慢性阻塞性肺疾病临床研究的难点与痛点分析

慢性阻塞性肺疾病临床研究的难点与痛点分析【摘要】慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺病）是一种高度异质性的慢性气道疾病，严重影响患者的生命健康与生存质量。近年来，国内外慢阻肺病临床研究在生物标志物、影像学表型和共病管理等方面取得了显著进展，但慢阻肺病临床研究领域仍面临诸多难点与痛点。本文结合ECLIPSE、COPDGene、SPIROMICS等国际经典队列以及ECOPD、COMPASS、ACURE、CPH、CKB等我国代表性队列的研究证据，从早期识别与高危人群界定、精准诊断与分型、生物标志物临床转化、本土队列建设4个方面，系统分析当前慢阻肺病临床研究面临的难点与痛点，并提出未来研究建议，以期为我国慢阻肺病临床研究发展提供参考。慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺病）是一种以持续性气流受限为特征的异质性疾病，主要与吸烟、空气污染、职业暴露等危险因素相关。随着人口老龄化加剧及空气污染加重，慢阻肺病已成为全球重要的公共卫生问题。全球疾病负担研究显示，慢阻肺病是全球第三大死因，给公共卫生体系和社会经济带来了沉重负担。我国慢阻肺病40岁以上人群患病率高达13.7%，且诊断率低、管理不规范问题突出，疾病防控形势严峻［1］。慢阻肺病具有隐匿起病和缓慢进展的特点。近年来大量纵向队列研究表明，在肺功能明显受损之前，部分高危人群已经出现了肺部结构改变、症状加重以及生物学异常。这一发现促使慢阻肺病防控重心逐渐从单纯的危险因素控制，转向对疾病早期改变的识别与预测，进而构建“促防诊控治康”六位一体的管理方略。临床研究是推动慢阻肺病诊疗进步的核心动力。近年来，通过ECLIPSE、COPDGene、SPIROMICS等大规模国际多中心队列研究，在慢阻肺病亚型分类、生物标志物筛选和预后预测等方面积累了重要证据，但这些研究成果在中国人群中的适用性仍需进一步验证。国内也已经建立了ECOPD、COMPASS、ACURE、CPH等多个慢阻肺病相关队列，为揭示我国慢阻肺病流行特征与疾病演变规律提供了重要研究基础。随着我国慢阻肺病队列建设的不断推进，相关临床研究体系在样本覆盖、数据标准化及长期随访等方面仍有进一步完善的空间。基于此，本文结合国内外代表性队列的研究证据，分析当前慢阻肺病临床研究的主要难点与痛点。本文所称研究难点，主要指慢阻肺病临床研究过程中仍未解决的科学认知和方法学问题。慢阻肺病异质性强，疾病演变过程复杂，不同患者的早期表现、肺功能变化轨迹及临床结局并不相同，因此确定慢阻肺病的早期识别和分型标准仍是当前研究难点。此外，本文所指研究痛点则强调研究成果向临床诊疗转化的应用困难。例如，部分高危人群仍难以及时识别，基层筛查和随访能力有限，一些精准分型方法和生物标志物尚难真正用于临床决策。慢阻肺病临床研究难点和痛点并非彼此独立，部分研究痛点本身也会进一步提出新的研究难点，而研究中长期未能突破的难点，又可能限制相关证据向实际诊疗路径转化。在此背景下，本文将梳理慢阻肺病临床研究的主要难点与痛点，并进一步探讨未来可能的研究方向，以期为我国慢阻肺病临床研究提供参考。一、慢阻肺病临床研究的难点与痛点分析1.早期识别与高危人群界定难：慢阻肺病起病隐匿，进展缓慢，临床诊断长期依赖肺功能检测，其标准为使用支气管舒张剂后FEV1/FVC<0.70。然而，该标准主要识别的是已出现明显气流受限的患者，对疾病早期阶段不敏感，难以实现真正意义上的早期筛查。随着多项大型前瞻性队列研究的开展，研究人员发现在出现持续性气流受限之前，部分慢阻肺病高危人群已存在小气道功能异常、肺实质结构改变或慢性呼吸道症状等早期改变。此类早期状态统称为“慢阻肺病前期（preCOPD）”，即已存在症状、结构或生理异常但未达气流受限标准的阶段。然而，这些改变在不同个体中的表现形式并不一致，使慢阻肺病缺乏明确且统一的疾病起点，也成为当前临床队列研究开展早期筛查的核心难点。保留比值的肺功能受损（preservedratioimpairedspirometry，PRISm）是慢阻肺病早期识别研究中一类重要表型，其诊断标准为支气管舒张后FEV1/FVC≥0.70，但FEV1占预计值%<80%。研究证实PRISm并非一种稳定状态，部分患者肺功能可恢复正常，部分长期维持PRISm，另有部分则进展为持续性气流受限［2］。因而目前PRISm的临床研究重点已从识别这一肺功能异常，转向筛选其中具有慢阻肺病进展风险的患者。研究提示，基线FEV1占预计值%较低、接近0.70的FEV1/FVC、胸部CT提示肺气肿或气体潴留，以及年龄较大、持续吸烟等特征，与PRISm进展为持续性气流阻塞的风险正相关［34］。国内研究也已经开始参考临床症状与肺功能特征等指标，建立PRISm向COPD进展的风险预测模型。值得注意的是，PRISm不等同于preCOPD，其异质性明显，形成病因可能与肥胖、限制性通气障碍、心肺合并症有关，患者不一定进展为气流阻塞。未来研究需结合肺容量、小气道功能、弥散功能及定量CT等指标，区分不同PRISm亚型，识别真正的气流阻塞高风险者并开展早期干预。相比PRISm这一明确的肺功能表型，preCOPD的定义标准相对模糊，其患者的早期异常可表现为慢性呼吸道症状、小气道功能障碍、气体潴留、弥散功能下降或CT结构异常等。目前围绕慢阻肺病高危人群早期识别指标的临床研究不断深入，并取得了一定进展。Li等［5］基于ECOPD队列对981名基线肺功能正常者进行3年随访后发现，基线FEV₃/FVC较低者的肺气肿患病率及3年内慢阻肺病发生率均显著高于FEV₃/FVC较高者，提示该指标可作为早期筛查高危人群的简易参考工具。此外，Divo等［6］利用COPDGene队列构建了从慢阻肺病前期至确诊阶段的风险预测模型（SLIM计算器），发现FEV1/FVC<0.75、吸烟≥30包年、体重指数≤25kg/m²及存在慢性支气管炎症状，是6年内发生慢性气流受限的强预测因子，同时具备上述四项者，6年内发病风险高达85%，该风险预测模型为早期识别高危个体提供了低成本、易推广的潜在工具。然而，该模型主要基于国外人群构建，其预测效能及最佳切点是否适用于我国人群尚待验证。前慢阻肺病前期的定义尚未形成统一共识，各研究采用影像学异常、小气道功能指标或生物标志物等不同标准，导致不同队列间结果可比性差，异质性明显。如何立足我国人群特征，建立适宜推广的慢阻肺病早期筛查体系，仍是当前慢阻肺病临床研究的关键难题。2.精准诊断与分型难：慢阻肺病具有高度异质性，即便肺功能水平相近，患者的症状表现、影像学特征及急性加重风险亦可能存在显著差异。慢阻肺病的传统诊断模式以支气管舒张后FEV1/FVC<0.70为核心，该模式虽简便和易于推广，但难以充分反映慢阻肺病的异质性，尤其在诊断阈值附近人群中，其准确性存在一定局限。支气管舒张后FEV1/FVC处于0.65~0.70的患者虽已满足气流受限标准，但由于接近诊断界值，其检测结果更易受到生物学变异和测量重复性的影响。GOLD2018建议，对于支气管舒张后FEV1/FVC处于0.60~0.80的患者，应在另一时间重复肺功能检查以确认气流受限［7］。纵向研究同样提示，单次肺功能检查中FEV1/FVC越接近0.70，诊断结果假阳性或假阴性的风险尤其高［8］。因此，对于FEV1/FVC0.65~0.70附近的患者，无论临床诊疗还是研究入组，均不宜仅依据单次肺功能结果进行疾病界定，而应结合临床症状、重复肺功能检测结果、年龄及正常值下限、危险暴露情况等进行综合判断。近年来，多项临床队列研究从临床特征、影像学和分子生物学等多个维度解析了慢阻肺病的疾病异质性，并探索更精准的分型和诊断策略。基于SPIROMICS队列，Angelini等［9］采用无监督机器学习方法，对慢阻肺病患者CT图像中肺气肿区域的纹理与分布进行分析，识别出6种可重复的CT肺气肿亚型，不同算法间的组内相关系数达0.91~1.00，表明影像学分型具有良好稳定性。同时，Bhatt等提出了基于多维指标的新诊断框架，即满足主要标准（FEV1/FVC<0.70）且同时满足5项次要标准中至少1项，则慢阻肺病患者的临床预后显著更差，表现为病死率更高、急性加重更频繁及肺功能下降更快［10］。Wu等［11］基于ECOPD队列2055名受试者，对该多维标准在中国人群中的适用性进行了验证，证实该框架能有效排除预后良好者，同时识别出急性加重高风险人群，显示出较好的临床判别价值。当前慢阻肺病分型研究仍面临标准不统一的问题，不同研究采用的影像、临床或生物标志物分型体系各异，尚缺乏可广泛推广的整合性框架。此外，多维诊断标准虽在研究中展现出优势，但推广至我国基层医疗机构时，仍受限于CT设备配置不足、专业人员缺乏等问题。未来有待依托高质量临床队列，加强不同分型体系的整合与验证，建立具有临床可行性的诊断分型框架。3.生物标志物临床转化难：随着多组学技术的快速发展，大量慢阻肺病候选生物标志物不断被发现，为疾病分型、风险预测及精准治疗提供了新的研究方向。例如，Zhang等［12］基于COPDGene和SPIROMICS队列的蛋白质组学数据，鉴定出124种与肺气肿型及非肺气肿型慢阻肺病显著相关的蛋白，为疾病分型提供了新的依据。然而，与快速增长的研究成果相比，真正实现临床转化的生物标志物仍然有限。目前临床队列研究面临的主要难点已不再是发现新的慢阻肺病候选标志物，而是如何通过多中心大规模队列验证其临床应用价值。我国慢阻肺病的暴露特征与欧美人群不同，国外队列发现的分子标志物不一定完全适用于我国人群。国内已有队列研究基于我国人群开展探索，积累了许多本土证据。Li等［13］基于中国肺健康研究（ChinaPulmonaryHealth，CPH）的88例早期慢阻肺病患者和88例匹配对照开展蛋白质组和代谢组分析，发现248种蛋白和137种代谢物与早期慢阻肺病相关，其中15种蛋白在独立验证队列中得到重复验证，蛋白质组模型区分早期慢阻肺病的AUC达到0.949。除血液蛋白质组和代谢组外，国内研究还进一步从微生物组角度探索慢阻肺病的潜在干预靶点，Yan等［14］对99例慢阻肺病患者和36名健康对照开展气道宏基因组、代谢组、宿主转录组和蛋白质组联合分析，发现中性粒细胞型慢阻肺病患者存在乳酸杆菌色氨酸代谢异常及吲哚3乙酸（IAA）减少，并与IL22相关免疫通路异常有关，体内外实验证实补充IAA或相关乳酸杆菌可减轻中性粒细胞炎症和肺气肿等病理改变。之后研究应基于具有我国人群特色的队列，加强对候选标志物和治疗靶点的多中心验证，推动本土证据用于临床的风险分层和分级诊疗。目前，多项大型队列研究已筛选出大量有潜在价值的慢阻肺病候选标志物。然而，目前的多组学检测尚缺乏统一的质量控制体系、检测标准及临床决策阈值，使多数标志物难以进入指南推荐和常规临床应用。另一方面，多组学数据的整合分析对样本管理、生信分析能力及数据共享平台提出了较高要求，也限制了其在实际临床情景中的推广应用。候选生物标志物的临床效能验证是未来慢阻肺病临床研究的难点，也是推动精准医学成果向临床实践转化的重要基础。4.本土队列建设支撑有待完善：目前我国已建立ECOPD、COMPASS、ACURE、CPH、CKB等多个慢阻肺病相关队列，随着研究需求的不断拓展，现有队列体系仍需进一步完善。在样本覆盖方面，部分国内队列与COPDGene、SPIROMICS等国际大型队列相比，在研究规模和地区覆盖范围方面仍有待提升，未来需进一步加强不同地区、不同人群的纳入，以提高研究结果的代表性。同时，现有队列主要聚焦已确诊慢阻肺病患者，对PRISm、吸烟但肺功能正常者及轻微症状人群等疾病早期阶段人群的关注仍需加强，以进一步探索慢阻肺病发生发展的连续过程。此外，部分国内队列仍需进一步延长随访时间，加强对疾病自然进展、长期预后及干预效果的动态评估。另外，与COPDGene、SPIROMICS等国际队列相比，我国慢阻肺病队列在影像学、多组学及遗传易感性等多维数据整合方面仍有进一步拓展空间。不同队列间数据采集和处理标准的统一，也将有助于推动多中心联合分析和跨队列验证。国内外代表性慢阻肺病队列的研究设计与方向见表1［1521］。二、展望与结论慢阻肺病临床研究正处在向精准医学转型的关键节点。近年来，国外依托ECLIPSE、COPDGene、SPIROMICS等大型前瞻性队列，在慢阻肺病精准分型、生物标志物筛选及长期预后研究等方面取得了重要进展。我国ECOPD、COMPASS、ACURE、CPH等队列也在逐步建立和完善，为揭示我国慢阻肺病流行病学特征及疾病演变规律提供了重要依据。总体而言，当前慢阻肺病临床研究仍面临早期识别体系不完善、精准诊断分型标准不统一、生物标志物临床转化不足等问题。而我国本土慢阻肺病队列建设已取得重要进展，仍需进一步队列间协作与数据整合，深化研究设计，以推动对慢阻肺病疾病规律的研究。未来应进一步依托全国多中心、高质量临床队列，完善我国慢阻肺病临床研究体系。应加强对preCOPD、PRISm及其他高危人群的长期随访，探索适用于我国人群的早期筛查指标和风险预测模型，建立覆盖疾病发生全过程的早期识别体系。此外，推动影像学、肺功能、临床特征及多组学信息的深度融合，加强不同诊断分型体系的跨队列验证，构建慢阻肺病的精准诊断框架。在此基础上，应建立统一的样本采集、检测流程及数据标准，依托多中心协作平台开展候选生物标志物的大规模验证，筛选真正具有临床价值的慢阻肺病标志物，加快精准医学成果向临床应用转化。与此同时，应持续完善我国本土慢阻肺病队列建设，扩大不同地区及不同人群的覆盖范围，加强长期随访和数据共享，重点关注非吸烟、生物质燃料暴露、职业暴露及年轻慢阻肺病等人群特征，为制定慢阻肺病筛查、诊断及防治策略提供更加坚实的循证依据。上述研究方向的持续推进，有望进一步促进慢阻肺病临床研究体系的完善，为降低慢阻肺病疾病负担和改善患者长期预后提供重要支撑。参考文献[1]WangC,XuJ,YangL,etal.PrevalenceandriskfactorsofchronicobstructivepulmonarydiseaseinChina(theChinaPulmonaryHealth[CPH]study):anationalcross-sectionalstudy[J].Lancet,2018,391(10131):1706-1717.DOI:10.1016/S0140-6736(18)30841-9.[2]WanES,FortisS,ReganEA,etal.LongitudinalphenotypesandmortalityinpreservedratioimpairedspirometryintheCOPDGenestudy[J].AmJRespirCritCareMed,2018,198(11):1397-1405.DOI:10.1164/rccm.201804-0663OC.[3]Perez-PadillaR,MontesdeOcaM,Thirion-RomeroI,etal.Trajectoriesofspirometricpatterns,obstructiveandPRISm,inapopulation-basedcohortinLatinAmerica[J].IntJChronObstructPulmonDis,2023,18:1277-1285.DOI:10.2147/COPD.S406208.[4]FortisS,ComellasA,KimV,etal.LowFVC/TLCinpreservedratioimpairedspirometry(PRISm)isassociatedwithfeaturesofandprogressiontoobstructivelungdisease[J].SciRep,2020,10(1):5169.DOI:10.1038/s41598-020-61932-0.[5]LiY,LiJ,HuangS,etal.ReducedFEV3/FVCasanearlyindicatorofCOPDinindividualswithnormalspirometry:aprospectiveanalysisfromtheECOPDstudy[J].IntJChronObstructPulmonDis,2025,20:3791-3802.DOI:10.2147/COPD.S566651.[6]DivoMJ,LiuC,PolverinoF,etal.Frompre-COPDtoCOPD:asimple,lowcostandeasytoIMplement(SLIM)riskcalculator[J].EurRespirJ,2023,62(3).DOI:10.1183/13993003.00806-2023.[7]HalpinD,StanojevicS,McCormackMC,etal.JointstatementfromGOLD/GLIregardingtheuseofspirometrytodefineairflowobstructionanddiagnoseCOPD[J].EurRespirJ,2026,67(4).DOI:10.1183/13993003.02574-2025.[8]AaronSD,TanWC,BourbeauJ,etal.Diagnosticinstabilityandreversalsofchronicobstructivepulmonarydiseasediagnosisinindividualswithmildtomoderateairflowobstruction[J].AmJRespirCritCareMed,2017,196(3):306-314.DOI:10.1164/rccm.201612-2531OC.[9]AngeliniED,YangJ,BaltePP,etal.PulmonaryemphysemasubtypesdefinedbyunsupervisedmachinelearningonCTscans[J].Thorax,2023,78(11):1067-1079.DOI:10.1136/thorax-2022-219158.[10]COPDGene2025DiagnosisWorkingGroup,CanCOLDInvestigators,BhattSP,etal.Amultidimensionaldiagnosticapproachforchronicobstructivepulmonarydisease[J].JAMA,2025,333(24):2164-2175.DOI:10.1001/jama.2025.7358.[11]WuF,HuangS,ZhouK,etal.ClinicalvalidationofamultidimensionaldiagnosticapproachforCOPDinChineseindividuals[J].Chest,2026,169(2):371-384.DOI:10.1016/j.chest.2025.10.002.[12]ZhangYH,CastaldiPJ,BowlerRP,etal.Proteomicbiomarkersofemphysema-predominantandnon-emphysema-predominantchronicobstructivepulmonarydisease[J].EBioMedicine,2025,117:105800.DOI:10.1016/j.ebiom.2025.105800.[13]LiB,LiuJ,CaoY,etal.Multi-omicscharacterizationofearlychronicobstructivepulmonarydisease[J].RespirRes,2025,26(1):167.DOI:10.1186/s12931-025-03250-5.[14]YanZ,ChenB,YangY,etal.Multi-omicsanalysesofairwayhost-microbeinteractionsinchronicobstructivepulmonarydiseaseidentifypotentialtherapeuticinterventions[J].NatMicrobiol,2022,7(9):1361-1375.DOI:10.1038/s41564-022-01196-8.[15]FanerR,Tal-SingerR,RileyJH,etal.LessonsfromECLIPSE:areviewofCOPDbiomarkers[J].Thorax,2014,69(7):666-672.DOI:10.1136/thoraxjnl-2013-204778.[16]ReganEA,HokansonJE,MurphyJR,etal.GeneticepidemiologyofCOPD(COPDGene)studydesign[J].COPD,2010,7(1):32-43.DOI:10.3109/15412550903499522.[17]CurtisJL,BatemanLA,MurrayS,etal.DesignoftheSPIROMICSstudyofearlyCOPDprogression:SOURCEstudy[J].ChronicObstrPulmDis,2024,11(5):444-459.DOI:10.15326/jcopdf.2023.0490.[1