肿瘤免疫微环境在肝细胞癌复发与转移中的作用机制研究进展

肿瘤免疫微环境在肝细胞癌复发与转移中的作用机制研究进展【摘要】肝细胞癌（HCC）根治性治疗后仍具有较高复发风险，肿瘤免疫微环境（TIME）的持续重塑是影响肿瘤残留、侵袭和远处定植的重要因素。HCC中持续抗原刺激、抑制性髓系细胞和调节性T细胞富集、抑制性免疫检查点共表达以及乳酸、色氨酸和腺苷等代谢异常，可共同削弱抗肿瘤免疫。TIME还可通过转化生长因子β、白细胞介素6信号转导及转录激活因子3等调控上皮间质可塑性（EMP），并与癌相关成纤维细胞、循环肿瘤细胞（CTC）及血小板相互作用，促进侵袭、转移及转移前生态位形成。本文围绕原发灶免疫重塑、EMP、CTC免疫逃逸及器官特异性定植，梳理相关机制，总结潜在复发标志物，并评述靶向TIME的治疗策略。【关键词】肝细胞癌；肿瘤免疫微环境；上皮间质可塑性；循环肿瘤细胞；免疫治疗肝细胞癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）是最常见的原发性肝癌类型之一。手术切除、肝移植和局部消融可使部分早期患者获得根治机会，但切除或消融后长期复发仍较常见。复发既包括残留微小病灶或早期播散所致的早期复发，也包括慢性肝病背景下新发肿瘤所致的晚期复发［14］。因此，HCC复发并非由单一肿瘤细胞内在事件决定，而与肿瘤细胞、慢性肝病背景及局部微环境的持续相互作用密切相关。肿瘤免疫微环境（tumorimmunemicroenvironment，TIME）由肿瘤细胞、T细胞、自然杀伤（naturalkiller，NK）细胞、髓系细胞、树突状细胞、癌相关成纤维细胞（cancerassociatedfibroblast，CAF）、血管及细胞外基质（extracellularmatrix，ECM），以及多种细胞因子、趋化因子和代谢产物共同构成［58］。HCC的TIME具有显著的病因、分子和空间异质性，并不存在统一的“免疫荒漠”状态。单细胞测序和空间组学研究显示，同一瘤体内不同区域和原发灶、门静脉癌栓、淋巴结转移灶与复发灶之间，均可能存在免疫细胞组成和功能状态的差异［911］。这些差异不仅影响肿瘤进展，也可能影响免疫治疗敏感性。本文在基本保留“原发灶免疫重塑—上皮间质可塑性（epithelialmesenchymalplasticity，EMP）—循环肿瘤细胞免疫逃逸—远处器官定植”的逻辑框架基础上，综述免疫检查点、调节性T细胞（regulatoryTcell，Treg）、髓系来源抑制性细胞（myeloidderivedsuppressorcell，MDSC）、肿瘤相关巨噬细胞（tumorassociatedmacrophage，TAM）、CAF及代谢重编程在HCC复发和转移中的作用，并讨论相关生物标志物和靶向TIME策略。需要强调的是，该框架用于整合现有证据，并不意味着HCC转移严格按照单一线性级联发生。一、HCC原发灶免疫微环境重塑：复发和转移的起始基础HCC通常发生于慢性炎症、纤维化或肝硬化背景。持续抗原刺激、免疫抑制性细胞富集、代谢竞争和缺氧可共同改变抗肿瘤免疫反应，使部分肿瘤浸润T细胞逐渐呈现功能障碍或耗竭表型［58］。这一状态与肿瘤细胞内在致癌信号相互作用，为残留肿瘤细胞存活、局部侵袭及后续转移提供条件，但其影响具有明显的患者间和瘤内异质性。（一）T细胞耗竭与程序性死亡受体1/程序性死亡受体配体1轴程序性死亡受体1（programmeddeath1，PD1）主要在活化或持续受抗原刺激的T细胞上表达，也可见于部分NK细胞和其他免疫细胞。程序性死亡受体配体1（programmeddeathligand1，PDL1）可由肿瘤细胞及髓系细胞等表达。PD1与PDL1结合后，通过其胞质结构域募集以SHP2为主的磷酸酶，削弱T细胞受体和CD28共刺激信号，从而降低T细胞增殖、细胞因子产生及细胞毒效应［5，8］。HCC中炎症因子、缺氧及代谢状态均可影响PDL1表达，因此PD1/PDL1轴是TIME免疫抑制的重要组成部分，但并非唯一决定因素。临床上，PD1/PDL1轴阻断已证实可使部分不可切除HCC患者获得持久缓解，但肿瘤组织PDL1表达并未像部分其他实体瘤那样形成稳定、可单独用于治疗选择的预测标准［56］。因此，PDL1高表达可作为免疫活性与免疫抑制并存状态的一个线索，其与术后复发或治疗应答的关系应结合肿瘤免疫细胞构成、分子亚型及治疗背景加以解释，而不宜表述为确定性的独立预测指标。（二）多重免疫检查点共表达与免疫逃逸持续抗原刺激下，HCC浸润T细胞可共表达PD1、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（cytotoxicTlymphocyteassociatedprotein4，CTLA4）、T细胞免疫球蛋白黏蛋白（Tcellimmunoglobulinandmucindomaincontainingprotein，TIM）3、淋巴细胞活化基因3（lymphocyteactivationgene3，LAG3）和T细胞免疫球蛋白与免疫受体酪氨酸抑制性基序结构域（TcellimmunoreceptorwithimmunoglobulinandITIMdomains，TIGIT）等抑制性受体，形成不同程度的功能障碍表型［58］。单细胞研究进一步提示，耗竭并非单一终末状态，而是涵盖前体样、过渡性及终末耗竭等不同细胞状态；这些状态对检查点阻断的可逆性并不相同［11］。因此，多检查点共表达更适合作为免疫功能障碍和细胞状态复杂性的表征，而不宜简单等同于“必然复发”或“必然耐药”。CTLA4主要调节T细胞启动和共刺激过程，而TIM3、LAG3、TIGIT等则参与不同层面的效应功能抑制。多条通路间存在功能重叠和代偿，为联合免疫治疗提供了生物学依据［56］。不过，目前HCC中具有成熟Ⅲ期证据的联合方案主要集中在PD1/PDL1轴与CTLA4或抗血管生成治疗的组合；针对LAG3、TIGIT等靶点的HCC治疗仍处于临床研究阶段，不宜与已确立方案等同表述。（三）TAM异质性及促转移作用TAM是HCC中重要的髓系细胞群。传统“M1抗肿瘤和M2促肿瘤”二分法有助于描述功能倾向，但单细胞研究已显示TAM具有连续、动态且高度异质的转录状态，因此现代综述更宜使用“免疫抑制性或M2样TAM”等表述，而不宜将全部TAM简单划分为2个固定亚型［8，11］。缺氧、肿瘤源性因子、白细胞介素（interleukin，IL）6、信号转导及转录激活因子3（signaltransducerandactivatoroftranscription3，STAT3）、集落刺激因子1（colonystimulatingfactor1，CSF1）、集落刺激因子1受体（CSF1receptor，CSF1R）、CC趋化因子配体2（CCmotifchemokineligand2，CCL2）、CC趋化因子受体2（CCmotifchemokinereceptor2，CCR2）以及代谢信号等，均可参与髓系细胞的募集和功能重塑。具有免疫抑制和组织重塑特征的TAM可通过分泌IL10、转化生长因子β（transforminggrowthfactorβ，TGFβ）等因子抑制效应T细胞功能，并通过血管内皮生长因子、基质金属蛋白酶（matrixmetalloproteinase，MMP）及其他基质重塑信号促进血管生成和局部侵袭［6，8］。部分实验研究还显示，TAM与Wnt/β连环蛋白、核因子κB（nuclearfactorκB，NFκB）、STAT3等通路互作，可促进肿瘤细胞干细胞性和EMP。上述作用并非由单一Toll样受体（tolllikereceptor，TLR）4或STAT3或环氧化酶2通路普遍主导，而是随TAM亚群、肿瘤病因和空间位置的不同而变化。复发相关单细胞研究提示，原发灶与早期复发灶的髓系细胞组成和配体受体相互作用发生明显改变［9］；原发灶及转移灶HCC单细胞图谱亦鉴定出MMP9高表达等特征性巨噬细胞群［11］。这些结果支持TAM参与复发和转移，但目前尚不足以证明某一单一TAM亚群是所有HCC复发的共同“核心驱动因素”。更合理的研究方向是识别具有可重复空间定位和功能的TAM亚群，并验证其是否能够作为治疗靶点或预测标志物。（四）代谢重编程与免疫抑制代谢重编程既满足HCC细胞的增殖需求，也可通过营养竞争、局部酸化和代谢产物积累改变TIME［12］。HCC中常见糖酵解增强及乳酸积累。高乳酸水平和低pH可抑制部分CD8+T细胞和NK细胞的效应功能，并影响髓系细胞、Treg和CAF的状态；但不同细胞对乳酸的利用能力存在差异，因此不宜将乳酸作用简单概括为对所有免疫细胞的单向抑制。色氨酸犬尿氨酸通路和腺苷通路也是重要的免疫代谢轴。吲哚胺2，3双加氧酶1（indoleamine2，3dioxygenase1，IDO1）或色氨酸2，3双加氧酶介导的色氨酸代谢可降低局部色氨酸可用性并增加犬尿氨酸，从而影响T细胞反应并有利于免疫耐受；CD39、CD73生成的胞外腺苷可通过A2A、A2B受体抑制效应免疫反应［13］。这些通路为代谢治疗提供了理论基础，但目前尚无乳酸、IDO1或腺苷单项指标被公认为HCC术后复发的常规临床生物标志物。二、TIME调控EMP：肿瘤侵袭和转移的细胞基础上皮间质转化（epithelialmesenchymaltransition，EMT）描述上皮样肿瘤细胞获得部分间质特征的过程。当前肿瘤学更倾向于用EMP来描述这一过程：肿瘤细胞可处于多个部分EMT中间状态，并可在不同状态之间转换，而非简单完成“上皮型向间质型”的二元转换［14］。在HCC中，TGFβ、Wnt/β连环蛋白、缺氧、炎症、ECM力学及肿瘤细胞内在信号共同调控EMP；TIME是重要的调节因素，但并非唯一的驱动因素。（一）抑制性免疫细胞介导HCC细胞EMPTAM、Treg和MDSC可通过旁分泌因子改变HCC细胞EMP状态。TGFβ与其受体结合后激活SMAD2/3并与SMAD4形成转录复合物，是诱导EMT相关转录程序的经典路径；IL6、STAT3、肿瘤坏死因子、NFκB等信号可与其协同，促进迁移、侵袭及干性相关表型［14］。相较之下，IL10的主要作用是免疫调节，并不直接通过SMAD通路诱导EMT，因此应避免将TGFβ和IL10并列为同一类EMT启动机制。EMP还可反向影响TIME。具有间质或部分EMT特征的肿瘤细胞可改变趋化因子、TGFβ及免疫调节分子的表达，促进髓系细胞和Treg募集，并可能伴随PDL1上调［10，14］。由此形成的肿瘤细胞—免疫细胞双向相互作用可促进侵袭和治疗耐受，但具体方向和强度取决于细胞状态与组织背景，因而更适合表述为“相互促进的网络”而非固定的单一路径闭环。（二）CAF调控EMP与肿瘤侵袭CAF是HCC重要的基质细胞群，来源和功能具有显著异质性［1516］。CAF可通过TGFβ、肝细胞生长因子（hepatocytegrowthfactor，HGF）、间质上皮转化因子（mesenchymalepithelialtransitionfactor，cMET）、IL6、STAT3、趋化因子及ECM重塑影响肿瘤细胞增殖、EMP和免疫细胞浸润。单细胞及空间研究发现，POSTN+CAF参与HCC的“癌胎样”微环境，与复发和免疫治疗应答相关［10，15］；CD36+CAF则可通过MIF等信号募集和调节MDSC，形成免疫抑制性微环境［16］。这些发现提示CAF亚群的空间和功能差异可能比“CAF总量”更具生物学意义。TGFβ激活SMAD是CAF诱导EMP的经典机制之一：CAF来源的TGFβ可促进SMAD2/3磷酸化，继而调控SNAIL、SLUG、TWIST、ZEB等转录因子，降低E钙黏蛋白表达并增强间质相关表型［14，17］。同时，HGF、cMET、IL6、STAT3等旁分泌信号可增强增殖和侵袭。CAF还通过胶原沉积、交联和基质降解改变组织刚度与细胞迁移通道，并影响免疫细胞进入肿瘤。因此，未来干预应优先针对促肿瘤CAF亚群或关键旁分泌轴，避免非选择性清除所有成纤维细胞。三、循环肿瘤细胞的免疫逃逸：远处转移的关键环节循环肿瘤细胞（circulatingtumorcell，CTC）是从原发灶或复发灶脱落进入血液循环的肿瘤细胞，可作为肿瘤播散过程的“种子”。多数CTC会因血流剪切力、失巢凋亡和免疫清除而死亡，只有少数细胞能够存活并完成血管外渗与远处定植［18］。因此，CTC数量和表型可反映播散过程，但“检测到CTC”并不等同于已经形成临床转移。（一）CTC表型异质性与免疫逃逸特征基于上皮和间质标志物的检测方法可将HCCCTC描述为上皮样、间质样或混合表型，但这些类别受检测平台和标志物组合影响，并不代表稳定不变的生物学亚型［18］。CTC可表达PDL1等免疫调节分子，且其表达可随治疗和疾病状态发生变化。2026年一项接受PDL1阻断联合靶向治疗的HCC研究提示CTCPDL1表达与临床结局具有相关性［19］，但该证据主要来自晚期治疗场景，尚不能据此把PDL1阳性CTC定义为术后微小残留病灶的成熟监测指标。除免疫检查点外，CTC聚集、细胞可塑性以及与血小板、白细胞的异型聚集均可能帮助其抵御循环中的免疫压力［18，20］。因此，CTC未来更可能作为多参数液体活检的一部分，与循环肿瘤DNA（circulatingtumorDNA，ctDNA）、甲胎蛋白、影像学和临床病理特征共同使用，而非依赖单一CTC表型作出复发判断。（二）血小板CTC相互作用与循环免疫保护肿瘤细胞进入循环后可激活并黏附血小板。血小板通过P选择素及整合素等黏附机制形成肿瘤细胞血小板聚集体，可减轻机械应激，并降低NK细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤［20］。实验研究还表明，血小板来源的主要组织相容性复合体Ⅰ类分子可转移或覆盖于肿瘤细胞表面，从而削弱NK细胞“缺失自身”识别；这一机制具有较强的肿瘤生物学依据，但并非HCC特异性现象。血小板释放的TGFβ、脂质介质和血管活性因子还可促进肿瘤细胞可塑性、内皮黏附和血管外渗［20］，其中部分机制主要来自其他实体瘤模型，应用于HCC时应明确其“跨癌种机制支持”的证据属性。目前尚无高等级临床证据证明抗血小板干预可作为HCC防转移治疗，因此“阻断血小板CTC相互作用”更适合作为潜在研究方向，而不是已有临床策略。四、远处转移微环境与器官特异性定植肿瘤远处转移具有一定器官选择性，除循环解剖和血流因素外，原发灶释放的细胞因子、趋化因子和细胞外囊泡可改变远处组织的基质和免疫状态，形成有利于肿瘤细胞存活的“转移前生态位”［18］。HCC最常见的肝外转移部位包括肺、淋巴结和骨等［12］。需要注意的是，HCC远处转移灶的配对组织研究仍相对有限，因此不能笼统认定所有HCC转移灶均为典型“冷肿瘤”。（一）转移前生态位与转移灶免疫抑制在转移前生态位形成过程中，MDSC、免疫抑制性巨噬细胞、Treg、中性粒细胞及CAF等可参与基质重塑和免疫调节［67，18］。MDSC可通过精氨酸酶1、活性氧和氮代谢相关机制抑制T细胞反应；Treg可通过CTLA4、IL10和TGFβ等途径调节抗原提呈和效应T细胞；巨噬细胞则参与血管通透性、基质重塑及肿瘤细胞存活。上述机制共同说明，“免疫抑制—基质重塑”这一过程有利于定植，但在不同器官和不同患者中主导细胞并不完全相同。HCC病因也可塑造TIME。非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholicsteatohepatitis，NASH）相关HCC中存在独特的炎症和T细胞功能异常，动物模型及临床队列提示NASH可能削弱部分免疫检查点治疗获益［21］。但现有证据主要来自原发HCC及治疗队列，尚不足以支持“NASH相关HCC远处转移灶必然比乙型肝炎病毒相关HCC更冷”或“病毒相关HCC主要由肿瘤细胞自身驱动免疫逃逸”等绝对结论。病因相关免疫差异应在原发灶与转移灶配对研究中进一步验证。（二）肺转移相关免疫调控机制肺是HCC常见的肝外转移器官。除门静脉体循环及肺毛细血管床等解剖因素外，肿瘤来源细胞外囊泡可能参与肺部生态位塑造。已有HCC研究显示，肿瘤来源外泌体高迁移率族蛋白B1可通过TLR2/4丝裂原活化蛋白激酶相关信号促进TIM1+调节性B细胞扩增，抑制CD8+T细胞反应并促进肿瘤免疫逃逸［22］。该研究为HCC原发灶远程调控免疫状态提供了直接证据，但其样本规模和模型背景决定了该机制仍需更多独立临床队列验证。（三）骨转移相关微环境与骨代谢重塑HCC骨转移多表现为溶骨性破坏，并可导致疼痛、病理性骨折和脊髓压迫等骨相关事件［23］。骨髓中的CXC趋化因子配体12（CXCmotifchemokineligand12，CXCL12）、CXC趋化因子受体4（CXCmotifchemokinereceptor4，CXCR4）、NFκB受体活化因子、NFκB受体活化因子配体、TGFβ及破骨细胞相关信号可能参与肿瘤细胞归巢和“肿瘤细胞—骨细胞”恶性循环。HCC中CXCR4表达与骨转移风险的关联以及骨转移相关分子网络已有研究支持，但整体证据明显少于乳腺癌和前列腺癌等骨嗜性肿瘤［23］。因此，CXCL12/CXCR4更适合表述为“候选关键轴”，而非已确定的唯一核心通路。骨转移形成后，肿瘤细胞可促进破骨细胞活化，骨基质降解释放TGFβ等生长因子，进一步支持肿瘤细胞存活和扩增［23］。近年来单细胞和空间研究开始解析HCC骨转移的肿瘤—破骨细胞相互作用，但临床样本仍有限。未来研究应将骨代谢、免疫抑制及细胞外囊泡信号整合分析，以识别可干预且具有HCC特异性的骨转移生态位。五、TIME标志物与临床转化研究进展TIME相关指标具有复发风险分层和治疗预测潜力，但目前大多数仍处于候选标志物阶段。这些指标的临床转化面临样本获取、检测平台差异、空间异质性以及治疗后动态变化等问题［57］。因此，综述中应区分“与预后相关”“多变量分析中的独立相关因素”和“已经验证、可指导临床决策的生物标志物”3个层级，避免把队列相关性直接等同于临床应用价值。（一）肿瘤复发和转移相关TIME标志物免疫细胞层面，多项研究提示Treg、免疫抑制性TAM及MDSC富集与HCC不良结局相关，而具有细胞毒功能的CD8+T细胞、NK细胞及部分组织驻留或记忆T细胞状态与较好的抗肿瘤免疫相关［711，2425］。但单纯“细胞数量”不足以概括功能状态；同一标志物阳性的细胞可包含不同亚群，且空间位置也会改变其临床意义。未来应优先采用多重免疫组织化学、空间转录组或单细胞技术建立可重复的组合指标。分子层面，PD1、PDL1、LAG3、TIM3、TIGIT以及TGFβ等可反映不同维度的免疫抑制，但目前尚无单一TIME分子被普遍认可为HCC术后复发的标准预测标志物［58］。多检查点共表达可提示T细胞功能障碍，但不宜直接等同于免疫治疗耐药；同理，CCL2、IL10等细胞因子也受慢性肝病和全身炎症影响，其临床解释需结合来源细胞和组织空间信息。循环标志物方面，CTC数量、表型及PDL1表达具有动态监测潜力［1819］。代谢方面，乳酸、色氨酸犬尿氨酸和腺苷通路能够反映TIME代谢状态［12］。然而，这些指标尚缺乏统一阈值、标准化检测方法及大样本前瞻性外部验证，因此目前不宜将其表达为能够“提前预警远处转移”或“精准监测微小残留病灶”的成熟工具。与之相比，ctDNA用于HCC微小残留病灶和复发风险评估的证据正在快速积累，未来可与TIME指标开展联合建模。（二）靶向TIME的治疗策略及临床应用前景靶向TIME的策略应区分“已确立的不可切除HCC系统治疗”与“尚在探索的复发预防干预”。在不可切除HCC中，免疫联合方案已经改变一线治疗格局：阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗在IMbrave150研究中改善总生存和无进展生存［2627］；度伐利尤单抗联合单次高剂量替西木单抗在HIMALAYA研究中实现生存获益［28］；纳武利尤单抗联合伊匹木单抗在CheckMate9DW研究中较仑伐替尼或索拉非尼改善总生存［29］。这些结果支持联合解除免疫抑制或同时调节血管微环境，但其证据场景是不可切除疾病，不能直接外推为术后防复发疗法。术后辅助治疗的证据更为谨慎。IMbrave050研究的早期分析曾观察到阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的无复发生存改善，但长期更新显示该优势未能持续，最终获益—风险评估不支持将该方案作为高复发风险HCC的常规辅助治疗［30］。围手术期免疫治疗仍是重要研究方向［31］，但截至目前应表述为“尚未建立统一标准的探索领域”，而不是“已经证实可降低术后复发风险”。除已验证的免疫联合治疗外，CCL2、CCR2或CSF1、CSF1R介导的髓系细胞募集，TAM功能重编程、TGFβ信号、乳酸及腺苷代谢、CAF亚群以及血小板CTC相互作用均是潜在TIME靶点［6，12，16，20，25］，其中多数仍处于临床前或早期临床阶段。未来并非简单增加联合药物数量，而是通过生物标志物识别真正由特定TIME机制驱动的患者，并兼顾肝功能、基础肝病、出血风险和免疫不良反应。六、总结与展望HCC复发与转移是肿瘤细胞内在演化、慢性肝病背景和TIME共同作用的结果。原发灶中的T细胞功能障碍、髓系免疫抑制、代谢竞争和CAF重塑可促进残留细胞存活及侵袭；EMP使肿瘤细胞在黏附、迁移和干性之间获得更强可塑性；CTC通过表型变化及与血小板等血液成分相互作用提高循环存活概率；远处组织则可在肿瘤源性因子影响下形成有利于定植的生态位。这些过程相互交织，并不存在对所有患者都适用的单一“核心通路”。参考文献[1]EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver.EASLClinicalPracticeGuidelinesonthemanagementofhepatocellularcarcinoma[J].JHepatol,2025,82(2):315-374.DOI:10.1016/j.jhep.2024.08.028.[2]ReigM,Sanduzzi-ZamparelliM,FornerA,etal.BCLCstrategyforprognosispredictionandtreatmentrecommendations:the2026update[J].JHepatol,2026,84(3):631-654.DOI:10.1016/j.jhep.2025.10.020.[3]SingalAG,LlovetJM,YarchoanM,etal.AASLDPracticeGuidanceonprevention,diagnosis,andtreatmentofhepatocellularcarcinoma[J].Hepatology,2023,78(6):1922-1965.DOI:10.1097/HEP.0000000000000466.[4]VogelA,ChanSL,DawsonLA,etal.Hepatocellularcarcinoma:ESMOclinicalpracticeguidelinefordiagnosis,treatmentandfollow-up[J].AnnOncol,2025,36(5):491-506.DOI:10.1016/j.annonc.2025.02.006.[5]LlovetJM,CastetF,HeikenwalderM,etal.Immunotherapiesforhepatocellularcarcinoma[J].NatRevClinOncol,2022,19(3):151-172.DOI:10.1038/s41571-021-00573-2.[6]ShenKY,ZhuY,XieXZ,etal.Immunosuppressivetumormicroenvironmentandimmunotherapyofhepatocellularcarcinoma:currentstatusandprospectives[J].JHematolOncol,2024,17(1):25.DOI:10.1186/s13045-024-01549-2.[7]YinY,FengWB,ChenJ,etal.Immunosuppressivetumormicr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