【1650】神经系统副肿瘤综合征

内科系统疾病的神经系统并发症主讲人：医学生文献学习《神经病学》总论神经系统整合调节全身各系统器官，维持内环境稳定；反过来，其他内科系统疾病也会损伤神经系统。核心逻辑：全身内科病→继发神经系统损害常见病因与对应神经损害心肺疾病：脑缺血、缺氧性脑病肝脏疾病：肝性脑病、肝性脊髓病、周围神经病肾脏疾病：尿毒症脑病、周围神经病、肌病代谢紊乱、肿瘤、营养障碍：多种神经系统病变总论损害累及部位脑、脊髓、周围神经（含脑神经）、自主神经、骨骼肌/运动系统典型症状：头痛、头晕、意识障碍、肢体瘫痪等诊断思路先对神经症状体征做定位+定性分析结合基础内科疾病，完善辅助检查发病时间：多在内科原发病同期或病程晚期出现；若原发病表现典型，神经并发症诊断相对容易治疗原则病因治疗+对症治疗并重，同时兼顾原发内科疾病与神经系统并发症。第一节神经系统副肿瘤综合征（PNSs）概述定义：恶性肿瘤继发、免疫介导，以神经系统损害为核心的一组临床综合征。✅2021Graus国际专家诊断标准（3条，全部满足）可累及神经系统任意部位，临床表现常刻板固定与恶性肿瘤相关发病机制为免疫介导的神经系统疾病流行病学约每300例肿瘤患者出现1例PNSs发病率：(1.6～8.9)/100万任何肿瘤均可诱发；最常见：小细胞肺癌发病机制肿瘤细胞表达和神经组织相同/相似的抗原，触发机体产生特异性自身抗体，分两大类：抗神经元细胞内靶抗原抗体抗神经元细胞表面/突触蛋白抗原抗体抗体对PNSs诊断意义重大，依据和肿瘤关联概率分级：高风险抗体：＞70%合并恶性肿瘤中风险抗体：30%～70%合并恶性肿瘤低风险抗体：＜30%合并恶性肿瘤抗体神经系统表型肿瘤出现率/%常见肿瘤性别、年龄相关性及其他特征Hu（ANNA-1）​SNN、EM、LE、慢性胃肠道假性梗阻85在SCLC中阳性率远高于NSCLC；也见于其他神经内分泌肿瘤和神经母细胞瘤LE在<18岁患者中通常为非副肿瘤性CV2/CRMP5​EM、SNN>80SCLC和胸腺瘤相对于合并SCLC者，合并胸腺瘤者更年轻、更常出现MG，而较少出现神经系统疾病SOX1​LEMS伴或不伴快速进展性小脑综合征>90SCLC与SCLC相关性高PCA-2​感觉运动神经病、快速进展性小脑综合征和EM80SCLC、NSCLC和乳腺癌—Amphiphysin​多发性神经根神经病、SNN、EM、SPS80SCLC和乳腺癌通常与相关抗体共存；孤立性抗Amphiphysin抗体阳性女性患者，多伴乳腺癌和SPSRi​脑干/小脑综合征、OMS>70在乳腺癌中阳性率高于肺癌（包括SCLC和NSCLC）多见于女性乳腺癌、男性肺癌患者Yo（PCA-1）​快速进展性小脑综合征>90卵巢癌和乳腺癌患者几乎均为女性；如为男性，应证实肿瘤抗原表达Ma2和/或Ma​LE、间脑炎和脑干脑炎>75睾丸癌和NSCLC伴睾丸肿瘤的年轻男性常为Ma2抗体阳性；伴NSCLC的老年患者常为Ma1/2抗体双阳性Tr/DNER​快速进展性小脑综合征90霍奇金淋巴瘤—KLHL11​脑干/小脑综合征80睾丸癌年轻男性高风险抗体在PNSs中的分布情况（＞70%与恶性肿瘤相关）中风险抗体在PNSs中的分布（30%～70%与恶性肿瘤相关）抗体神经系统表型肿瘤出现率/%常见肿瘤性别、年龄相关性及其他特征AMPAR​LE>50SCLC和恶性胸腺瘤当合并其他肿瘤神经抗体时，副肿瘤性来源可能性大GABABR​LE>50SCLC副肿瘤病例在老年男性、吸烟者中更常见；伴相关抗KCTD16抗体；多数年轻患者为副肿瘤性mGluR5​脑炎约50霍奇金淋巴瘤—P/Q型VGCC​LEMS、快速进展性小脑综合征50～90SCLC合并N型VGCC抗体者可能在副肿瘤性LEMS中较常见NMDAR​抗NMDAR脑炎38卵巢或卵巢外畸胎瘤肿瘤多为卵巢畸胎瘤，主要见于12～45岁女性（50%）；老年患者合并肿瘤可能性低（<25%）；儿童副肿瘤性病例罕见（<10%）CASPR2​Morvan综合征50恶性胸腺瘤仅在Morvan综合征情况下，才应被视为中风险抗体低风险抗体在PNSs中的分布（<30%与恶性肿瘤相关）抗体神经系统表型肿瘤出现率/%常见肿瘤性别、年龄相关性及其他特征mGluR1​小脑性共济失调30大多数为血液系统肿瘤—GABAAR​脑炎<30恶性胸腺瘤儿童副肿瘤性来源发生率（10%）低于成人（60%）CASPR2​LE、获得性神经性肌强直（Isaac综合征）和Morvan综合征<30恶性胸腺瘤Morvan综合征多与恶性胸腺瘤相关（50%）；LE常是非副肿瘤性GFAP​脑膜脑炎约20卵巢畸胎瘤和腺癌可为抗NMDAR脑炎伴卵巢畸胎瘤的免疫伴随物GAD65​LE、SPS和小脑性共济失调<15SCLC、神经内分泌肿瘤和恶性胸腺瘤副肿瘤性患者年龄较大，且多为男性，伴相关神经元抗体和非典型临床表现LGI1​LE<10恶性胸腺瘤和神经内分泌肿瘤副肿瘤性病例主要见于Morvan综合征伴血清LGI1和CASPR2抗体阳性患者DPPX​脑炎伴中枢神经系统过度兴奋和PERM<10B细胞肿瘤—GlyR​LE和PERM<10恶性胸腺瘤和霍奇金淋巴瘤—AQP4​视神经脊髓炎谱系疾病<5腺癌年龄较大患者和男性患者，发病时会有严重恶心/呕吐症状MOG​MOG抗体相关疾病5例报道大多数为卵巢畸胎瘤—临床表现高危临床表型（经典PNS，需积极排查恶性肿瘤，共7种）脑脊髓炎边缘叶脑炎快速进行性小脑综合征斜视性眼阵挛-肌阵挛综合征（OMS）亚急性感觉神经元病胃肠道假性梗阻（肠神经病变）Lambert-Eaton肌无力综合征（LEMS）中危临床表型：病情快速进展，病程＜3个月脑脊液或脑/脊髓MRI存在炎性证据可检出神经元特异性抗体需排除其他病因；可合并或不合并恶性肿瘤起病方式：多亚急性起病，数日至数周症状达高峰，可累及中枢、周围神经系统。辅助检查血清、脑脊液副肿瘤神经抗体检测。脑脊液检查：细胞数增多，蛋白总量、IgG轻中度升高。神经影像学：多数正常或轻度非特异性异常；仅部分边缘叶脑炎、副肿瘤小脑变性存在特征性改变。肿瘤筛查：彩超、PET/CT等影像学查找原发肿瘤。评分依据：临床表型、抗体类型、恶性肿瘤相关性。诊断分层≥8分：确诊PNSs，恶性肿瘤为确诊必要条件6～7分：很可能PNSs4～5分：可能PNSs≤3分：非PNSs诊断（2021国际专家组评分系统）PNSs诊断评分系统评分项具体情形得分/分临床表型a高危临床表型3中危临床表型2流行病学定义的与恶性肿瘤无关的临床表型0抗体类型b高风险抗体（>70%与恶性肿瘤相关）3中风险抗体（30%～70%与恶性肿瘤相关）2低风险抗体或抗体阴性（<30%与恶性肿瘤相关或不存在恶性肿瘤相关性）0恶性肿瘤​发现，且与临床表型及抗体相关（如果存在）或虽然不相关但肿瘤组织有抗原表达4未发现（或不相关）但随访时间<2年1未发现且随访时间>2年0诊断层级​确诊的​≥8​很可能的​6～7​可能的​4～5​非PNSs​≤3​治疗（三方面）抗肿瘤治疗：明确肿瘤后尽快处理原发肿瘤。免疫治疗：糖皮质激素、血浆置换、大剂量静脉免疫球蛋白。对症治疗：抗癫痫、神经保护等一、中枢神经系统副肿瘤综合征1.副肿瘤性小脑变性（PCD，亚急性小脑变性）相关肿瘤：多见小细胞肺癌；卵巢癌、乳腺癌、霍奇金淋巴瘤等；成年女性多见。起病：急性/亚急性起病，快速进展小脑综合征，进行性加重，自发缓解少见。症状：步态不稳、躯干肢体共济失调，构音障碍、眩晕、恶心呕吐、眼震；步态不稳常为首发症状。可合并其他PNS。影像：早期MRI/CT正常，晚期小脑萎缩。CSF：淋巴细胞轻度升高，蛋白、IgG升高，寡克隆区带可阳性。相关抗体：抗Yo（乳腺、卵巢癌）、抗Hu（小细胞肺癌）、抗CV2/CRMP5（小细胞肺癌、胸腺瘤）、抗Tr（霍奇金淋巴瘤）；抗Yo、抗Tr相关性最强。治疗：原发肿瘤治疗为基础；激素、IVIG、血浆置换、免疫抑制剂。预后：总体预后差。2.副肿瘤性脑脊髓炎（PEM）受累部位：中枢多部位损害，可累及边缘叶、脑干、小脑、脊髓、后根神经节；灰质损伤重于白质。常合并副肿瘤性感觉神经元病。临床表现（可单一或多种并存）皮质脑炎：局灶性癫痫持续状态边缘叶脑炎表现脑干脑炎：眼球运动异常、脑神经损害（构音障碍、吞咽困难）小脑共济失调脊髓炎：上下运动神经元损害、肌阵挛、强直痉挛自主神经障碍：心律失常、直立性低血压、中枢通气障碍（常见致死原因）命名规则：多部位同时受累→PEM；单一部位突出损害，则单独命名（如边缘叶脑炎、脑干脑炎、脊髓炎）。相关肿瘤：最常见小细胞肺癌。相关抗体：抗Hu抗体、抗CV2/CRMP5抗体。3.副肿瘤性边缘叶脑炎（PLE）受累结构：海马、杏仁核、岛叶、扣带回等边缘系统。起病：急性/亚急性起病。典型表现：近记忆力减退、精神行为异常、癫痫发作。分型单纯型：认知/定向障碍、情感异常、精神症状、癫痫复合型：合并脑干、小脑、脊髓、后根神经节损害辅助检查MRI：70%~80%患者单侧/双侧内侧颞叶T2WI、FLAIR高信号EEG：颞叶慢波或尖波，也可正常CSF：淋巴细胞轻度升高，蛋白、IgG升高，寡克隆区带可阳性相关抗体：抗Hu、抗Ma2、抗GABABR、抗AMPAR抗体。鉴别：病毒性脑炎、桥本脑病。治疗：抗肿瘤、免疫调节/免疫抑制、对症治疗。预后：与原发肿瘤相关，总体疗效、预后较差。二、周围神经系统副肿瘤综合征概述周围神经系统副肿瘤综合征（PNSs）可出现在肿瘤疾病的任意阶段。恶性肿瘤晚期出现的周围神经病变，多造成轻至中度感觉运动障碍，但常被抗肿瘤治疗带来的神经毒性掩盖。与之相反，肿瘤早期出现的周围神经病变进展迅速，部分可呈复发-缓解病程；神经活检可见炎性细胞浸润、轴索丢失或脱髓鞘改变。1.副肿瘤性感觉神经元病（paraneoplasticsensoryneuronopathy，PSN）属于PNSs经典亚型，可合并副肿瘤性脑炎（PEM）。常关联小细胞肺癌，发病机制为自身免疫介导脊髓后根神经节内感觉神经元损伤，多和抗Hu抗体相关。病理：病变核心在脊髓后根神经节，神经元变性、丢失，伴淋巴细胞、单核细胞浸润；继发后根、脊髓后角、后索退行性改变。临床特点：中老年女性多见；亚急性起病、快速进展，神经系统症状常早于肿瘤发现。首发：振动觉、关节位置觉丧失；继而单侧/不对称肢体远端疼痛、麻木、感觉异常，腱反射减弱或消失。数天至数周进展至双侧肢体近端、躯干、面部；深感觉损害突出，下肢＞上肢，肌力相对保留，腱反射消失。可累及味觉、听觉等特殊感觉；自主神经损害常见（便秘、直立性低血压）。晚期严重感觉性共济失调、行走不能、假性手足徐动症。1.副肿瘤性感觉神经元病（paraneoplasticsensoryneuronopathy，PSN）辅助检查肌电图：感觉纤维显著受损，至少1根感觉神经动作电位引不出；运动神经、F波正常。脑脊液：蛋白升高、淋巴细胞轻度增多，寡克隆区带可阳性。自身抗体：血清/脑脊液可检出抗Hu抗体、抗CV2/CRMP5抗体、抗Amphiphysin抗体。治疗与预后：血浆置换、糖皮质激素、大剂量静注免疫球蛋白多仅能短期改善症状；早期切除原发肿瘤可延缓病程，但整体预后差。2.亚急性运动神经元病（subacutemotorneuronopathy，SMN）少见副肿瘤综合征，发病率＜2%；多伴淋巴瘤、骨髓瘤。病理特点：常在肿瘤缓解、病情稳定阶段出现（和多数PNSs不同）；主要损害脊髓前角细胞、延髓运动核，病变以非炎性退行性变为主。临床表现：亚急性进展的上下运动神经元损害。下运动神经元损害为主：双下肢无力、肌萎缩、肌束震颤、腱反射消失；上肢、颅神经受累少见，感觉障碍轻微；上运动神经元受损表现类似肌萎缩侧索硬化。2.亚急性运动神经元病（subacutemotorneuronopathy，SMN）辅助检查肌电图：失神经电位。脑脊液：大多正常，部分蛋白轻度升高。抗体：血清/脑脊液以抗Hu抗体为主。诊断：依靠肿瘤证据+副肿瘤相关抗体。治疗与预后：无特效治疗；病程进展偏缓慢，部分患者数月至数年后神经症状可稳定甚至好转。三、神经肌肉接头副肿瘤综合征概述定义属于免疫介导的神经肌肉接头功能障碍性副肿瘤综合征，兰伯特-伊顿肌无力综合征（LEMS）是该类最典型疾病。LEMS免疫介导罕见神经肌肉传导障碍，病变在突触前膜，神经末梢乙酰胆碱（ACh）释放减少。1.病因与发病机制约66.6%的LEMS伴发肿瘤；伴肿瘤病例中80%以上为小细胞肺癌。自身抗体作用于突触前膜电压门控性钙通道，抑制钙离子传递。乙酰胆碱（ACh）释放减少，引发神经肌肉接头传递障碍。2.临床表现好发人群：中年患者多见，男女比例约5∶1。起病形式：亚急性起病；三大主征：近端肌无力、自主神经障碍、腱反射减弱/消失。肌无力特点首发且最重：双下肢近端无力，起立、上楼、步行困难；无力由近端向远端进展。特征表现：病态疲劳；短暂用力后肌力增强，持续收缩后再次疲劳。一般不累及颅神经支配肌肉。自主神经症状（半数以上）：口干、便秘、阳痿。3.辅助检查肌电图基础复合肌肉动作电位（CMAP）波幅降低。高频重复电刺激：CMAP波幅升高100%以上。低频重复电刺激：CMAP波幅显著递减，伴运动后易化。血清抗体AChR抗体阴性。85%～90%患者存在P/Q型VGCC抗体，可确诊LEMS。小细胞肺癌相关LEMS：P/Q型VGCC抗体均阳性；67%抗SOX1抗体阳性，特异性高。肿瘤筛查检查：胸部CT、PET/CT、肿瘤标志物、抗体检测。随访：初次阴性者，每3～6个月复查，至少随访2年。4.诊断与