第六期--卡泊芬净儿科综述.ppt

1、,卡泊芬净在儿童真菌感染中的应用评价,CASPOFUNGIN,2012年02月,儿童IFI发病率高、死亡率高,在免疫缺陷的患儿中，侵袭性真菌感染的发病率呈持续上升趋势念珠菌属与曲霉菌属是最常见的病原菌侵袭性真菌感染的死亡率高1,-2-,1.BlythC,etal.Pediatrics2007;119(4):772-84.,抗真菌药物选择需多方考量,-3-,1.Garnock-JonesKP,etal.PediatrDrugs2009;11(4):259-69.,目前，抗真菌药物分为四大类：多烯类(两性霉素B)唑类(如氟康唑,伊曲康唑)核苷类(如氟胞嘧啶)棘白菌素类(如卡泊芬净),虽然各类抗菌药

2、物都各具特点，但随着真菌感染发病率的日益增加，抗真菌药物的选择需多方面考量1：菌株耐药的增加药物耐药性的产生药物相互作用的限制,卡泊芬净唯一SFDA获准用于儿童真菌感染经验性治疗的棘白菌素类药物3,-4-,1.Garnock-JonesKP,etal.PediatrDrugs2009;11(4):259-69.;2.MSD-WPCUScancidas_pi;3.MSD-LPC2010.,2,3,卡泊芬净在儿科的应用,1Garnock-JonesKP,etal.PaediatrDrugs.2009;11(4):259-69.,-5-,卡泊芬净的药效学特性卡泊芬净的药代学特性卡泊芬净在儿童抗真菌感

3、染中的疗效卡泊芬净的良好安全性与耐受性卡泊芬净的剂量推荐与应用,卡泊芬净的作用机制直击真菌细胞壁,抑制-(1,3)-葡聚糖合成酶,破坏真菌细胞壁糖苷的合成,抑制真菌菌丝的生长及复制,直接作用于真菌细胞壁,-(1,3)-葡聚糖对于许多真菌(包括念珠菌属和曲霉菌属)细胞壁的完整性而言，是至关重要的。1卡泊芬净通过特异性抑制-(1,3)-葡聚糖合成酶，抑制-(1,3)-葡聚糖的合成，从而破坏真菌细胞壁的完整性。1,2,-6-,1.Garnock-JonesKP,etal.PediatrDrugs2009;11(4):259-69.;2.MSD-WPCUScancidas_pi,卡泊芬净的作用机制只针

4、对真菌，而非人体细胞,真菌细胞膜磷脂双分子层,麦角甾醇,-(1,6)-葡聚糖,甘露糖蛋白,-(1,3)-葡聚糖,-(1,3)-葡聚糖合成酶,GS,棘白菌素:卡泊芬净抑制葡聚糖合成酶，破坏细胞壁,氮唑类：氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑抑制负责麦角固醇合成的CYP-450酶，破坏细胞膜,3.MSD-LPC2010;,真菌细胞壁,哺乳动物(如人类)的细胞中不存在(1,3)-D-葡聚糖，无类似的细胞壁合成过程，因此，卡泊芬净抗真菌的同时，不会破坏或影响人体细胞。3,-7-,卡泊芬净广谱抗真菌有效覆盖念珠菌属和曲霉菌属1,2,-8-,1.Garnock-JonesKP,etal.PaediatrDrugs.

5、2009;11(4):259-69.;3.MSD-LPC2010;,卡泊芬净对念珠菌的抑菌活性呈剂量依赖性，在体外对一定范围的念珠菌分离株都具有活性，包括那些因变异、后天获得或内在等因素对氟康唑、两性霉素B和氟胞嘧啶产生多重耐药的念珠菌。2,卡泊芬净对念珠菌属的敏感性近乎100%,2000-2001年期间全球与各地的念珠菌属菌株监测研究结果,-9-,1.Garnock-JonesKP,etal.PediatrDrugs2009;11(4):259-69.,卡泊芬净对曲霉菌属的敏感性近乎100%,-10-,1.DiekemaDJ,etal.JClinMicrobiol2003;41(8):362

6、3-6.,2001-2006年期间美国20个中心与加拿大的曲霉菌属菌株监测研究结果,卡泊芬净目前尚无耐药报导,目前尚未确立卡泊芬净对念珠菌属耐药性的标准，也没有足够的数据来定义除敏感和不敏感外的其它活性类别。目前尚无在体外培养的曲霉菌属对卡泊芬净耐药进展的相关数据。体外研究显示，白色念珠菌反复暴露在卡泊芬净亚抑菌浓度下，MIC并未发生明显的变化，其微生物学形态也未发生变化。,ZaoutisTE,etal.DiagnMicrobiolInfectDis2005;52(4):295-8.,-11-,卡泊芬净在儿科的应用,1.Garnock-JonesKP,etal.PaediatrDrugs.20

7、09;11(4):259-69.,-12-,卡泊芬净的药效学特性卡泊芬净的药代学特性卡泊芬净在儿童抗真菌感染中的疗效卡泊芬净的良好安全性与耐受性卡泊芬净的剂量推荐与应用,中性粒细胞减少患儿中卡泊芬净的药代动力学特点,-13-,1.Garnock-JonesKP,etal.PediatrDrugs2009;11(4):259-69.,C=血药浓度；AUC=血药浓度-时间的曲线下面积；T1/2=终末消除半衰期,卡泊芬净50mg/m2/d的药代动力学患儿与成人相当,4.NeelyM,etal.AntimicrobAgentsChemother.2009;53(4):1450-6;5.WalshTJ,

8、etal.AntimicrobAgentsChemother2005;49(11):4536-45.,-14-,4,5,4,卡泊芬净在儿科的应用,Garnock-JonesKP,etal.PaediatrDrugs.2009;11(4):259-69.,-15-,卡泊芬净的药效学特性卡泊芬净的药代学特性卡泊芬净在儿童抗真菌感染中的疗效卡泊芬净的良好安全性与耐受性卡泊芬净的剂量推荐与应用,循证验证卡泊芬净抗真菌治疗疗效卓越,1.Garnock-JonesKP,etal.PediatrDrugs2009;11(4):259-69.;6.PediatrInfectDisJ.2010;29(5):41

9、5-20.;7.Pediatrics2009;123;877-84.;8.BMCInfectiousDiseases2007;7:28-39.,-16-,卡泊芬净作为儿童持续性发热和中性粒细胞减少症患者的经验治疗研究,研究设计：前瞻性、随机双盲、多中心研究研究对象：82名3个月-17岁的儿童持续性发热和中性粒细胞减少症患者研究目的：旨在评估卡泊芬净作为儿童持续性发热和中性粒细胞减少症患者的经验治疗，其安全性和有效性。研究方法：患儿按2:1分配，56人接受卡泊芬净第1天给予70mg/m2负荷剂量，随后每日50mg/m2静脉输注(每日不超过70mg)，26人接受脂质体两性霉素B每日3mg/kg输注

10、治疗。,6.PediatrInfectDisJ.2010;29(5):415-20.,-17-,卡泊芬净作为经验治疗良好反应率优于脂质体两性霉素B,患者按危险分层，高危患者已行同种异体干细胞移植或患有复发性急性白血病。,6.PediatrInfectDisJ.2010;29(5):415-20.,-18-,卡泊芬净治疗侵袭性念珠菌病和曲霉病患儿多中心、前瞻性、开放研究,研究设计：多中心、前瞻性、开放研究研究对象：49名3月-17岁确诊或拟诊侵袭性和确诊曲霉病、侵袭性念珠菌病及确诊食管念珠菌病患者。研究方法：卡泊芬净第1天70mg/m2，随后50mg/m2/天。作为初始或挽救性单药治疗。主要研究

11、终点：部分和完全缓解率；药物临床和实验室不良反应率。,7.Pediatrics2009;123;877-84.,-19-,治疗儿童侵袭性真菌感染卡泊芬净临床缓解率高,n=10,n=38,n=49,7.Pediatrics2009;123;877-84.,-20-,确诊或拟诊血液病患儿侵袭性曲霉病以卡泊芬净为基础的联合治疗研究,研究设计：回顾性分析了意大利儿童血液肿瘤协会(AIEOP)中心数据研究对象：40名在2002年11月-2005年11月发生侵袭性曲霉病(IA)的儿童青少年血液和肿瘤患者(20名确诊IA，20名拟诊IA)。研究方法：以卡泊芬净为基础(第1天70mg/m2，随后50mg/m2

12、/天)联合其他抗真菌药(伏立康唑、脂质体两性霉素B)治疗，根据是否在确诊IA的7天内治疗，分为早期治疗组和延迟治疗组。主要研究指标：缓解率、100天生存率和总体生存率，疗法的安全性和耐受性,8.BMCInfectDis.2007;7:28,-21-,卡泊芬净早期治疗血液病患儿侵袭性曲霉病显著提高患儿生存率,患儿出现侵袭性曲霉病(IA)的时间与生存率的关系,生存几率,自确诊IA的时间（年）,8.BMCInfectDis.2007;7:28,-22-,卡泊芬净在儿科的应用,1.Garnock-JonesKP,etal.PaediatrDrugs.2009;11(4):259-69.,-23-,卡泊

13、芬净的药效学特性卡泊芬净的药代学特性卡泊芬净在儿童抗真菌感染中的疗效卡泊芬净的良好安全性与耐受性卡泊芬净的剂量推荐与应用,卡泊芬净经验性治疗的药物相关性停药率及严重不良反应低于脂质体两性霉素B,由研究者判断为可能、很可能或者肯定与药物相关。,与药物相关的停药率,MSD-WPCUS,(3/26),(1/171),药物相关的严重不良反应,-24-,治疗儿童侵袭性真菌感染卡泊芬净临床耐受良好,仅供医学药学专业人士阅读,7.Pediatrics2009;123;877-84.,-25-,n=49,经验治疗临床不良反应事件卡泊芬净vs.脂质体两性霉素,-26-,6.PediatrInfectDisJ.2

14、010;29(5):415-20.,卡泊芬净的药物相互作用小,体外试验显示，醋酸卡泊芬净对于细胞色素P450(CYP)系统中的任何一种酶都不抑制。在临床研究中，卡泊芬净不会诱导改变其它药物经CYP3A4代谢。卡泊芬净不是P-糖蛋白的底物。对细胞色素P450而言，卡泊芬净是一种不良的底物。在成人健康受试者中进行的临床研究显示，本品的药代动力学不受伊曲康唑、两性霉素B、麦考酚酸盐、奈非那韦或他克莫司的影响。本品对伊曲康唑、两性霉素B、利福平或有活性的麦考酚酸盐代谢产物的药代动力学也无影响。,-27-,MSD-LPC2010.,卡泊芬净在儿科的应用,1.Garnock-JonesKP,etal.PaediatrDrugs.2009;11(4):259-69.,-28-,卡泊芬净的药效学特性卡泊芬净的药代学特性卡泊芬净在儿童抗真菌感染中的疗效卡泊芬净的良好安全性与耐受性卡泊芬净的剂量推荐与应用,卡泊芬净唯一经良好研究证实可根据体表面积计算儿科(3个月-17岁)用药剂量的抗真菌药物,在儿童患者(3个月-17岁)中，本品需要大约1小时的时间经静脉缓慢地输注给药。儿童患者(3个月-17岁)的给药剂量应当根据患者的体表面积计算：BSA(m2)70mg/m2=负荷剂量BSA(m2)50mg/m2=日剂量(Most