狼疮脑病的早期诊治.ppt

1、狼疮性脑病的早期诊断和治疗，安徽医科大学第一附属医院帅文综，综述，系统性红斑狼疮(SLE)引起的中枢神经系统临床综合征；“狼疮性脑病”是一个临床名称，因为它是“狼疮性中枢神经病变”；属于神经精神性系统性红斑狼疮(NPS le)；除了其他原因造成的中枢神经系统损伤。中枢神经系统：无菌性脑膜炎；脑血管疾病；脱髓鞘综合征；头痛。运动疾病(舞蹈病)；脊髓损伤；癫痫；急性精神障碍；焦虑症。认知功能障碍；情感障碍；精神疾病；急性炎性脱髓鞘性多神经根神经病(格林-巴利综合征)；自主神经病变；单神经病；重症肌无力伴多发性神经病；颅神经病变；神经病变。系统性红斑狼疮，周围神经系统：中枢神经系统受累相当常见，发病

2、率为24%-51%；临床表现多样，有时病情进展迅速，且没有统一的诊断标准。鉴别诊断通常很困难。非典型病例容易被漏诊或误诊。这些都给临床治疗带来了一些困难。发病机制、血管病变：脉管炎、血栓形成、栓塞等。各种自身抗体的作用；细胞因子(白细胞介素-2、白细胞介素-6、白细胞介素-8、白细胞介素-10、干扰素-、肿瘤坏死因子-等。)；血脑屏障被破坏，血液中的物质受到干扰。其他(如基质金属蛋白酶9、基质金属蛋白酶-9等。)。临床表现，系统性红斑狼疮中枢神经系统受累可分为原发性和继发性：原发性：狼疮性脑病，主要是由免疫相关机制直接介导的中枢神经系统损伤；继发性：主要继发于其他器官系统损害或药物不良反应。非

3、系统性红斑狼疮危险因素，原发性系统性红斑狼疮疾病活动性；有系统性红斑狼疮病史；抗凝血抗体(尤其是抗心磷脂抗体、抗2-糖蛋白-IgG/IgM、狼疮抗凝剂)继续呈中高滴度阳性。发病：系统性红斑狼疮的任何阶段：活动期、改善期和稳定期(可能不伴有全身活动)；大多数发生在系统性红斑狼疮病程的前5年，其中50-60%是系统性红斑狼疮的首次表现，发生在系统性红斑狼疮发病后1年内。当系统性红斑狼疮只有脑损伤而没有其他活动表现时，次要因素应明确排除在狼疮脑病诊断之外。NPSLE发作，严重狼疮脑病的常见临床损害，弥漫性：运动障碍：器质性脑病综合征；精神疾病；情感障碍；无菌性脑膜炎；癫痫；脑血管事故；视神经炎；横向

4、脊髓炎；焦点：运动障碍；合唱团；小脑共济失调；帕金森氏病。辅助检查，典型的狼疮性脑病诊断并不难，辅助检查的目的：除其他原因外的脑损伤，以减少误诊；对于不典型或早期病例，辅助检查的目的是为了早期识别狼疮性脑病的诊断，以减少漏诊。辅助检查的目的：抗体在狼疮性脑病诊断中的意义，抗磷脂抗体(APL):包括一类识别抗原的抗体：心磷脂、磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰胆碱、血小板活化因子、2-GP-1等。作用机制：加速凝血、上调粘附分子(如ICAM、VCAM、E-选择素)等。抗心磷脂抗体与弥漫性显微脑损害、脑血管疾病、癫痫、头痛、舞蹈病和颅神经病变有关。狼疮抗凝剂与认知功能障碍有

5、关。抗核糖体p蛋白抗体：识别抗原：P0，P1，核糖体60亚基d的p2；系统性红斑狼疮患者的阳性率为30-40%；这与NPSLE对精神疾病和抑郁症的认识有关。抗神经元抗体，抗神经元识别抗原：神经细胞；作用机制：可能与抗神经营养因子和神经元细胞膜相互作用，干扰神经元功能，损伤神经元细胞；据报道，狼疮性脑病患者脑脊液中的阳性率为95%。系统性红斑狼疮患者脑脊液中的抗核抗体是血液中的8倍。与NPSLE的精神表现、器质性脑病、全身性癫痫发作等有关。抗胶质纤维酸性蛋白抗体(GFAP)，识别抗原：胶质纤维酸性蛋白；机制：与相应抗原结合，损害血脑屏障功能；60-70%的抗体阳性患者患有系统性红斑狼疮；非系统性

6、红斑狼疮患者脑脊液中的抗体是无神经精神症状的系统性红斑狼疮患者的3倍。抗内皮细胞抗体(AECA)，识别抗原：分子量为10-200kDa的内皮细胞抗原，部分与抗P0抗原相关；伴有狼疮脑病的严重神经精神症状(如神经病、情绪障碍等)。)；IgG AECE与SLEDI呈正相关。抗N-甲基-D-天冬氨酸受体抗体(anti-NMDAR):机制：在生理条件下，神经细胞NMDR结合谷氨酸盐，激活离子通道，钙和钠等内部流动，并与空间学习和记忆有关。与抗体的结合会干扰生理功能，过多的离子流入会导致神经元凋亡。通道蛋白NR2A和NE2B亚单位的天冬氨酸/谷氨酸-色氨酸-天冬氨酸/谷氨酸-酪氨酸-丝氨酸/甘氨酸表位与

7、dsDNA抗体结合；脑脊液中的NR2抗体与NPSLE扩散损伤(精神分裂症、轻躁狂等)有关。)、记忆和学习障碍等。抗微管相关蛋白2抗体与神经细胞骨架蛋白结合，干扰神经细胞的功能并损伤神经细胞。血小板活化蛋白-2抗体在系统性红斑狼疮中的阳性率为76.5%，在系统性红斑狼疮中为17%，在其他神经损伤原因中为4%。其它抗体：如抗神经节苷脂抗体等。腰椎穿刺脑脊液检查，最基本的检查；异常率高达90%，主要表现为脑脊液压力升高；蛋白质提升。有时白细胞也可能升高(但大多数白细胞略有升高，低于100/mm3)。糖和氯化物正常；细菌和病毒等致病性测试应该是阴性的。影像学检查，有助于了解中枢神经的局灶性损伤，对NP

8、SLE的早期和弥漫性损伤不敏感；条件性头颅单光子发射计算机断层扫描(SPECT)可提高CT对系统性红斑狼疮诊断的敏感性。阳性结果缺乏诊断非系统性红斑狼疮的特异性。磁共振成像比CT更敏感；磁共振成像可以发现早期脑血栓栓塞和脑出血。多个磁共振成像位置的切片T2增强信号通常表明狼疮脑病。对于正常磁共振成像、特殊磁共振成像(如定量磁共振成像等。)可以被选择用于检查。磁共振成像或CT都缺乏狼疮脑的具体表现，但有助于诊断和治疗。磁共振成像、脑电图：对系统性红斑狼疮诊断潜在癫痫有重要意义，但缺乏特异性；神经心理学测试，如认知功能的神经心理学评估，有助于早期和非典型NPSLE的诊断和治疗。肌电图：通常用于涉及

9、脊髓的NPSLE的鉴别诊断。其他。对于其他检查和诊断，参考美国风湿病学会(ACR)1999年关于非系统性红斑狼疮的诊断建议，当系统性红斑狼疮患者出现伴有相应中枢神经系统损害的临床综合征时，可以诊断为狼疮脑病(中枢神经系统狼疮)，但其他原因引起的可能性除外。中枢神经系统损伤，无菌性脑膜炎；脑血管疾病；脱髓鞘综合征；头痛。运动疾病(舞蹈病)；脊髓损伤；癫痫；急性精神障碍；焦虑症。认知功能障碍；情感障碍；精神疾病；常用的治疗方法，在治疗前必须首先明确：中枢神经系统病变是原发性还是继发性；狼疮性脑病主要是弥漫性炎症、局灶性血栓栓塞或两者兼有。评估疾病对生命威胁的严重程度。据此，确定治疗的积极程度。神经

10、精神损伤的治疗：首先，治疗神经精神并发症，特别是昏迷、癫痫发作、瘫痪和其他潜在的危及生命的并发症；并发症的积极处理与相应的原发性神经精神疾病相同；治疗并发症的同时，必须积极治疗原发性疾病。糖皮质激素免疫抑制剂是确诊狼疮性脑病患者的首选，尤其是狼疮活动神经系统周围损害患者：剂量：泼尼松(或其他同等剂量激素)1mg/kg/d；疗程、药物减量和维持：参照系统性红斑狼疮的一般治疗。对于病情进展迅速且危及生命的患者；采用大剂量激素冲击疗法；剂量：甲基强的松龙1g/m2或1g静脉滴注；每天一次；疗程：连续3-5天，如有必要可重复，再参照上述狼疮脑病的治疗。注意激素与狼疮性脑病引起的神经精神症状的区别：对于

11、激素诱导的患者，激素的剂量通常1毫克/千克/天；研究表明，激素导致大约5-10%的系统性红斑狼疮患者的神经精神疾病。激素原因主要是情感障碍(93%)，很少有精神病表现。当无法进行身份验证时，NPSLE会导致正确的处理。环磷酰胺可联合用于激素疗效不满意或在减量过程中复发的患者，特别是狼疮性脑病伴弥漫性炎症患者：剂量：0.75g/m2 1g/m2/月；疗程：根据患者的情况确定。疾病控制后，可联合硫唑嘌呤等进行维持。应密切注意药物的副作用，尤其是感染；如果联合使用环磷酰胺，应注意骨髓抑制，通常发生在冲击后1 2周内。近几十年来，随着狼疮性脑病诊治水平的提高，特别是激素类免疫抑制剂的积极使用，狼疮性脑

12、病的死亡率大大降低，已不再是狼疮急性期死亡的主要原因，而感染仍是导致狼疮急性期患者死亡的主要杀手。狼疮感染有多种临床表现。病原体可能是细菌、真菌、结核病、病毒或其他非典型病原体感染。临床表现可能不典型，并与原发疾病的表现相混淆。上述感染的治疗原则应是：密切监测、早期发现、早期主动控制；在使用激素和环磷酰胺时，还应注意其他副作用，如电解质紊乱、肝损害、精神症状、胃肠反应和膀胱毒性。抗凝。对于伴有局灶性血栓栓塞和弥漫性炎症的狼疮性脑病，激素和免疫抑制剂的确切疗效不如弥漫性脑病，应增加抗凝治疗。对于确诊为脑血栓形成的APS患者，抗凝治疗的目标是：前瞻性研究：INR3.1-4.0vs2.0-3.0具有

13、相同的疗效，但出血的不良反应：28% vs 11%；回顾性研究：高强度抗凝治疗更有效，不良反应无任何差异。抗凝治疗，对于伴有系统性红斑狼疮活动的局灶性狼疮脑病，脑脊液蛋白和细胞明显异常，或伴有高滴度抗磷脂抗体者，仍提倡激素和免疫抑制剂联合抗凝治疗。在1995年，Valesni首次采用鞘内联合注射甲氨蝶呤和地塞米松治疗3例难治性狼疮脑病患者。北京协和医院对20多例难治性狼疮性脑病或有激素和环磷酰胺禁忌症的狼疮性脑病患者进行了鞘内联合注射的开放性研究(目前是世界上最大的样本研究)。90%的患者临床症状和体征得到缓解，脑脊液检查明显改善，副作用相对较少。MTX鞘内注射的作用机制，甲氨蝶呤是一种强免疫

14、抑制剂，但其血脑屏障通透性差，参照白血病脑病的治疗经验，鞘内联合注射能发挥其局部治疗作用，避免全身毒副作用。鞘内注射的适应症，甲基强的松龙和环磷酰胺冲击治疗无效或无效的狼疮性脑病；狼疮性脑病具有冲击禁忌(如严重感染和消化道出血)；以狼疮脑病为主要临床表现且系统性红斑狼疮活动性不强的患者；对于顽固性和重症狼疮性脑病，甲基强的松龙可与休克疗法联合使用，以挽救患者的生命，并尽快延缓病情的进展。鞘内注射禁忌症、腰穿禁忌患者；狼疮性脑病合并颅内感染；对甲氨蝶呤过敏的狼疮脑病。鞘注射操作方法鞘内注射治疗狼疮性脑病的临床评价，甲基强的松龙冲击或联合免疫抑制治疗是狼疮性脑病的首选。大多数患者是有效的，有些患者

15、效果不佳或无效，或患有激素休克禁忌等严重感染。过去，这些病人的预后很差。鞘内注射疗法的发展显著改善了这些患者的预后，并有效地控制了他们的病情。而且，该治疗毒副作用小，毒副作用小。鞘内注射有问题，鞘内联合注射的长期效果如何，还有其他毒副作用吗？联合鞘内注射甲氨蝶呤和地塞米松是否一定比单独鞘内注射地塞米松更好，两者之间是否有协同作用？鞘内注射的最佳剂量和疗程有待探索。血浆置换和血浆置换治疗难治性狼疮脑病的疗效仍有争议。由于价格高、设备和技术要求高，在一般基层医院很难进行，血浆置换有许多并发症，容易发生二次感染。它也应该谨慎地应用于心脏和肾功能不良的患者，目前不是首选的治疗方法。对于以血栓性血小板减

16、少性紫癜(TTP)为主要临床特征的狼疮性脑病患者，可首先考虑血浆置换。静脉注射免疫球蛋白(IVIG)，系统性红斑狼疮继发血小板减少症；在严重的系统性红斑狼疮中，它与强有力的冲击相结合。重症狼疮合并感染；狼疮患者血浆置换后的替代治疗。系统性红斑狼疮的IVIG适应症为：IVIG治疗狼疮性脑病疗效报道：重症狼疮性脑病处于深度昏迷状态；IVIG静脉给药对抗磷脂抗体阳性的系统性红斑狼疮脑梗死患者有效，但单独使用免疫抑制剂无效。IVIG治疗系统性红斑狼疮的机制，抑制巨噬细胞和B细胞的Fc受体，抑制B细胞自身抗体的合成；竞争性抑制自身抗体与靶抗原的结合减少了Fc受体介导的单核吞噬细胞系统的破坏；通过独特型-抗独特型反应调节体液免疫功能；细胞免疫调节，增加T抑制细胞活性，调节CD4 T细胞与CD8 T细胞的比例，并抑制白介素-1的产生。IV