宫颈癌紫杉醇联合洛铂或顺铂新辅助_省略_顺铂同步化放疗多中心随机临床研究_李凤虎

1、临床应用研究 论著 宫颈癌紫杉醇联合洛铂或顺铂新辅助序贯洛铂 或顺铂同步化放疗多中心随机临床研究 李凤虎 杨飞月 常建英 鲁亮 曾继泽 李杰慧 陈燕平 王鹤然 吴莉 冉立 李杭 贵州医科大学附属肿瘤医院贵州省肿瘤医院妇瘤科， 贵州 贵阳 贵州省人民医院妇瘤科， 贵州 贵阳 遵义医学院附属肿瘤医院妇瘤科， 贵州 遵义 【 摘要】 目的 对于局部晚期宫颈癌（ ， ） 患者， 新辅助化疗（ ， ） 已被广泛应用， 但尚无标准化疗方案， 国内外学者倾向于以铂类为基础的联合化疗为最佳方案。本研究评 价紫杉醇联合洛铂与紫杉醇联合顺铂在 序贯同步化放疗的近期疗效与安全性。方法 贵州医科大学附属肿瘤医院贵州省

2、肿瘤医院（ 例） 、 贵州省人民医院（ 例） 和遵义医学院附属肿瘤医院 （ 例） 家肿瘤治疗中心入组期宫颈癌患者共 例， 随机数字表法分为试验组 例（ 紫杉醇联合洛铂单 药洛铂） 和对照组 例（ 紫杉醇联合顺铂单药顺铂） ， 观察组的近期疗效及毒副作用， 计数资料采用 检验或非参 数检验， 不良反应率的比较采用非参数检验， 法进行生存分析。结果 例患者随访至 ， 随访 率 ， 死亡 例， 生存 例， 中位随访时间 个月，、和年总生存（ ， ） 率分别为 、 和 。试验组与对照组年 率分别为 和 ，年分别为 和 ，年为 和 ； 中位随访时间分别 为 和 个月， 差异无统计学意义， ， 。 例患者

3、中 后 例， 例， 有效率为 。试验组 例， 例， 有效率为 ； 对照组 例， 有效率为 ； 差异无统计学意义， ， 。 例患者行 后， 无治疗相关性死亡， 主要表现为度不良反应。试验组在化疗引起的厌 食明显好于对照组， ； 恶心、 呕吐明显好于对照组， ； 疼痛明显好于对照组， ； 而在血小板抑制 方面试验组劣于对照组， 。例患者因自身原因未行同步化放疗。 例患者同步化放疗后 例， 例， 有效率为 。试验组 例， 例， 有效率为 ； 对照组 例， 例， 有效率为 ； 差 异无统计学意义， ， 。结论 与紫杉醇联合顺铂及序贯同步化放疗相比， 紫杉醇联合洛铂序贯洛铂同 步化放疗方案治疗 疗效相当

4、， 毒副作用可耐受， 是临床上可选的治疗方案。 【 关键词】 洛铂； 顺铂； 紫杉醇； 宫颈癌； 化放疗； 疗效； 安全性 中华肿瘤防治杂志， ， （ ） ： ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， 【 基金项目】 贵州省卫生计划生育委员会资助项目（ ） 【 第一作者简介】 李凤虎， 男， 山东济宁人， 博士， 主治医师， 主要从事乳腺癌及妇科肿瘤的临床研究工作。 ： 【 通讯作者简介】 冉立， 女， 重庆人， 副主任医师， 副教授， 硕士生导师， 主要从事乳腺癌及妇科肿瘤的临床研究工作。 ： 李凤虎， 等 宫颈癌紫杉醇联合洛铂或顺铂新辅助序贯洛铂或顺铂同步

5、化放疗多中心随机临床研究 DOI:10.16073/ki.cjcpt.2016.16.011 ， ， ， （ ， ， ） （ ） （ ） ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， （ ， ） ， ， ， （ ， ） ， ， ， （ ） （ ） （ ） ， （ ） ， ， ； ； ； ； ； ； ， ， （ ） ： 【 中图分类号】 【 文献标识码】 【 文章编号】 （ ） 在世界范围内， 宫颈癌是女性第大常见肿瘤， 是 导致女性死亡的第大因素， 其中 的新发病例和死 亡病例在发展中国家 。由于早期缺乏特异性的临床 症状， 特别是农村卫生条件差的地区， 导致部分患者在 确诊时已发展至局部晚期甚至晚

6、期。对于局部晚期宫 颈癌（ ， ） 患者， 新辅 助化疗（ ， ） 已被广泛应 用， 但尚无标准化疗方案， 国内外学者倾向于以铂类为 基础的联合化疗为最佳方案 。近年来， 铂类联合紫 杉醇是治疗 的最常用方案， 临床有效率高 。但 顺铂（ ， ） 可引起恶心、 呕吐和骨髓抑制等毒 副作用。洛铂（ ， ） 是第代铂类抗癌药 物， 抗瘤活性与 相当， 且与 无交叉耐药性， 毒 性与第代铂类药物卡铂类似。因此， 为探讨 与 联合紫杉醇方案对 治疗的效果及毒副作用， 本研究开展了贵州省前瞻性多中心临床试验。 对象与方法 病例选择及一般资料 选择 贵州医科大学附属 肿瘤医院贵州省肿瘤医院、 贵州省人民医

7、院、 遵义医 学院附属肿瘤医院家肿瘤治疗中心 患者为 研究对象。 入选标准： 自愿参加并书面签署知情同意书； 经病 理组织学确诊为鳞状细胞癌或腺癌， 年龄 岁； 肿瘤病灶可测量（ 妇科检查、 测量） ； 卡氏评分 ， 生存预期个月， 血常规肝肾功能正常； 本次 治疗为首程治疗（ 无盆腹部放疗史， 无同步放化疗史） 。 排除标准： 曾患其他恶性肿瘤（ 除了经治愈的基底 细胞癌或其他原位癌） ； 近个月内接受过其他药物试 验的受试者； 孕妇或哺乳期妇女及治疗观察期内拒绝 避孕的育龄期女性； 有严重的过敏史或特异体质者； 严 重肺部或心脏疾病病史者。 剔除标准： 试验期未按规定用药及未能完成计划 的

8、患者 未完成个周期新辅助化疗， 同期洛铂（ 顺铂） 化疗个周期， 盆腔外照射近距离放疗剂量低于 试验 方 案 中 总 剂 量 的 ，放 疗 连 续 中 断 时 间 ； 因毒副作用未按规定完成试验者不进行疗效 分析（ 纳入毒副作用统计） ； 试验期间合用了其他分子 靶向药物或接受其他影响疗效和毒性评价治疗者； 试 验期间对于疗效观察部位同时合并其他治疗者， 如热 疗、 放疗增敏剂等； 其他有关违反试验方案的患者。 本研究为前瞻性、 多中心随机对照试验， 由贵阳医 学院附属肿瘤医院贵州省肿瘤医院发起， 包括贵州 省人民医院及遵义医学院附属肿瘤医院共家医院共 同完成。共入组 例 患者， 上述家医院分

9、 别为 、 和例。随机分为试验组 例（ 紫杉醇联 合 单药 ） 和对照组 例（ 紫杉醇联合 单药 ） 。试验组与对照组按比例分配， 采 用区组随机法， 利用 产生随机数字表。随机 中心设在统计单位， 各试验中心按照入院顺序入组。 患者入组前充分告知本研究的目的和试验方法， 并签 中华肿瘤防治杂志 年月第 卷第 期 ， ， 署知情同意书。 例 患 者， 年 龄 岁， 中 位 年 龄 岁。表所示， 组患者一般资料相比差异无统计 学意义， 。参照 年 分期标准。参 照 年 分期标准。影像学检查考虑淋巴结 转移 例， 局部肿块中位大小 （ ） 。 表 例局部晚期宫颈癌患者一般临床资料分组比较 项目 试

10、验组 （ ） 顺铂组 （ ） 值 值 年龄（ 岁） （ ） （ ） 病理类型 角化型 非角化型 腺癌 肿块大小（ ） （）（ ） 分期 分期 研究用药名称和规格 注射用 ， 规格为 ， 由海南长安国际制药 有限公司生产， 批号为国药准字 ； 注射用 是 由 齐 鲁 制 药 公 司 生 产，批 号 为 国 药 准 字 ， 规格为 ； 紫杉醇注射液是由海口市 制药厂有限公司生产， 批号为国药准字 ， 规格为 。 治疗方案 试验组： 紫杉醇 ， 静脉滴入， ； ， 静脉滴入， ； 为个周期， 共个周 期。后给予同步化放疗， 单药 ， 放疗 ， 每周次， 拟行次。 对照组： 紫杉醇 ， 静脉滴入， ；

11、 ， 静脉滴入， ； 为个周期， 共 个周 期。后给予同步化放疗： ， 放疗 ， 每 周次， 拟行次。 使用紫杉醇前 和给予地塞米松 口 服， 输注前 给予苯海拉明 肌肉注射及雷尼 替丁 静脉注射预处理。试验组同时予以止吐等 对症处理， 对照组同时予以止吐、 水化等对症处理。 放疗采用三维适形放射治疗（ ， ） 或 调 强 放 射 治 疗 （ ， ） ， 放疗剂量 为 次， 后装近距离治疗 为（ ） （ ） 次。 给药方式 采用 静 脉 滴 入给药， 只有在中性粒细胞 （ 或白细胞 ） 并且血小板 （ 无发热并且临床上适合的受试者可以调整为 中性粒细胞 ） 时， 足量化疗才 能进行。化疗的时间

12、可在方案规定的基础上推迟。 剂量调整 化疗血液学毒性需根据前个周期中毒性调整化 疗的剂量。将初始剂量的 定义为可接受的剂量 调整。化疗仅在 使用时出现肾毒性和耳毒性时 用卡铂代替。 结果判定标准 病灶大小采用妇科检查、 （） 测量， 按 标准评价靶病灶疗效， 分为完全缓解（ ， ） 、 部分缓解（ ， ） 、 疾病稳定（ ， ） 和疾病进展（ ， ） 。有效为 。观察终点为即刻疗 效及总生存期（ ， ） 。化疗不良反应 按照美国国立癌症研究所分级标准（ ） 进 行评价。 随访 均随访至 。患者治疗结束后， 前年 每个月复查次， 以后每个月复查次。随访方 式为门诊或电话随访。随访内容包括 、 中

13、位生存时 间（ ， ） 和无进展生存（ ， ） 。 为从随机至末次随 访时间或肿瘤进展或任何原因死亡的时间。 统计学方法 应用 统计软件。计数资料采用 检 验或非参数检验， 即刻疗效评价组比较采用 检 验， 不良反应率的组比较采用非参数检验， 及 采用 法。检验水准 。 结果 治疗完成情况 例患者均完成 ，例患者行 后因 自身原因未行同步化放疗， 仅行放疗， 故 例行同步 化放疗。试验组 例完成同步化疗 个周期， 中位 周期数为个（ 个） ； 对照组 例完成同步化疗 个周期， 中位周期数为个（ 个） ；组比较差 异无统计学意义， ， 。 李凤虎， 等 宫颈癌紫杉醇联合洛铂或顺铂新辅助序贯洛铂或

14、顺铂同步化放疗多中心随机临床研究 后即刻疗效评价 试验组 例， 例， 例， 例， 有 效率为 ； 对照组 例， 例， 有效率为 ； 组 比 较 差 异 无 统 计 学 意 义， ， 。 同步化放疗后即刻疗效评价 例患者同步化放疗后， 例， 例， 有效 率为 。试验组 例， 例， 有效率为 ； 对照组 例， 例， 有效率为 ； 组比较差异无统计学意义， ， 。 生存情况 随访率为 ， 死亡 例， 生存 例， 中位随访时 间 个月，、和年 率分别为 、 和 。 图所示， 试验组、和年 率分别为 、 和 ， 对照组分别为 、 和 ， 中位随访时间分 别为 和 个月， 组比较差异无统计学意义， ， 。

15、 图 例局部晚期宫颈癌患者生存曲线 后毒副作用 表所示， 例患者行 后， 无治疗相关性 死亡， 主要表现为度不良反应。试验组在化疗 引起的厌食、 恶心、 呕吐、 疼痛及乏力方面明显好于对 照组， ； 而在血小板抑制方面试验组劣于对照 组， 。 讨论 自 等 报道 用于宫颈癌的治疗以 来， 化疗已从晚期复发宫颈癌的姑息治疗发展为初次 综合治疗的重要方式， 探讨手术、 化疗和放疗三者相结 合的方案目前已经成为临床医师的研究热点问题。 可以缩小肿块， 达到降期目的， 从而为患者放 疗提供有利条件。 目前 和同步放化疗是 化疗最常用 的治疗模式 。但宫颈癌 尚无标准化疗方案， 近年来较多使用的方案为铂

16、类联合紫杉醇， 临床有效 率高， 取得了很好的近期疗效 。 等 研究提 示， 方案作为 方案对宫颈癌的有效率为 ， 率 为 。 本 研 究 提 示，有 效 率 为 ，、和年 率分别为 、 和 ， 略好于文献报道。分析原因考虑本研究患者尽管分期 较晚， 且局部肿块大， 但均完成 及同步放化疗， 这给患者带来生存获益可能有关。 表 例局部晚期宫颈癌不良反应比较 项目试验组对照组 值 值 白细胞 中性粒细胞 血红蛋白 血小板 厌食 恶心、 呕吐 肝功能损害 疼痛 大部分文献研究所选方案为紫杉醇联合 。 由于 引起恶心和呕吐等消化道反应发生率高达 ， 骨髓抑制发生率为 ， 不仅影响患者 的生活质量，

17、还易导致治疗失败 。 是德国 研发的第代铂类抗癌药物。该药抗瘤谱广， 抗瘤活性与 相当， 且与 无交叉耐药性， 毒性 与第代铂类药物卡铂类类似。 中华肿瘤防治杂志 年月第 卷第 期 ， ， 王美清等 报道， 联合多西他赛治疗宫颈癌 的有效率为 。但该组病例均为 期以前病 例， 有效率高与所选病例可能有关， 且不是随机对照研 究。关于 与 联合紫杉醇 治疗宫颈 癌疗效及安全性的随机研究鲜见报道。本研究为随机 对照多中心临床研究， 试验组有效率为 ， 对照 组为 ， 即刻疗效比较差异无统计学意义， ； 试验组与对照组、年 及中位随访时间 差异无统计学意义， 。本研究结果提示， 联合紫杉醇与 联合紫

18、杉醇疗效相当， 均取得了较 高的有效率， 与文献 结果基本一致。 临床上 引起恶心、 呕吐等消化道反应及肾毒 性发生率高。李小勤等 报道， 引起恶心、 呕吐 等消化道反应发生率高达 ， 骨髓抑制发生率 为 。王美清等 报道， 毒副作用主要表 现为肾毒性及胃肠道反应， 骨 髓 抑 制 情 况 较 轻； 而 的毒副作用主要表现为骨髓抑制（ 白细胞及血小 板减少） 、 胃肠道反应。本研究血液学毒性方面显示， 白细胞、 中性粒细胞降低及血红蛋白降低发生率差异 无统计学意义， 而血小板降低方面 组发生率明显 高于 组， 差异有统计学意义； 消化道反应显示， 组导致厌食与恶心、 呕吐的发生率明显低于 组，

19、 差异有统计学意义； 其他不良反应方面显示， 组引起的疼痛、 脱发及乏力方面明显好于 组， 而 在肝功能损害、 发热、 感染方面差异无统计学意义， 组均观察到肾功能损害， 分析原因考虑与本研究采 取积极对症处理措施有关。 综上所述， 为 患者带来益处， 但对 其有效性仍有争议， 国内及国际尚未统一标准， 其具体 给药方案、 远期预后及预测、 衡量标准仍需进一步研 究 。本研究采用紫杉醇联合 与紫杉醇联合 方案随机对照研究， 组方案对 的总有效 率基本一致； 而 组在消化道反应、 疼痛、 脱发及乏 力方面明显好于 组， 且对症治疗后恢复正常， 患 者可 耐 受， 是 一 种 较 安 全 的 方 案， 建 议