药物代谢动力学.ppt

1、第三章,药物代谢动力学Pharmacokinetics,药动学(pharmacokinetics，PK),研究机体对药物的处理，包括吸收、分布、代谢、排泄（ADME）四个过程以及体内药物浓度随时间变化的规律性,学习目标,掌握药物转运、吸收、分布、代谢、排泄过程的基本规律。熟悉影响药动学的因素、血药浓度的动态变化和主要药动学参数了解房室模型、多次用药的药时曲线,第一节药物的体内过程,ADME系统吸收(Absorption)分布(Distribution)代谢(Metabolism)排泄(Excretion),消除,一、药物的跨膜转运,(一)转运方式1.被动转运2.主动转运3.其他转运方式,一、药

2、物通过细胞膜的方式：,1、被动转运(Passivetransport)下山转运药物由浓度高的一侧向浓度低的一侧转运特点：转运可达动态平衡不需要载体不消耗能量影响药物跨膜转运最主要的是药物的溶解性和解离度,被动转运,弱酸性药(Acidicdrug):HAH+A弱碱性药(Alkalinedrug):BH+H+B(分子型),离子障（iontrapping）：非离子极性低，疏水，溶于脂，可通过膜离子极性高，亲水，不溶于脂，不通过膜,弱酸性和弱碱性药物在不同环境中的吸收排泄情况药物环境解离吸收排泄弱酸性酸性弱酸性碱性弱碱性酸性弱碱性碱性,少,少,少,少,少,少,多,多,多,多,多,多,A+H+HA,HA

3、H+A,AHA,10pH-pKa=,pH=7,pH=4,1,1,102,105,色甘酸钠(CromolynSodium)：pKa=2,酸性,=107-2=105,AHA,10pH-pKa=,=104-2=102,总量100001,总量101,某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿内排出？,?,问题,2主动转运(Activetransport)必须依赖机体提供的转运系统(载体和能量)进行的转运,特点：逆浓度梯度，上山转运需要消耗能量需要载体有饱和现象，有竞争性抑制现象,二、药物的体内过程1吸收(Absorption)：从给药部位进入体循环,不同给药途径吸收速度依

4、次为：气雾吸入腹腔注射舌下肌内注射皮下注射口服皮肤,胃肠道各部位的吸收面大小(m2)口腔0.5-l.0直肠0.02胃0.1-0.2小肠100大肠0.04-0.07,1、口服给药,GItractfactorsaffectingabsorption,胃酸stomachAcid,微生物群microflora,蠕动度motility,消化酶digestiveenzymes,稀释dilution,药物在吸收过程中部分被胃肠道和肝脏内的某些酶灭活代谢，导致进入体循环的药量减少，这种现象称为首过效应。,首过效应(Firstpasseliminaiton),代谢,代谢,粪,作用部位检测部位,肠壁,吸收过程是药

5、物从用药部位进入体内检测部位,门静脉,首过消除,2、注射给药,静脉注射(iv)：直接将药物注入血管肌肉注射和皮下注射(imandsc)被动扩散滤过，吸收快而全毛细血管壁孔半径40，大多水溶性药可滤过,3、吸入给药(Inhalation)气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡，吸收迅速肺泡表面积大（100-200m2）血流量大(肺毛细血管面积80m2),4、经皮给药(Transdermal)脂溶性药物可通过皮肤进入血液硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油,2.分布(Distribution),药物吸收后随体循环到达机体各组织器官中的过程,1、血浆蛋白结合(Plasmaproteinbinding),可逆性药

6、理活性暂时消失特异性低：竞争抑制,分布和竞争抑制,2、局部器官的血流量再分布3、体液的pH值和药物的解离度4、特殊屏障血脑屏障(blood-brainbarrier)脂溶性高的药物胎盘屏障(placentabarrier)血眼屏障(blood-eyebarrier)局部用药,血脑屏障,胎盘屏障,三、生物转化biotransformation药物代谢metabolism,药物作为外源性物质在体内发生化学结构的改变转化的结果1.灭活：药理活性下降或消失，转化为极性高的水溶性代谢物而利于排出体外，是药物从机体消除的方式之一,2.活化前体激活代谢激活母体和转化物均有活性药物转化不是解毒生物转化的方式I

7、相反应：氧化、还原、水解-使多数药物灭活II相反应：结合-形成水溶性代谢物,生物转化的主要酶系统,1.专一性酶MAO、AchE2.非专一性酶肝药酶：存在于肝细胞微粒体中，促使药物生物转化的混合功能酶系统，主要是细胞色素P-450酶系统CYP,肝药酶的特点,1.多态性2.个体差异大3.活性有限，可发生竞争抑制4.酶活性可受其他药物等因素影响加强肝药酶活性酶诱导剂：苯巴比妥抑制肝药酶活性酶抑制剂：西咪替丁、乙醇等,酶的诱导和抑制,四、排泄(excretion),药物或其代谢产物通过排泄器官或分泌器官排出体外的过程排泄途径1.肾脏最主要的排泄器官1).肾小球滤过2).肾小管分泌非特异性转运机制3).

8、肾小管重吸收,主动分泌(ActiveSecretion),被动重吸收(Passivereabsorption),滤过(Filtration),Kidney,2.胆汁排泄肝肠循环(hepatoenteralcirculation）有些药物在肝细胞与葡萄糖醛酸结合后排入胆汁，随胆汁排入小肠后又被水解为游离药物，并被小肠上皮细胞重新吸收进入门静脉，这种肝脏、胆汁、小肠间的循环称为肝肠循环,Liver,Gut,Fecesexcretion,Portalvein,胆汁排泄(biliaryexcretion)和肝肠循环,(Enterohepaticrecycling),Bileduct,3.肠道排泄4.其

9、他途径排泄乳腺：乳汁偏酸性唾液腺、汗腺：利福平肺脏：挥发性药物，如乙醇,第二节体内药量变化的时间过程,一、药时曲线C-Tcurve,给药后药物随时间的变化而变化以时间为横坐标，以药物浓度(或对数浓度)为纵坐标绘出曲线图，称为药物浓度时间曲线图(concentration-timecurve，C-Tcurve)，简称药时曲线,药时曲线吸收分布相、消除相峰浓度Cmax达峰时间TmaxMEC、MTCAUCAreaundercurve药-时曲线下所覆盖的面积称曲线下面积,吸收分布过程,峰浓度（Cmax）一次给药后的最高浓度此时吸收和消除达平衡,起效,代谢排泄过程,中毒浓度,典型药时曲线图,达峰时间（T

10、max）给药后达峰浓度的时间,多为2（1-3）hrs,三、药物消除动力学,1一级动力学(first-orderkinetics)单位时间内体内药物浓度按恒定比例消除2零级动力学(zero-orderkinetics)单位时间内体内药物浓度按恒定的量消除,一级消除动力学（线性动力学),一级消除动力学的特点（1）定比消除（2）半衰期恒定，与血药浓度高低无关(3)纵坐标取对数时，时量关系曲线消除相呈直线大多数药物属此类消除,时间,时间,零级,一级,零级,对数浓度,一级,浓度,零级消除动力学,零级消除动力学特点1.定量消除；以最大消除量消除2.t1/2不恒定，随给药量而改变3.消除曲线是直线，纵坐标取

11、对数时变为曲线,四、药动学的重要参数,生物利用度(F)表观分布容积（Vd）血浆半衰期（t1/2）,相对生物利用度：不同制剂AUC比较F=(AUC受试制剂AUC标准制剂)100%,一）、生物利用度(Bioavailability)血管外给药后能被吸收进入机体全身循环的程度和速度,绝对生物利用度：,三个药厂生产的地高辛,二）、清除率(Clearance)来自生理学肌酐清除率的概念单位时间内多少容积血浆中的药物被清除，反映肝肾功能单位：L/h或ml/minCL=CL肾脏CL肝脏CL其它计算公式：CL=A/AUC,三）、表观分布容积(Volumeofdistribution),静脉注射一定量药物进入血

12、浆达到动态平衡后，按测得的血浆药物浓度计算体内的药物总量应占有的体液容积VdA/C0=FDC0Vd非体内生理空间,血浆3L细胞间液11L细胞内液32L,70kg体重，全身总体液量：46L,DrugVolume(L/70kg)阿的平（Mepacrine）40000氯喹（Chloroquine）17000苯丙胺（Amphetamine）300普萘洛尔（Propranolol）250氨茶碱（Theophylline）30甲苯磺丁脲（Tolbutamide）6,意义：推测药物在体内的分布范围Digoxin：0.5mg0.78ng/mlVd=645L主要分布于肌肉（包括心肌，其浓度为血浓30倍）和脂肪组

13、织,四）血浆半衰期halflifetime,血浆半衰期（t1/2）血浆药物浓度下降一半所需的时间,t1/2的临床意义,一级消除动力学1、反映药物在体内消除快慢的程度2、等剂量等间隔给药，经5个t1/2达到稳态浓度，停药后约经5个t1/2药物从体内基本消除（5%），确定给药间隔时间3、肝肾功能不良者，半衰期将延长,一级动力学消除与累积量,半衰期体内残留被消除反复用药个数药量(%)药量(%)累积量（%）15050502257575312.587.587.546.2593.593.553.1296.8896.8861.5698.4498.4470.7899.2299.22,五、连续多次给药的血药浓度变化,（1）稳态血药浓度（steadystateconcentration,Css）按一级动力学消除的药物，当给药速率和消除速率达到平衡时的血药浓度称稳态血药浓度目的：多次给药使血药浓度达有效范围,稳态,时间（半衰期）,血药浓度,某病人病情危急，需立即达到稳态浓度以控制，应如何给药,?,问题,其它方法,缩短给药间隔时间,加大