应管理专家共识【摘要】聚乙二醇干扰素α（pegylatedinterferon-alpha，PEG-IFN-α）治疗慢性乙型肝炎（chronichepatitisB，CHB）可诱发甲状腺功能异常及自身免疫性甲状腺疾病，是影响疗程与治疗依从性的重要因素。近年研究提示，治疗过程中出现的甲状腺功能异常（尤其甲亢/亚临床甲亢）可能与更高的乙型肝炎表面抗原（hepatitisBsurfaceantigen，HBsAg）清除率相关，反映机体免疫激活，而非单纯的停药指征。本共识基于现有证据，系统梳理了甲状腺不良反应的分类、危险因素、发生机制及与疗效的关系，并提出规范化管理策略：治疗前全面评估甲状腺功能和相关抗体，治疗中定期监测，准确鉴别Graves病与破坏性甲状腺炎，分级处理，并强调在多学科协作下，以期实现疗效与安全的平衡，保障抗病毒治疗顺利实施。最终形成15条推荐意见，为临床实践提供参考。【关键词】慢性乙型肝炎；聚乙二醇干扰素α；甲状腺功能异常；不良反应管理1前言慢性乙型病毒性肝炎（chronichepatitisB，CHB）仍是全球重大公共卫生问题［1］。聚乙二醇干扰素α（pegylatedinterferon-alpha，PEG-IFN-α）兼具抗病毒与免疫调节作用，在有限疗程内可实现乙型肝炎e抗原（hepatitisBeantigen，HBeAg）血清学转换、乙型肝炎表面抗原（hepatitisBsurfaceantigen，HBsAg）清除（临床治愈），在CHB抗病毒治疗中具有不可替代的地位［2⁃5］。然而，PEG-IFN-α治疗可诱发或加重甲状腺疾病及功能异常，包括甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退、破坏性甲状腺炎及自身免疫性甲状腺疾病等，且发生率相对较高，临床表现谱广泛，不仅影响患者生活质量，也是导致PEG-IFN-α减量或停药的重要原因之一［6⁃7］。更为复杂的是，近年来多项研究发现PEG-IFNα治疗引起的甲状腺不良反应与PEG-IFN-α抗病毒疗效存在一定相关性，临床医师常面临“保疗效”与“防风险”之间的两难决策。由于不同临床医师对甲状腺不良反应的认识、识别、评估和干预能力存在较大差异，目前尚缺乏统一、规范的管理标准。为此，国家传染病医学中心组织国内感染病学、肝病学、内分泌学、临床药学及方法学专家，基于现有循证医学证据，结合临床实践经验，制定本专家共识，旨在为CHBPEG-IFN-α治疗相关甲状腺不良反应的规范化管理提供参考。2共识制定方法2.1专家组的构成本共识制定专家组专业领域包括感染病学、肝病学、内分泌学、临床药学及方法学。所有专家均声明无与本共识主题相关的经济利益冲突。2.2文献检索与证据评价系统检索PubMed、CochraneLibrary、WebofScience、中国知网（ChinaNationalKnowledgeInfrastructure，CNKI）、万方数据知识服务平台，检索时限为建库至2026年7月。中文检索词包括“聚乙二醇干扰素”“慢性乙型肝炎”“甲状腺功能异常”“甲状腺炎”“甲亢”“甲减”“管理”“共识”；英文检索词包括“pegylatedinterferon”“chronichepatitisB”“thyroiddysfunction”“thyroiditis”“hyperthyroidism”“hypothyroidism”“management”“consensus”。纳入标准：PEG-IFN-α治疗CHB患者甲状腺不良反应相关的随机对照试验、队列研究、病例对照研究、系统评价/Meta分析及高质量综述。排除标准：非PEG-IFN-α相关研究、非CHB人群、动物实验、个案报道（机制探讨除外）。最终纳入文献27篇。2.3证据等级与推荐强度采用GRADE（GradingofRecommendationsAssessment，DevelopmentandEvaluation）系统对证据质量进行分级，并结合专家组共识确定推荐强度。采用改良Delphi法，共2轮投票。第一轮对初步拟定的推荐意见进行审阅和投票（同意、不同意、不确定），同意率≥75%的条目直接纳入；同意率<50%的条目予以删除；同意率50%~75%的条目经修改后进入第二轮。第二轮对修改后的条目再次审阅和投票。高度共识：≥80%投票专家达成一致意见；达成共识：70%~79%专家同意，条目可纳入共识；未达成共识：<70%专家同意，不纳入正文，予以剔除或仅在讨论部分阐述。强推荐定义为80%~99%同意率（表1）。3定义与分类根据患者甲状腺功能异常相关的临床表现、甲状腺功能状态和自身抗体谱，将PEG-IFN-α相关甲状腺不良反应分为以下4种主要临床类型：（1）自身免疫性甲状腺功能减退（桥本甲状腺炎）：甲状腺过氧化物酶抗体（thyroidperoxidaseantibody，TPOAb）和/或甲状腺球蛋白抗体（thyroglobulinantibody，TGAb）阳性，甲状腺超声可见弥漫性回声不均，临床包含有临床症状的甲减和无临床症状的亚临床甲减，甲状腺功能指标表现为游离三碘甲状腺原氨酸（freetriiodothyronine，FT3）和/或游离甲状腺素（freethyroxine，FT4）降低、促甲状腺激素（thyroidstimulatinghormone，TSH）升高。（2）自身免疫性甲状腺功能亢进，即Graves病：促甲状腺激素受体抗体（thyrotropinreceptorantibody，TRAb）阳性，可伴有甲状腺弥漫性肿大、突眼等，临床表现为甲亢（FT3和/或FT4升高、TSH降低）。（3）破坏性甲状腺炎：甲状腺自身抗体多为阴性或呈低滴度，甲状腺激素水平一过性升高（甲亢相），后续可进展为甲减相，甲状腺超声可见片状低回声区，无突眼。（4）非自身免疫性甲状腺功能减退：甲状腺自身抗体阴性，表现为甲减或亚临床甲减，机制可能与PEG-IFN-α对甲状腺滤泡细胞的直接毒性作用相关。（5）亚临床甲减：血清TSH高于人群正常上限水平，而总甲状腺素（totalthyroxine，TT4）、FT4水平正常，并排除其他因素干扰，2~3个月内重复检测仍提示TSH升高、TT4/FT4正常，方可确诊为亚临床甲减。轻度：4.0mIU/L<TSH<10mIU/L；重度：TSH≥10mIU/L。（6）亚临床甲亢：各种原因所致血清TSH水平低于参考范围下限，而FT3、FT4或三碘甲状腺原氨酸（triiodothyronine，TT3）、TT4水平处于参考区间范围内的状态。轻度（部分抑制）：TSH介于0.1mU/L与参考范围下限之间；重度（完全抑制）：TSH<0.1mU/L。推荐意见1：本共识将PEG-IFN-α治疗CHB发生的相关甲状腺不良反应定义为在PEG-IFN-α治疗期间或停药后6个月内新出现的甲状腺功能异常，且排除其他明确病因（如原发甲状腺疾病、胺碘酮等药物影响、碘摄入异常等）（证据等级C，弱推荐）。4发生率4.1甲状腺不良反应的发生率PEG-IFN-α治疗CHB期间甲状腺不良反应的发生率在不同研究中有所差异［8］。一项纳入385例慢性病毒性肝炎患者的研究报告，IFN治疗后甲状腺功能异常发生率为8.3%（32/385）［9］。一项纳入425例基线甲状腺功能正常的CHB患者的研究显示，在PEG-IFN-α治疗结束时67例（15.8%，67/425）发生了甲状腺功能异常，其中12例（17.9%，12/67）出现甲亢，19例（28.4%，19/67）亚临床甲亢，9例（13.4%，9/67）甲减，19例（28.4%，19/67）亚临床甲减，以及8例（11.9%，8/67）双相性甲状腺炎［7］。另一项纳入146例CHB患者的研究报告，入组筛查期间甲状腺自身抗体阳转率和甲状腺功能异常发生率分别为7.3%（85/1158）和8.8%（105/1187），最常见的是甲亢（53.3%，56/105），其次为亚临床甲减（34.3%，36/105）［8］。在385例慢性病毒性肝炎患者的研究中，甲状腺功能异常者32例，其中甲亢与甲减各16例：甲亢包含Graves病8例和破坏性甲状腺炎8例；甲减包含桥本甲状腺炎10例和非自身免疫性甲减6例［9］。一项纳入108项研究、46265例患者的系统评价与Meta分析显示，PEG-IFN-α单药治疗相关甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进及无痛性甲状腺炎的汇总发生率分别为5.2%（95%CI：3.7%~6.8%）、3.5%（95%CI：2.5%~4.8%）和5.8%（95%CI：2.8%~9.8%）［6］。该研究同时证实，亚洲人群、女性及基线甲状腺自身抗体阳性是甲状腺功能异常发生的独立危险因素［6］。考虑到各项研究在患者基线特征，如患者性别、甲状腺自身抗体阳性率、治疗方案（单药或联合核苷类似物）、监测频率和诊断标准等方面的差异，综合现有证据，PEG-IFN-α治疗CHB相关甲状腺不良反应的总体发生率约为8%~16%（证据等级B）。各类型甲状腺不良反应的临床特征汇总于表2。4.2危险因素4.2.1女性：多项研究一致证实女性是PEG-IFN-α治疗相关甲状腺不良反应的独立危险因素。在一项385例患者的研究中，女性发生甲状腺功能异常的风险是男性的3.656倍（OR=3.656）［9］。另有研究也显示，女性甲状腺抗体阳转率是男性的近2.6倍［8］。4.2.2治疗前甲状腺自身抗体阳性：治疗前TPOAb阳性是预测PEG-IFN-α相关甲状腺功能异常的强有力指标。研究显示，治疗前TPOAb阳性、TSH水平及FT4水平是与甲状腺功能异常发生率相关的独立危险因素［7］。其中，TSH水平高（OR=9.866，95%CI：3.245~29.998）与甲减的发生高度相关，而高FT4水平（OR=0.464，95%CI：0.248~0.868）则提示发生甲状腺功能异常的可能性较低。在385例病毒性肝炎患者的研究中，预存的TPOAb（阳性）也是独立危险因素（OR=1.006）［9］。基线甲状腺自身抗体阳性者治疗后发生甲状腺功能异常的比例高达65.5%（19/29）［8］。4.2.3年龄：年龄增长与甲状腺不良反应发生的关系较为复杂，而且年龄同时也是影响CHB患者HBsAg应答的重要因素。Liu等［8］的研究提示纳入平均年龄为37.09±8.51岁的CHB患者，年龄每增加1岁，患者实现HBsAg显著下降（下降>1log10IU/ml）的概率降低5.6%。4.2.4遗传易感因素：遗传因素在PEG-IFN-α相关甲状腺不良反应的发生中同样发挥作用。早在2003年即有研究指出，亚洲人群、女性及基线甲状腺自身抗体阳性者出现干扰素（interferon，IFN）相关甲状腺功能异常的风险更高［10⁃12］。人类白细胞抗原（humanleukocyteantigen，HLA）基因型、PTPN22、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（cytotoxicTlymphocyte-associatedprotein4，CTLA-4）等免疫调节相关基因的多态性可能与IFN相关甲状腺不良反应的个体差异有关［13］。但目前尚缺乏针对CHB人群的高质量遗传学研究，有待进一步探索。推荐意见2：启动PEG-IFN-α治疗前应评估以下独立危险因素：女性、治疗前甲状腺自身抗体阳性、治疗前甲状腺激素异常、TSH异常（证据等级B，强推荐）。4.3发生时间与转归PEG-IFN-α治疗相关甲状腺不良反应的中位发生时间24周（约6个月）。甲状腺功能异常的持续时间中位数为4个月（1~11个月）。在转归方面，多数患者的甲状腺功能异常是可逆的。研究显示，在发生甲状腺功能异常的患者中，74.0%（37/50）在停止PEG-IFN-α治疗后随访期间自行恢复了正常甲状腺功能［7］。另一项研究也显示，78.7%（74/94）的CHB患者甲状腺功能在PEGIFN-α停药后恢复正常，约50%的患者甲状腺抗体转为阴性。在一项385例患者的研究中，治疗结束后随访1年，所有患者的甲状腺功能均恢复正常［9］。总体研究结果显示，仅约25%（14/56）出现临床症状，其中12.7%（7/55）的甲状腺功能异常患者需要接受内分泌治疗。5发生机制5.1免疫介导的自身免疫机制PEG-IFN-α相关甲状腺不良反应的核心机制是免疫介导的自身免疫反应［14］。PEG-IFN-α可激活抗原提呈细胞，促进T细胞活化，以致打破机体对甲状腺的免疫耐受，诱导产生针对甲状腺组织的自身抗体及免疫反应［15］。这一机制在自身免疫性甲状腺炎（包括桥本甲状腺炎和Graves病）的发生中起主导作用。推荐意见3：治疗前甲状腺自身抗体阳性的患者是PEG-IFN-α相关甲状腺不良反应的危险人群，但不是PEG-IFN-α治疗禁忌证，应在治疗前充分告知风险，结合患者意愿决定是否用PEG-IFN-α，并在PEG-IFN-α治疗中加强甲状腺监测频率（证据等级B，强推荐）。5.2细胞因子的调控作用PEG-IFN-α作为重要的免疫调节细胞因子，可促进多种炎性细胞因子的产生和释放，包括白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、肿瘤坏死因子α（tumornecrosisfactor-alpha，TNF-α）、干扰素γ（interferon-gamma，IFN-γ）等［10，16］。这些细胞因子对甲状腺细胞具有直接和间接的免疫调节作用。研究显示，在自身免疫性甲状腺疾病患者中，白细胞介素-17（interleukin-17，IL-17）水平升高，并可激活核因子κB（nuclearfactorkappa-B，NF-κB）信号通路；IL-17及其信使核糖核酸（messengerribonucleicacid，mRNA）的表达水平与NF-κB、IL-6、TPOAb、TGAb、TNF-α、IFN-γ的表达水平呈显著正相关［17］。PEG-IFN-α治疗可能通过上调IL-17/NF-κB信号通路，加剧甲状腺局部炎症反应，从而导致甲状腺功能障碍［17⁃18］。3药物对甲状腺滤泡细胞的直接毒性作用除免疫机制外，PEG-IFN-α亦可对甲状腺滤泡细胞产生直接毒性作用，干扰其正常的激素合成与分泌功能［19⁃21］。该机制或可解释部分甲状腺自身抗体阴性的患者出现甲减或破坏性甲状腺炎的临床表现。直接毒性作用所致的甲状腺功能异常通常为一过性，停药后可自行恢复。6与疗效的相关性6.1甲状腺功能异常及类型与疗效的关系过去，甲状腺功能异常往往被视作PEG-IFN-α治疗中需要规避的不良反应。然而，近年来的多项研究为这一认知提出了重要修正依据［22］。2021年Luo等［23］发表的一项纳入342例CHB患者的研究显示，PEGIFN-α治疗中存在甲状腺功能异常的患者其HBsAg低滴度（<250IU/ml）的比例［29.8%（42/141）vs.18.9%（38/201）］和HBVDNA检测不到的比例［66.0%（93/141）vs.40.3%（81/201）］均高于甲状腺功能正常组，差异有统计学意义（P<0.05）。多因素logistic回归分析表明，甲状腺功能异常发生与HBsAg清除显著相关（OR=4.945，95%CI：1.325~18.462）。该研究结论提示，甲状腺功能异常并非PEG-IFN-α治疗的绝对禁忌，而可能是反映HBsAg清除的重要证据。2023年Liu等［8］的研究进一步揭示了不同类型甲状腺功能异常类型与PEG-IFN-α疗效的相关性。该研究显示，在使用PEG-IFN-α（单药或联合核苷类似物）治疗的CHB患者中，48周时甲亢或亚临床甲亢患者的HBsAg清除率高于甲减或亚临床甲减患者，也高于甲状腺功能持续正常的患者，差异有统计学意义（P<0.05）。6.2机制解释：免疫激活与抗病毒效应干扰素α（interferon-alpha，IFN-α）诱导甲状腺功能异常的机制与其抗病毒效应机制存在内在联系。IFN-α通过激活JAK-STAT信号通路，上调数百个IFN刺激基因（interferon-stimulatedgene，ISG）的表达［24］。这一信号通路的过度激活一方面增强了机体的抗病毒免疫应答，另一方面也可能打破对甲状腺组织的免疫耐受，诱发甲状腺自身抗体的产生和甲状腺功能异常。治疗过程中出现甲状腺功能异常的患者，可能提示其对IFN信号通路的整体反应性更强，因而获得更佳的抗病毒效果。换言之，甲状腺功能异常在一定程度上可作为免疫系统激活的“替代证据”（证据等级D）。然而，必须强调的是，甲状腺功能异常发生与疗效之间的关联并不意味着应刻意诱发或追求这一不良反应，而是提示发生甲状腺功能异常时，不应贸然终止可能带来获益的治疗。推荐意见4：PEG-IFN-α治疗中发生甲状腺功能异常的CHB患者可能获得更佳的抗病毒疗效，尤其是甲亢或亚临床甲亢患者。发生甲状腺功能异常不应视为需要减量或停用PEG-IFN-α的依据，应结合甲状腺功能异常的程度与病毒应答共同综合评估，以决定是否继续用药或停药（证据等级B，强推荐）。推荐意见5：在PEG-IFN-α治疗追求临床治愈的目标下，需在疗效与安全性之间取得平衡。对于出现甲亢或亚临床甲亢且抗病毒应答良好的患者，结合临床疗效，在有效纠正甲状腺功能异常的基础上继续PEG-IFN-α治疗（证据等级B，强推荐）。7处理原则7.1治疗前评估治疗前评估是识别高危患者、制定个体化监测方案的基础。应详细询问既往有无甲状腺疾病史（包括甲亢、甲减、甲状腺结节、甲状腺炎等）、有无甲状腺疾病家族史、有无颈部放射治疗史。对基线存在甲状腺功能异常的患者，建议先评估控制情况，再决策是否启动PEG-IFN-α治疗。推荐意见6：启动PEG-IFN-α治疗前必须询问甲状腺疾病及治疗史，完成甲状腺功能检测（至少包括TSH、FT3、FT4）和甲状腺自身抗体检测（至少包括TPOAb、TGAb；如条件允许，推荐同时检测TRAb），对甲状腺功能异常者行甲状腺影像学检测（证据等级B，强推荐）。基线TRAb阳性者提示存在Graves病的自身免疫基础，PEG-IFN-α治疗可能诱发或加重Graves病，导致严重的代谢紊乱，甚至甲亢危象。对于TRAb阳性者建议谨慎评估后使用PEG-IFN-α治疗，并严密监测，基线TPOAb或TGAb阳性但甲状腺功能正常者属于“甲状腺自身免疫易感状态”，虽发生甲状腺功能异常的风险增高，但多数可通过规范监测和及时干预进行管理，并非绝对禁忌。推荐意见7：对于TRAb阳性者建议谨慎评估后使用PEG-IFN-α治疗，并严密监测。基线TPOAb或TGAb阳性但甲状腺功能正常者，可考虑启动治疗，但需加强监测频率，并充分告知风险（证据等级C，弱推荐）。7.2监测策略PEG-IFN-α治疗前需完善甲状腺功能检测，治疗中应定期监测。对于基线甲状腺自身抗体阳性或合并其他危险因素的高危患者，建议缩短监测间隔至每4周1次。检出甲状腺功能异常后，需依据异常类型及严重程度调整监测频率［8］。停药后仍需持续随访至少6个月，因为甲状腺功能异常最迟可发生于治疗结束后6个月（表3）。推荐意见8：治疗期间推荐常规每12周检测1次甲状腺功能（至少包含TSH）。甲状腺功能异常者每4周检测1次。甲状腺自身抗体可每12~24周检测1次，或在出现甲状腺功能异常时行针对性检测（证据等级B，强推荐）。7.3甲状腺功能亢进的处理7.3.1Graves病与破坏性甲状腺炎的鉴别诊断：两种类型的甲亢在处理策略上存在本质差异，准确鉴别至关重要。TRAb阳性提示Graves病；TRAb阴性且甲状腺自身抗体阴性或低滴度、甲状腺超声见片状低回声区，则更支持破坏性甲状腺炎。必要时可行¹²³I或⁹⁹mTc甲状腺显像，Graves病呈弥漫性摄取增高，破坏性甲状腺炎则呈摄取减低［25］（表4）。推荐意见9：出现甲亢表现时，首先需鉴别Graves病与破坏性甲状腺炎，可通过TRAb检测、甲状腺超声及吸碘率（必要时）进行鉴别诊断（证据等级B，强推荐）。3.2Graves病的处理：Graves病所致甲亢属于自身免疫性甲亢，PEG-IFN-α治疗可能加重病情。对于TRAb阳性者建议谨慎评估后使用PEG-IFN-α治疗并严密监测，因为可能诱发或加重Graves病，导致严重代谢紊乱，加重患者的肝功能异常。抗甲状腺药物的使用应遵循标准内分泌治疗原则，从小剂量起始，依据甲状腺功能动态调整剂量。甲巯咪唑起始剂量一般为5~30mg/d，丙硫氧嘧啶为100~300mg/d，分次口服。治疗期间需监测血常规和肝功能，警惕粒细胞缺乏及肝损伤等不良反应。亚临床甲亢需要加强监测，无需用药处理（表5、表6）。推荐意见10：确诊Graves病的患者应暂停PEG-IFN-α治疗，启动抗甲状腺药物（甲巯咪唑或丙硫氧嘧啶）干预，并请内分泌科共同管理。药物难以控制的甲亢应停止治疗，抗甲亢治疗稳定8周后再评估是否重启IFN治疗（证据等级B，强推荐）。7.3.3破坏性甲状腺炎的处理：破坏性甲状腺炎由PEG-IFN-α对甲状腺滤泡细胞的直接毒性作用所致，甲状腺激素的升高源于滤泡破坏导致储存激素一过性释放，并非激素合成增加［10，26⁃27］。因此抗甲状腺药物对此类患者无效，不推荐使用。其典型病程为甲亢相持续1~3个月，之后可能进入甲减相，最后大多数患者甲状腺功能恢复正常。临床实践中，部分患者甲状腺自身抗体阴性，或仅有TPOAb/TGAb轻度升高，无突眼等Graves病特征，治疗上只需给予非选择性β受体阻滞剂（如普萘洛尔）控制心悸等症状，无需使用抗甲状腺药物或糖皮质激素，不必中断PEG-IFN-α治疗（表5、表7）。本共识1~4级分级框架参考常见不良事件评价标准6.0版（CommonTerminologyCriteriaforAdverseEvents，CTCAEv6.0）推荐意见11：破坏性甲状腺炎所致的一过性甲亢通常具有自限性，病程约1~3个月，一般不推荐抗甲状腺药物，症状明显者可给予β受体阻滞剂（如普萘洛尔10~20mg，每日3次，依据心率、血压调整剂量）对症治疗，并可继续PEG-IFN-α治疗（证据等级B，强推荐）。7.4甲状腺功能减退的处理PEG-IFN-α相关的甲减既可为自身免疫性（桥本甲状腺炎，TPOAb/TGAb阳性），也可为非自身免疫性（抗体阴性）。无论何种类型，替代治疗的原则一致。左甲状腺素（levothyroxine，LT4）治疗通常不会干扰PEG-IFN-α的抗病毒疗效，也无明显药物相互作用。对于亚临床甲减（TSH4~10mIU/L且FT4正常），可结合患者年龄、症状及心血管风险个体化判断是否启动治疗。年轻、存在症状或TPOAb高滴度者倾向于启动LT4治疗；老年、无症状者可考虑定期监测（表8、表9）。推荐意见12：出现甲减（包含亚临床甲减）的患者，出现1~3级甲减无需停用PEG-IFN-α，可予以LT4替代治疗［10］。起始剂量一般为25~50μg/d，依据TSH水平及临床症状调整剂量，目标为维持TSH在正常参考范围内（证据等级B，强推荐）。7.5双相甲状腺炎的处理双相甲状腺炎是PEGIFN-α相关甲状腺不良反应中的一种特殊临床类型，先出现甲亢（多为破坏性甲状腺炎），后进展为甲减。该演变过程反映了甲状腺滤泡从破坏到功能减退的自然演变过程。临床医师需对此类患者保持警惕，甲亢阶段应避免误用抗甲状腺药物，甲减期及时启动LT4替代治疗［10］（表10、表11）。推荐意见13：少数患者可呈现先甲亢后甲减的双相甲状腺炎病程。甲亢相参照破坏性甲状腺炎方案处理（β受体阻滞剂，不停用PEG-IFN-α），在甲减相按甲减处理（LT4替代，可继续PEG-IFN-α治疗），需密切监测甲状腺功能动态变化（证据等级C，弱推荐）。7.6停药与重启策略甲状腺不良反应本身并非停用IFN的绝对指征，需综合以下因素评估：①甲状腺功能异常的严重程度（有无甲亢危象或严重甲减倾向）；②抗病毒疗效（是否已出现HBsAg显著下降或血清学转换）；③患者症状及耐受性；④是否已获得充分的甲状腺专科支持［8］。以下情况应考虑暂停或终止PEG-IFN-α治疗：①Graves病确诊且甲亢难以控制；②出现甲亢危象或严重甲减相关并发症；③甲状腺功能异常持续加重，经积极处理仍无法稳定；④患者因症状难以耐受而主动要求停药。停PEG-IFN-α后甲状腺功能大多可恢复。恢复后若拟重启PEG-IFN-α治疗，需确保甲状腺功能已稳定正常，并提高监测频率。推荐意见14：甲状腺不良反应并非停用PEGIFN-α的绝对指征。出现甲亢危象、严重甲减、Graves病药物难控或患者无法耐受时，应暂停或终止治疗；恢复后重启需甲功稳定并加强监测（证据等级C，弱推荐）。8总结与展望本共识系统总结了PEG-IFN-α治疗CHB相关甲状腺不良反应的发生率、机制、与疗效的关系及处理原则，形成了15条推荐意见。核心管理策略可概括为：治疗前全面评估（甲状腺功能+抗体+危险因素）、治疗中规范监测（每4~12周）、准确鉴别甲亢类型（Graves病vs.破坏性甲状腺炎）、分级处理（破坏性者予β受体阻滞剂并继续IFN；Graves病予停药并加用抗甲亢药；甲减者予LT4替代并继续IFN）、平衡疗效与安全（甲状腺功能异常可能是疗效信号，而非停药的绝对依据）（图1）。推荐意见15：临床实践中，不要因甲状腺功能异常而放弃PEG-IFN-α治疗以追求乙肝临床治愈的目标。在动态监测及有效的临床处理基础上，绝大多数甲状腺功能异常可得到控制，保证患者PEGIFN-α治疗的疗效（证据等级C，弱推荐）。未来研究方向包括：（1）深入阐明Th17/Treg平衡和细胞因子网络在PEG-IFN-α相关甲状腺不良反应中的调控机制，筛选预测生物标志物；（2）开展大规模前瞻性研究，明确不同类型甲状腺功能异常与HBsAg清除率之间的量化关联；（3）探索遗传多态性（HLA、PTPN22、CTLA-4等）在预测甲状腺不良反应中的应用价值；（4）开展基于人工智能的风险预测模型研究，整合临床、生化和遗传变量，实现个体化精准风险分层。参考文献[1]HsuYC，HuangDQ，NguyenMH.GlobalburdenofhepatitisBvirus：Currentstatus，missedopportunitiesandacallforaction［J］.NatRevGastroenterolHepatol，2023，20：524-537.DOI：10.1038/s41575-023-00760-9.[2]LiW，WangM，KongL.Peginterferonalpha-basedtherapyforchronichepatitisBfocusingonHBsAgclearanceorseroconversion：Ameta-analysisofcontrolledclinicaltrials［J］.BMCInfectDis，2011，11：165.DOI：10.1186/1471-2334-11-165.[3]NingQ，WuD，WangGQ，etal.RoadmaptofunctionalcureofchronichepatitisB：Anexpertconsensus［J］.JViralHepat，2019，26（10）：1146-1155.DOI：10.1111/jvh.13126.[4]LimS，BaumertT，BoniC.ThescientificbasisofcombinationtherapyforchronichepatitisBfunctionalcure［J］.NatRevGastroenterolHepatol，2023，20（4）：238-253.DOI：10.1038/s41575-022-00724-5.[5]FaragMS，vanCampenhoutMJH，SonneveldMJ，etal.AdditionofPEG-interferontolong-termnucleos（t）ideanaloguetherapyenhancesHBsAgdeclineandclearanceinHBeAg-negativechronichepatitisB：MulticentreRandomizedTrial（PASStudy）［J］.JViralHepat，2024，31（4）：197-207.DOI：10.1111/jvh.13918.[6]WangL，LiB，ZhaoH.Asystematicreviewandmeta-analysisofendocrine-relatedadverseeventsassociatedwithinterferon［J］.FrontEndocrinol（Lausanne），2022，13：949003.DOI：10.3389/fendo.2022.949003.[7]MaZ，QinY，JiaY，etal.ThyroiddysfunctionincidenceandriskfactorsinChinesechronichepatitisBpatientstreatedwithpegylatedinterferonalpha：Along-termfollow-upstudy［J］.JViralHepat，2022，29（6）：412-419.DOI：10.1111/jvh.13667.[8]LiuY，ZhengY，LinX，etal.AnalysisofclinicalcharacteristicsofthyroiddisordersinpatientswithchronichepatitisBtreatedwithpegylated-interferonalpha［J］.BMCEndocrDisord，2023，23（1）：115.DOI：10.1186/s12902-023-01371-w.[9]桂红莲，吴彦文，周惠娟，等.干扰素治疗慢性病毒性肝炎发生甲状腺功能异常的临床特征和危险因素［J］.中华传染病杂志，2013，31（2）：87-92.DOI：10.3760/cma.j.issn.1000-6680.2013.02.007.[10]TomerY，MenconiF.Interferoninducedthyroiditis［J］.BestPractResClinEndocrinolMetab，2009，23（6）：703-712.DOI：10.1016/j.beem.2009.07.004.[11]CarellaC，MazziottiG，AmatoG，etal.Interferon-α-relatedthyroiddisease：Pathophysiological，epidemiological，andclinicalaspects［J］.JClinEndocrinolMetab，2004，89（8）：3656-3661.DOI：10.1210/jc.2004-0627.[12]PrummelMF，LaurbergP.Interferon-αandautoimmunethyroiddisease［J］.Thyroid，2003，13（6）：547-551.DOI：10.1089/105072503322238809.[13]HashamA，ZhangW，LotayV，etal.Geneticanalysisofinterferoninducedthyroiditis（IIT）：EvidenceforakeyroleforMHCandapoptosisrelatedgenesandpathways［J］.JAutoimmun，2013，44：61-70.DOI：10.1016/j.jaut.2013.04.002.[14]ConradB.Potentialmechanismsofinterferon-αinducedautoimmunity［J］.Autoimmunity，2003，36（8）：519-523.DOI：10.1080/08916930310001602137.[15]McLachlanSM，RapoportB.Breakingtolerancetothyroidantigens：Changingconceptsinthyroidautoimmunity［J］.EndocrRev，2014，35（1）：59-105.DOI：10.1210/er.2013-1055.[16]JiL，LiT，ChenH，etal.ThecrucialregulatoryroleoftypeIinterferonininflammatorydiseases［J］.CellBiosci，2023，13（1）：230.DOI：10.1186/s13578-023-01188-z.[17]LuY，XingC，ZhangC，etal.PromotionofIL-17/NF-κBsignalinginautoimmunethyroiddiseases［J］.ExpTherMed，2022，25（1）：51.DOI：10.3892/etm.2022.11750.[18]MoschenAR，GeigerS，KrehanI，etal.Interferon-alphacontrolsIL-17expressioninvitroandinvivo［J］.Immunobiology，2008，213（9-10）：779-787.DOI：10.1016/j.imbio.2008.07.022.[19]CaraccioN，CuccatoS，PratesiF，etal.EffectoftypeIinterferon（s）oncellviabilityandapoptosisinprimaryhumanthyrocytecultures［J］.Thyroid，2009，19（2）：149-155.DOI：10.1089/thy.2008.0290.[20]AkenoN，SmithEP，StefanM，etal