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文档简介

1、临床应用研究 论著 宫颈癌紫杉醇联合洛铂或顺铂新辅助序贯洛铂 或顺铂同步化放疗多中心随机临床研究 李凤虎 杨飞月 常建英 鲁亮 曾继泽 李杰慧 陈燕平 王鹤然 吴莉 冉立 李杭 贵州医科大学附属肿瘤医院贵州省肿瘤医院妇瘤科, 贵州 贵阳 贵州省人民医院妇瘤科, 贵州 贵阳 遵义医学院附属肿瘤医院妇瘤科, 贵州 遵义 【 摘要】 目的 对于局部晚期宫颈癌( , ) 患者, 新辅助化疗( , ) 已被广泛应用, 但尚无标准化疗方案, 国内外学者倾向于以铂类为基础的联合化疗为最佳方案。本研究评 价紫杉醇联合洛铂与紫杉醇联合顺铂在 序贯同步化放疗的近期疗效与安全性。方法 贵州医科大学附属肿瘤医院贵州省

2、肿瘤医院( 例) 、 贵州省人民医院( 例) 和遵义医学院附属肿瘤医院 ( 例) 家肿瘤治疗中心入组期宫颈癌患者共 例, 随机数字表法分为试验组 例( 紫杉醇联合洛铂单 药洛铂) 和对照组 例( 紫杉醇联合顺铂单药顺铂) , 观察组的近期疗效及毒副作用, 计数资料采用 检验或非参 数检验, 不良反应率的比较采用非参数检验, 法进行生存分析。结果 例患者随访至 , 随访 率 , 死亡 例, 生存 例, 中位随访时间 个月,、和年总生存( , ) 率分别为 、 和 。试验组与对照组年 率分别为 和 ,年分别为 和 ,年为 和 ; 中位随访时间分别 为 和 个月, 差异无统计学意义, , 。 例患者

3、中 后 例, 例, 有效率为 。试验组 例, 例, 有效率为 ; 对照组 例, 有效率为 ; 差异无统计学意义, , 。 例患者行 后, 无治疗相关性死亡, 主要表现为度不良反应。试验组在化疗引起的厌 食明显好于对照组, ; 恶心、 呕吐明显好于对照组, ; 疼痛明显好于对照组, ; 而在血小板抑制 方面试验组劣于对照组, 。例患者因自身原因未行同步化放疗。 例患者同步化放疗后 例, 例, 有效率为 。试验组 例, 例, 有效率为 ; 对照组 例, 例, 有效率为 ; 差 异无统计学意义, , 。结论 与紫杉醇联合顺铂及序贯同步化放疗相比, 紫杉醇联合洛铂序贯洛铂同 步化放疗方案治疗 疗效相当

4、, 毒副作用可耐受, 是临床上可选的治疗方案。 【 关键词】 洛铂; 顺铂; 紫杉醇; 宫颈癌; 化放疗; 疗效; 安全性 中华肿瘤防治杂志, , ( ) : , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 【 基金项目】 贵州省卫生计划生育委员会资助项目( ) 【 第一作者简介】 李凤虎, 男, 山东济宁人, 博士, 主治医师, 主要从事乳腺癌及妇科肿瘤的临床研究工作。 : 【 通讯作者简介】 冉立, 女, 重庆人, 副主任医师, 副教授, 硕士生导师, 主要从事乳腺癌及妇科肿瘤的临床研究工作。 : 李凤虎, 等 宫颈癌紫杉醇联合洛铂或顺铂新辅助序贯洛铂或顺铂同步

5、化放疗多中心随机临床研究 DOI:10.16073/ki.cjcpt.2016.16.011 , , , ( , , ) ( ) ( ) , , , , , , , , , , ( , ) , , , ( , ) , , , ( ) ( ) ( ) , ( ) , , ; ; ; ; ; ; , , ( ) : 【 中图分类号】 【 文献标识码】 【 文章编号】 ( ) 在世界范围内, 宫颈癌是女性第大常见肿瘤, 是 导致女性死亡的第大因素, 其中 的新发病例和死 亡病例在发展中国家 。由于早期缺乏特异性的临床 症状, 特别是农村卫生条件差的地区, 导致部分患者在 确诊时已发展至局部晚期甚至晚

6、期。对于局部晚期宫 颈癌( , ) 患者, 新辅 助化疗( , ) 已被广泛应 用, 但尚无标准化疗方案, 国内外学者倾向于以铂类为 基础的联合化疗为最佳方案 。近年来, 铂类联合紫 杉醇是治疗 的最常用方案, 临床有效率高 。但 顺铂( , ) 可引起恶心、 呕吐和骨髓抑制等毒 副作用。洛铂( , ) 是第代铂类抗癌药 物, 抗瘤活性与 相当, 且与 无交叉耐药性, 毒 性与第代铂类药物卡铂类似。因此, 为探讨 与 联合紫杉醇方案对 治疗的效果及毒副作用, 本研究开展了贵州省前瞻性多中心临床试验。 对象与方法 病例选择及一般资料 选择 贵州医科大学附属 肿瘤医院贵州省肿瘤医院、 贵州省人民医

7、院、 遵义医 学院附属肿瘤医院家肿瘤治疗中心 患者为 研究对象。 入选标准: 自愿参加并书面签署知情同意书; 经病 理组织学确诊为鳞状细胞癌或腺癌, 年龄 岁; 肿瘤病灶可测量( 妇科检查、 测量) ; 卡氏评分 , 生存预期个月, 血常规肝肾功能正常; 本次 治疗为首程治疗( 无盆腹部放疗史, 无同步放化疗史) 。 排除标准: 曾患其他恶性肿瘤( 除了经治愈的基底 细胞癌或其他原位癌) ; 近个月内接受过其他药物试 验的受试者; 孕妇或哺乳期妇女及治疗观察期内拒绝 避孕的育龄期女性; 有严重的过敏史或特异体质者; 严 重肺部或心脏疾病病史者。 剔除标准: 试验期未按规定用药及未能完成计划 的

8、患者 未完成个周期新辅助化疗, 同期洛铂( 顺铂) 化疗个周期, 盆腔外照射近距离放疗剂量低于 试验 方 案 中 总 剂 量 的 ,放 疗 连 续 中 断 时 间 ; 因毒副作用未按规定完成试验者不进行疗效 分析( 纳入毒副作用统计) ; 试验期间合用了其他分子 靶向药物或接受其他影响疗效和毒性评价治疗者; 试 验期间对于疗效观察部位同时合并其他治疗者, 如热 疗、 放疗增敏剂等; 其他有关违反试验方案的患者。 本研究为前瞻性、 多中心随机对照试验, 由贵阳医 学院附属肿瘤医院贵州省肿瘤医院发起, 包括贵州 省人民医院及遵义医学院附属肿瘤医院共家医院共 同完成。共入组 例 患者, 上述家医院分

9、 别为 、 和例。随机分为试验组 例( 紫杉醇联 合 单药 ) 和对照组 例( 紫杉醇联合 单药 ) 。试验组与对照组按比例分配, 采 用区组随机法, 利用 产生随机数字表。随机 中心设在统计单位, 各试验中心按照入院顺序入组。 患者入组前充分告知本研究的目的和试验方法, 并签 中华肿瘤防治杂志 年月第 卷第 期 , , 署知情同意书。 例 患 者, 年 龄 岁, 中 位 年 龄 岁。表所示, 组患者一般资料相比差异无统计 学意义, 。参照 年 分期标准。参 照 年 分期标准。影像学检查考虑淋巴结 转移 例, 局部肿块中位大小 ( ) 。 表 例局部晚期宫颈癌患者一般临床资料分组比较 项目 试

10、验组 ( ) 顺铂组 ( ) 值 值 年龄( 岁) ( ) ( ) 病理类型 角化型 非角化型 腺癌 肿块大小( ) ()( ) 分期 分期 研究用药名称和规格 注射用 , 规格为 , 由海南长安国际制药 有限公司生产, 批号为国药准字 ; 注射用 是 由 齐 鲁 制 药 公 司 生 产,批 号 为 国 药 准 字 , 规格为 ; 紫杉醇注射液是由海口市 制药厂有限公司生产, 批号为国药准字 , 规格为 。 治疗方案 试验组: 紫杉醇 , 静脉滴入, ; , 静脉滴入, ; 为个周期, 共个周 期。后给予同步化放疗, 单药 , 放疗 , 每周次, 拟行次。 对照组: 紫杉醇 , 静脉滴入, ;

11、 , 静脉滴入, ; 为个周期, 共 个周 期。后给予同步化放疗: , 放疗 , 每 周次, 拟行次。 使用紫杉醇前 和给予地塞米松 口 服, 输注前 给予苯海拉明 肌肉注射及雷尼 替丁 静脉注射预处理。试验组同时予以止吐等 对症处理, 对照组同时予以止吐、 水化等对症处理。 放疗采用三维适形放射治疗( , ) 或 调 强 放 射 治 疗 ( , ) , 放疗剂量 为 次, 后装近距离治疗 为( ) ( ) 次。 给药方式 采用 静 脉 滴 入给药, 只有在中性粒细胞 ( 或白细胞 ) 并且血小板 ( 无发热并且临床上适合的受试者可以调整为 中性粒细胞 ) 时, 足量化疗才 能进行。化疗的时间

12、可在方案规定的基础上推迟。 剂量调整 化疗血液学毒性需根据前个周期中毒性调整化 疗的剂量。将初始剂量的 定义为可接受的剂量 调整。化疗仅在 使用时出现肾毒性和耳毒性时 用卡铂代替。 结果判定标准 病灶大小采用妇科检查、 () 测量, 按 标准评价靶病灶疗效, 分为完全缓解( , ) 、 部分缓解( , ) 、 疾病稳定( , ) 和疾病进展( , ) 。有效为 。观察终点为即刻疗 效及总生存期( , ) 。化疗不良反应 按照美国国立癌症研究所分级标准( ) 进 行评价。 随访 均随访至 。患者治疗结束后, 前年 每个月复查次, 以后每个月复查次。随访方 式为门诊或电话随访。随访内容包括 、 中

13、位生存时 间( , ) 和无进展生存( , ) 。 为从随机至末次随 访时间或肿瘤进展或任何原因死亡的时间。 统计学方法 应用 统计软件。计数资料采用 检 验或非参数检验, 即刻疗效评价组比较采用 检 验, 不良反应率的组比较采用非参数检验, 及 采用 法。检验水准 。 结果 治疗完成情况 例患者均完成 ,例患者行 后因 自身原因未行同步化放疗, 仅行放疗, 故 例行同步 化放疗。试验组 例完成同步化疗 个周期, 中位 周期数为个( 个) ; 对照组 例完成同步化疗 个周期, 中位周期数为个( 个) ;组比较差 异无统计学意义, , 。 李凤虎, 等 宫颈癌紫杉醇联合洛铂或顺铂新辅助序贯洛铂或

14、顺铂同步化放疗多中心随机临床研究 后即刻疗效评价 试验组 例, 例, 例, 例, 有 效率为 ; 对照组 例, 例, 有效率为 ; 组 比 较 差 异 无 统 计 学 意 义, , 。 同步化放疗后即刻疗效评价 例患者同步化放疗后, 例, 例, 有效 率为 。试验组 例, 例, 有效率为 ; 对照组 例, 例, 有效率为 ; 组比较差异无统计学意义, , 。 生存情况 随访率为 , 死亡 例, 生存 例, 中位随访时 间 个月,、和年 率分别为 、 和 。 图所示, 试验组、和年 率分别为 、 和 , 对照组分别为 、 和 , 中位随访时间分 别为 和 个月, 组比较差异无统计学意义, , 。

15、 图 例局部晚期宫颈癌患者生存曲线 后毒副作用 表所示, 例患者行 后, 无治疗相关性 死亡, 主要表现为度不良反应。试验组在化疗 引起的厌食、 恶心、 呕吐、 疼痛及乏力方面明显好于对 照组, ; 而在血小板抑制方面试验组劣于对照 组, 。 讨论 自 等 报道 用于宫颈癌的治疗以 来, 化疗已从晚期复发宫颈癌的姑息治疗发展为初次 综合治疗的重要方式, 探讨手术、 化疗和放疗三者相结 合的方案目前已经成为临床医师的研究热点问题。 可以缩小肿块, 达到降期目的, 从而为患者放 疗提供有利条件。 目前 和同步放化疗是 化疗最常用 的治疗模式 。但宫颈癌 尚无标准化疗方案, 近年来较多使用的方案为铂

16、类联合紫杉醇, 临床有效 率高, 取得了很好的近期疗效 。 等 研究提 示, 方案作为 方案对宫颈癌的有效率为 , 率 为 。 本 研 究 提 示,有 效 率 为 ,、和年 率分别为 、 和 , 略好于文献报道。分析原因考虑本研究患者尽管分期 较晚, 且局部肿块大, 但均完成 及同步放化疗, 这给患者带来生存获益可能有关。 表 例局部晚期宫颈癌不良反应比较 项目试验组对照组 值 值 白细胞 中性粒细胞 血红蛋白 血小板 厌食 恶心、 呕吐 肝功能损害 疼痛 大部分文献研究所选方案为紫杉醇联合 。 由于 引起恶心和呕吐等消化道反应发生率高达 , 骨髓抑制发生率为 , 不仅影响患者 的生活质量,

17、还易导致治疗失败 。 是德国 研发的第代铂类抗癌药物。该药抗瘤谱广, 抗瘤活性与 相当, 且与 无交叉耐药性, 毒性 与第代铂类药物卡铂类类似。 中华肿瘤防治杂志 年月第 卷第 期 , , 王美清等 报道, 联合多西他赛治疗宫颈癌 的有效率为 。但该组病例均为 期以前病 例, 有效率高与所选病例可能有关, 且不是随机对照研 究。关于 与 联合紫杉醇 治疗宫颈 癌疗效及安全性的随机研究鲜见报道。本研究为随机 对照多中心临床研究, 试验组有效率为 , 对照 组为 , 即刻疗效比较差异无统计学意义, ; 试验组与对照组、年 及中位随访时间 差异无统计学意义, 。本研究结果提示, 联合紫杉醇与 联合紫

18、杉醇疗效相当, 均取得了较 高的有效率, 与文献 结果基本一致。 临床上 引起恶心、 呕吐等消化道反应及肾毒 性发生率高。李小勤等 报道, 引起恶心、 呕吐 等消化道反应发生率高达 , 骨髓抑制发生率 为 。王美清等 报道, 毒副作用主要表 现为肾毒性及胃肠道反应, 骨 髓 抑 制 情 况 较 轻; 而 的毒副作用主要表现为骨髓抑制( 白细胞及血小 板减少) 、 胃肠道反应。本研究血液学毒性方面显示, 白细胞、 中性粒细胞降低及血红蛋白降低发生率差异 无统计学意义, 而血小板降低方面 组发生率明显 高于 组, 差异有统计学意义; 消化道反应显示, 组导致厌食与恶心、 呕吐的发生率明显低于 组,

19、 差异有统计学意义; 其他不良反应方面显示, 组引起的疼痛、 脱发及乏力方面明显好于 组, 而 在肝功能损害、 发热、 感染方面差异无统计学意义, 组均观察到肾功能损害, 分析原因考虑与本研究采 取积极对症处理措施有关。 综上所述, 为 患者带来益处, 但对 其有效性仍有争议, 国内及国际尚未统一标准, 其具体 给药方案、 远期预后及预测、 衡量标准仍需进一步研 究 。本研究采用紫杉醇联合 与紫杉醇联合 方案随机对照研究, 组方案对 的总有效 率基本一致; 而 组在消化道反应、 疼痛、 脱发及乏 力方面明显好于 组, 且对症治疗后恢复正常, 患 者可 耐 受, 是 一 种 较 安 全 的 方 案, 建 议

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