手性拆分方法——包结拆分法原理及应用

1、手性拆分方法包结拆分法原理及应用摘要：简要介绍了包结拆分方法的原理及其应用关键词：包结拆分、包结复合物、氢键A novel method of resolutionChiral Inclusion Complexation Abstract：The resolution of racemic compound by chiral inclusion complexation .The chiral recognition principles in inclusion complex is also discussed.Key words：resolution, chiral recognit

2、ion, hydrogen bond.手性是自然界的一种普遍现象，构成生物体的基本物质如氨基酸、糖类等都是手性分子1。基本物质如氨基酸、糖类等都是手性分子。手性分子的重要性不仅表现在与生物相关的领域，在功能材料领域，如液晶、非线性光学材料、导电高分子方面也显示出诱人前景。医药和生物技术的发展，人们对光学活性化学物质的需求不断增加。目前在市场上手性药物占有很大的比例，许多具有生物活性的化合物，其对映异构体一般具有不同程度的话性，甚至具有不同的生理作用。手性对映体药物在吸收、分布、代谢与排泄过程中，通过与体内大分子的不同立体结合，产生不同的药理作用。它们的药理作用是通过与体内大分子之间的严格手性匹

3、配与分子识别来实现的，在人体内的药理活性、代谢过程及毒性上均存在着显著差异2。随着对手性分子认识的不断深入，人们对单一手性物质的需求量越来越大，对其纯度的要求也越来越高。单一手性物质的获得方法大致有3种3：手性源合成法：最常用的方法，但由于天然手性物质的种类有限 ,要合成多种多样的 目的产物会遇到很大困难 ,而且合成路线步多，也使得产物成本十分高昂。不对称合成法：是在催化剂或酶的作用下合成得到过量的单一对映体化合物的方法。不对称化学合成高旋光收率的反应仍然有限，所得产物的旋光纯度对于多数应用仍不够高；生物的不对称合成具有很高的选择性，反应条件温和，但对底物要求高、反应慢、产物的分离困难，因而在

4、应用上也受到一定的限制。外消旋体拆分法：是在拆分剂的作用下，将外消旋体拆分成对映体。成本较低，应用广泛。通过不对称合成方法获取单一对映体药物虽然更为合理和诱人，但外消旋体药物或中间体拆分仍是获取单一对映体药物的主要方法。据报道，大约有65的非天然手性药物是由拆分得到的。外消旋体的拆分用的最多的是化学拆分法，经典的化学拆分是化学拆分法，利用光学活性的有机酸或碱与对映异构体作用形成非对映异构体衍生物（或盐），通过分步结晶而分离，然后再用无机酸或碱分解，从而获得有光学活性的产物。由于必须使被拆分化合物变为酸或碱，这种方法在被拆分化合物类型上受到了很大的限制。1 包结拆分法外消旋体拆分又可分为化学拆分

5、、酶法拆分、色谱拆分、逆流萃取和膜分离拆分。经典的化学拆分通常是应用光学纯的拆分试剂与消旋体形成两个非对映体盐，通过结晶法将两个盐分开，再将其转化成两个相应的对映体。例如，应用D-酒石酸拆分肾上腺素、苯肾上腺素、对羟基苯甘氨酸和乙胺丁醇中间体消旋氨基丁醇；应用D一樟脑磺酸拆分苯甘氨酸和四咪唑；应用辛可尼定拆分萘普生等。经典拆分方法的局限性在于只适用于有机酸或有机碱。1.1包结拆分法的过程包结拆分不涉及化学反应，操作简单，实施包结拆分的主要有结晶法和悬浮法4。1.1.1结晶法结晶法操作简单，所需时间短，是目前使用最多的方法。结晶法是将一构型光学纯的主体化合物与客体(消旋体)共同溶于特定的溶剂中，

6、主客体了通过氢键作用或电子次级作用形成包结络和物析出。通常主体分子能选性地包结某一个对映异构体，形成更稳定、溶解度更小的包结络合物，以结晶形式析出来，通过过滤把固体和母液分离。从而达到分离对映异构体的目的。1.1.2悬浮法 悬浮法一般在室温搅拌下进行，以正己烷、水等作为溶剂，客体溶于其中；主体以固体形式悬浮于前者中，在两相的界面上，固态主体分子与客分子经过一定的时间达到包结和溶解的平衡，主体分子选择性地包结某一个对异构体形成更稳定的包结络合物，平衡逐渐向包结络合物方向移动，同样通过滤分离固液相，从而实现分离对映异构体的目的。但这一过程比结晶出要慢得多，所需时间较长。该方法的适用范围也不太广。1

7、.2包结拆分的优点 包结拆分中使用的主体化合物是手性分子，被识别的客体化合物是一对手性对映异构体，其识别过程是手性的识别过程。包结拆分中主体分子与客体分子之间不发生任何化学反应，因此与经典的化学拆分相比，包结拆分具有以下的优点：可以拆分各种官能团的化合物，如醇、醚、环氧化合物、酮、酯、内酰胺、亚砜、亚磷脂等化合物；拆分的产率和e.e值都很高;主体很容易通过如柱、溶剂交换以及逐级蒸馏等手段与客体分离和可循环使用，拆分条件温和，操作简单；手性主体拆分剂容易回收利用。所以，包结拆分法操作简单，易于规模生产，具有很高的工业价值。1.3包结拆分法原理包结拆分方法是外消旋化合物拆分的一种新方法，近20年来

8、新发展 起来的一种拆分方法。最早是由日本的Toda教授发现和报道， 其采用氯化N-苄基辛可尼定作为包结主体在甲醇中首次成功地拆分了外消旋的联二萘酚5。 此方法是超分子化学在拆分上的一个应用，该方法基本原理是利用手性的主体化合物通过弱的分子间作用力，如氢键、或分子间作用力选择性地与外消旋的客体化合物中的一个对映异构体形成稳定的超分子配合物（supra molecule），即包结复合物（inclusion complex）析出，从而达到使对映异构体分离的目的。同时，包结络合物的形成要求主体化合物（如联萘二酚或称为2,2二羟基1,1联萘、2,2二羟基9,9联二蒽）对客体分子之间形成有效的且较强的分子

9、识别能力。 2,2二羟基1,1联萘 2,2二羟基9,9联二蒽虽然包结复合物中主客体分子间并没有形成化学键，它们分子间的紧密结合仍然使包结复合物与单独的主 、客体化合物的物理化学性质存在极大差异。包结复合物中主客体分子间的相互作用程度可以用荧光光谱、紫外光谱、红外光谱、拉曼光谱、CD光谱、核磁共振氢谱、热值滴定、X射线衍射、分子理论计算等方法来进行研究。其中，最直观的方法是X射线衍射，用这种方法可以直接得到分子基团相互作用的信息，并可以进一步推测分子选择性识别的机理。近二十年来，包结拆分方法得到了长足的发展。但是到目前为止，这种拆分方法仍然缺乏严格的理论指导，往往凭借经验，通过对拆分试剂的尝试，

10、然后才能寻找到理想的拆分试剂。2包结拆分中的主体手性化合物在包结拆分中，主体分子的设计与合成非常重要。事实上，由于在分析、合成及材料科学方面潜在的应用价值，如何设计新型包结体系引起科学界越来越多的关注。从已有的文献看。主体分子主要分为下面几大类6。2.1 炔醇类化合物手性包结拆分属于分子手性识别的范畴。早在年1933年 ,Easson和 Stcdman就提出了分子手性识另中的“三点相互作用 ”概念，这种概念直到1948年Ogston解释了L-Serine的酶催化去羰基化反应后才为人们所接受。其后，“三点相互作用”被作为生物对映选择性的基本作用模型并迅速扩展到其它领域。有几篇文章很好地阐述了分子

11、的手性识别原理，在分子的手性识别中，最主要的是手性主体分子的手性必须在与客体分子的相互作用中体现出来。在手性主体分子与客体分子形成的包结复合物中,比较重要的作用力就是氢键、-相互作用和空间位阻效应，几乎所有的包结复合物中都有氢键存在7。早在1981年F.Toda作了大量的手性包结拆分研究工作，他用化合物Brucine成功地拆分了化合物1和化合物2。F.Toda在研究中还发现化合物1、2的类似化合物3与Brucine不能形成包结复合物，这种结果似乎表明客体分子中的芳香官能团是它们与Brucine形成包结复合物所必须的。在进一步的研究中F.Toda用Sparteine化合物H-2成功地拆分了化合物

12、1和化合物2，而且光学纯的化合物1或化合物2同样能用于拆分Sparteine。在用Brucine拆分化合物4和化合物 5时，发现包结复合物的形成依赖于分子中R基团的大小，R基团的增大有利于包结复合物的形成。F.Toda在用联二萘酚(化合物H-3)拆分化合物6和7时 ,发现化合物6的R基团位于间位时能被有效拆分；而用联二萘酚拆分化合物7时 ,7a和7b以100e.e值得到，7b和7f仅能得到25e.e值,7c和7e与联二茶酚无法形成包结复合物。仔细对比联二萘酚（H-3）和化合物6a的晶体结构 ,可以发现它们具有类似的分子骨架形状 ,再结合用联二萘酚拆分化合物7的结果 ,似乎表明主客体分子骨架形状

13、上的类似有利于分子间发生选择性包结。在上述研究结果的基础上，F.Toda设计了一系列具有高度位阻的羟基官能团芳香族主体化合物（H-4H-9）, 用于拆分各种不同类型的醇、酮、酯、亚砜等化合物。2.2联二萘酚化合物一级胺的光学拆分通常是先衍生为非对映异构的盐，再利用非对映异构体间物理性质的差异，用过柱、重结晶等方法把它们分开。由于一级胺的无机盐易与冠醚类化合物形成氢键，因而它们的光学拆分也可以采用包结拆分的方法。1973年，D . J .Cram研究了由联二萘酚衍生的冠醚类化合物（H-11H-13）对-苯乙胺盐（化合物43）的手性识别作用8。D . J .Cram通过核磁共振研究发现，手性主体化

14、合物(S，S)-H-11能选择性包结(R)-43。在0时，包结复合物(S，S)-H-11 比(S，S)-H-11稳定。实验结果还表明手性主体化合物H-11的手性识别能力强于H-12和H-13，作者认为具有C轴对称性的手性主体化合物能给客体化合物提供两个具有同样手性环境的接近面，这有助于手性主体分子对映识别能力的提高。在此基础上D . J .Cram等又系统地研究了主客体分子上的取代基对客体分子的对映异构体分配系数对映异构体的分配系数的影响。研究结果表明，主 、客分子刚性的增加都有利于提高手性主体分子的对映识别能力。2.3生物碱及天然产物衍生物在J. Yamashitad等发现冠衍生物的对-苯基

15、甘氨酸甲醋高氯酸盐具有一定的手性识别能力后，J. S. Bradshaw等用X射线衍射和核磁共振氢谱及经验力场计算方法研究了吡啶并18-冠-6-体系（H-16H-18）对有机胺高氯酸盐（46）的手性识别作用。J. S. Bradshaw等研究发现，客体分子上的取代基R极大地影响着包结复合物的稳定性，通过适当地选择取代基R（如苯基、萘基等），增强R与吡啶环的-相互作用能进一步稳定包结复合物。研究结果表明 ,当化合物的R基团为萘环时，萘环与手性主体化合物的吡啶环平行，它们间的距离随客体分子的对映体构型不同而不同，然而手性主体上的取代基对包结复合物稳定性的影响并不呈现明显的规律性 ,原因可能是手性主

16、体分子上大的取代基在增加分子刚性的同时也增加了分子间的立体阻碍作用，这种立体阻碍作用使客体分子的萘环与手性主体化合物的吡啶环不能很好地平行 ,从而部分地影响了主客体分子间的-相互作用 尽管如此 ,当手性主体化合物的取代基为苯基和萘基时，仍观察到了对映识别能力的增加。在以上研究结果的基础上，J. S. Bradshaw等又设计了大环穴醚来拆分有机胺盐化合物。2.4酒石酸类衍生物 酒石酸类衍生物是一类非常重要的手性拆分剂，目前许多手性化合物就是被酒石酸及其衍生物拆分的。目前已应用到亚砜类化合物、烷基吡啶亚砜类化合物。其变现出很强的识别对映异构体的能力，一般认为它的高分子识别能力来源于分子的刚性，二

17、氧杂环和四个苯基以及两个羟基间的分子内氢键。还有酰胺类化合物、肽类化合物等多作为活性主体。3. 应用3.1环糊精手性选择体系包结拆分的应用环糊精（CD）是一种由D(+)-葡萄糖单元通过1,4-糖苷键连接起来的环状寡糖。它们有着一个锥形去顶的空腔，内腔相对疏水，并且外壳由于羟基群（葡萄糖的2,3,6位）的存在而相对亲水。CD的分子结构呈圆锥形，一端口径宽另一端窄，中间为一空穴，这是CD形成包结物础10。 由于 CD的特殊结构与性质，其在手性包结拆分法中受到广泛的重视。从总体上来看，各种类型CD对色谱和电泳分析中的各种基本参数， 包括保留值、效率、分辨率都有影响，从而可以定性定量地分离许多对映体。

18、3.2在工业生产中的应用 兰索拉唑(1ansoprazole)是一种具有抗溃疡活性的苯并咪哇类衍生物 ，它是继奥美拉唑之后第二个上市的质子泵抑制剂。临床试验结果表明它的一种异构体的生理活性要超出另一种异构体活性的一倍，然而一直以来都没有获得光学纯兰索拉哇的有效方法11-12。中国科学院成都有机化学研究所邓金根研究员应用一种构型的联二萘酚(BINOL)对抗溃疡药奥美拉唑(ome-prazole)和进行了拆分，同时得到两种构型的光学纯异构体，产品的光学纯度大于99，收率在60以上，手性拆分试剂循环使用率大于80。与其它拆分方法相比,该方法显示很大的优越性：拆分过程中不涉及化学反应，光学纯主体分子与

19、消旋客体分子的一种异构体通过氢键作用，以及电子次级等非共价作用形成包结络合物；手性源可以很方便的回收,重复使用操作简便、易规模化，具有较高的工业价值。在手性抗抑郁药洛西汀的生产中也应用到此技术。3.3包结拆分法在合成手性药物手性药物等应用 手性叔丁基亚磺酰胺的制备手性叔丁基亚磺酰胺是很重要的手性中间体，可用于多种手性胺的不称合成中。关于它的合成的报道很少，但是氨解二叔丁基亚磺酸硫酯是不错的合成方法。对于包结拆分得到的不同构型的二叔丁基亚磺酸硫酯。氨解以得到两种构型的光学纯的叔丁基亚磺酰胺。作者通过包结拆分的方法成功的实现了两种构型的光学纯的二叔丁基亚磺酸硫酯的大量制备，分别氨解可以叔丁基亚磺酰

20、胺12。另有文献报导利用包结拆分法合成手性亚砜。螺环二酚的包结拆分采用辛可宁定苄基氯化物作为拆分剂13-14。总结虽然手性包结拆分方法在近二十年来得到了很大的发展 ,但对于手性主体分子在包结复合物形成过程中的对映识别能力 ,目前还没有一个成熟的理论。一些经验规律可以总结如下：手性包结拆分能力强的分子应是分子中有 、等能形成氢键的官能团，且这些官能团附近有位阻较大的取代基，分子骨架刚性较大，分子中有能产生次级作用如-相互作用的官能团，与客体分子对称性类似，分子的不对称中心与主、客体分子的相互作用基团空间位置近。尽管缺乏严格的理论知识，由于手性包结拆分方法与其它拆分方法相比具有操作工艺简单、手性拆分试剂易回收 、拆分收率高等优点，必将继续受到大家的广泛关注。 由于手性包结拆分方法与其它拆分方法相比具有操作工艺简单，手性拆分试剂易回收，拆分收率高等优点，必将继续受到广泛关注，并在手性药物分离中发挥越来越大