临床给药方案设计.ppt

1、第一节临床给药方案的设计、第一、给药方案(dosageregiman )的定义：为实现合理给药提供药物剂量和给药间隔的计划表。 临床最佳给药方案2，基本要求：保证血药浓度在治疗窗(MECMTC )内。 三、设计给药方案应考虑的因素1药效学性质2药效学性质3患者的生理和病理因素4其他：联合用药、患者依从性、某些外来物质(烟草、酒等)等。 四、给药方案制定的一般步骤1确定期望的血药浓度(1)文献： MEC、MTC(2)临床观察的最佳效果值： Ceff2确定必要的参数(1)文献参数(2)个体参数3确定模型(1)给药间隔(2)给药第二节治疗药的监测和个人化给药，一、血药浓度和药理作用(一)多种药物的血

2、药浓度可以作为反映药效的客观指标。 地高辛的有效血中浓度为0.81.7ng/ml，超过1.7ng/ml时会出现心律不齐的毒性反应，安全范围很窄。 例如，保泰松是兔子和人的抗炎作用，有效量分别为300mg/kg和510mg/kg，达到数十倍，但有效的血药浓度均在100150ug/ml之间。 另外，苯妥英钠在大部分患者的抗痉挛和抗心率异常的有效血中浓度在1020ug/ml之间，随着血中浓度增高毒性反应增大，血中浓度达到2030ug/ml时，如果达到出现眼球震颤的3040ug/ml，就会发生运动失调水杨酸在不同的血药浓度下具有不同的药理作用。 血药浓度50100ug/ml镇痛作用 250ug/ml抗

3、风湿作用350400ug/ml抗炎作用：(2)影响血药浓度的因子1生理因子(PhysiologicalFactors)(1)年龄(age)(2)性别(maleorfemale ) (4)肥胖(fat) (5)遗传(heritage ) :机体血浆蛋白水平和药物代谢酶的差异等。 2病理因子(PathologicalFactors )肝功能障碍(hepaticinjury )肾功能障碍(renalinjury )心脏疾病(heartdisease )胃肠疾病(gastricdisease )是3种药物因子(DrugFactors )。 有些患者在药物相互作用(druginteraction )、影

4、响结果(TheResult )下，不同患者接受相同的常规剂量后，治疗效果不佳，而有些患者已经出现毒性反应(即产生个人差异)。 长期以来医生们一直希望实现用药方案的个人化，这个愿望可以通过TDM实现。 TDM越来越多，改变了常规剂量给药的传统做法。 二、治疗药物监测(TherapeuticDrugMonitoring，TDM )的基本理论(一) TDM的定义： TDM以药代动力学和药效学的基础理论为指导，并利用先进的分析技术和电子计算机手段，对患者血液和其他体液中的药物浓度进行测定，以此在临床药品使用中(二) TDM的核心：给药方案的个人化。 (三) TDM的目的：提高治疗效果和避免副作用的发生

5、，达到最佳治疗效果。 (四)建立TDM的两个重要组成部分： 1临床药理学：理论基础2血药浓度分析技术：准确、精密、敏锐的血药浓度或其他体液浓度测定方法，是治疗药物监测的前提。 常用的方法有： (1)高效液相色谱法(HPLC法):可以测定多种药品，干扰小，代谢物也能测定的优点。 新药研究不需要免疫试剂盒，比较便宜。 缺点：(2)荧光偏光免疫法(FPLA ) :有专用设备TDX快速血中浓度测定器。 TDx的优点和缺点：快速、方便、微量、准确的费用高，使用有限的(3)酶联免疫(EMIA )法等。 其中常用的是高速液相增色法和荧光偏振光免疫法。 总结进行TDM的必要条件，1 .血药浓度和药效关系密切的

6、药物(平行关系)2.决定了有效治疗浓度范围的药物。3TDM实验室的成立4专家，3，应进行TDM的药物，1治疗指数低，毒性反应强的药物2具有非线性动力学特性的药物3药物的毒性反应和疾病症状难以区分的药物4用于预防慢性疾病发作的药物。 5个个体差异大，有遗传人种差异的药物。 6有效血中浓度根据治疗目的不同而不同的药物。 4确定并用药原则5医疗事故的鉴定依据。 四、在什么情况下需要进行TDM，1 .治疗失败会造成严重结果的情况2 .患者肝肾功能受损的情况3 .在个别情况下确定患者是否按医生的指示服药4 .提供治疗上的医学法律依据。 5 .并用药品。 五、TDM在给药方案个体化中的应用Page2911

7、9、六、TDM的意义1指导临床安全的有效用药表显示了患者庆大霉素血中浓度的测定结果，测定方法用TDX计，与6件血一样操作。 Cmax在给药后1小时内测定，Cmin在下次给药前测定的结果：表6例患者的庆大霉素血药浓度监测结果：庆大霉素有效血药浓度为118mg/L，要求Cmax40mg/L。 因为正常的治疗范围是1020mg/L，所以患者是苯妥英中毒。 因此中止苯妥英钠，缓解症状，3d后测定血中浓度6.4mg/L，但未发生癫痫。 这表明在用药过程中进行监测是必要的。 3药物急性过量中毒的诊断TDM可立即正确定性定量监测中毒物，准确采取急救措施，提高急救成功率。 病例报告：有在某医院大量服用安眠药的

8、患者。 但是，具体药名不明，患者的意识不清楚。 听诊双肺呼吸暂停音，扩大双瞳，立即采取急救措施。 住院时采血用HPLC法以多种安眠药为指标进行定性定量分析，嗜睡呈阳性反应，血中浓度达到34mg/L，进行血透析，再次采集血进行HPLC监测，嗜睡血浓度下降到11.5mg/L。 患者自主呼吸恢复，次日意识恢复，经过支持疗法，4天后痊愈出院。 七、药物监测的程序，TDM的历史如下：治疗决定(医师/临床药剂师)处方量(医师/临床药剂师)初剂量设计(医师/临床药剂师)配药(药剂师)给药(护士/药剂师)观察(医师/临床药剂师/护士)采血(医师/临床药剂(1)监测总计划、治疗药检查总计划表1测定药名： 2测定

9、日： 3测定目的： 4使用的药：5患者资料： a .患者名称、性别、体重、科、床b .诊断和主要症状c .并发症、副作用d .临床检查值肾(血清肌酐浓度、肌酐除去率)肝(蛋白质、血清蛋白质、 血清中金属离子浓度酸碱平衡5患者资料：6营养状态：(特殊饮食、静脉给药营养) 7并用药： a .影响药代动力学性质的药物b .影响临床检查的药物c .影响测定方法的药物，8种药物的药代动力学资料9使用抗生素的情况下10个采样时间11测定方法12测定结果报告书(取决于监测的要求、目的、分析方法、数据处理方法和具体药物。 一般来说，测定血中浓度的方法也适用于测定唾液中的药物浓度。 但是，PBR高时，唾液中的药

10、物浓度远远低于血浆中浓度。 尿药浓度测定对TDM没有太大意义，但对药动学、生物利用度的研究很有用。 (3)分析、测量和分析方法的选择要注意精度、灵敏度、属性、价格、时间、机器等。 (四)有效血中浓度的确定(五)数据处理和结果分析(六)申报书根据数据处理结果进行评价，确定是否需要变更给药方案，计算调整后的给药量、给药间隔，制定下次测定的抽样方案。实例：第三节个别给药方案设计和肾功能不全患者的给药量调整、个别给药方案(individualdosageregiman ) :根据给药对象的具体情况，为了达到合理的给药目的，通过治疗药监测制定的治疗提供给药量和给药间隔的计划表。 个别给药的顺序，初期给药

11、方案给药采血血中浓度测定求出患者的药代动力学参数调查治疗学资料调整给药方案。 一、根据患者的药物去除率和去除速度常数设计(一)原理：(二)计算方法： 1根据患者的K(K病)设计，2根据患者的药物去除率(CL病)设计，3点： k病和CL病如何计算？ K病和CL病可以直接测定。 二、Wagner法1原理：根据患者肌酐清除率计算k病。 K=a bCLcr式中，k是患者的去除速度常数，a是非肾去除速度常数，CLcr是肌酐去除率，b是比例常数。 a和b可以看到表格。 表page295例： page294例9、2剂量计算式： 3个要点：肌酐去除率CLcr的计算？ 男性： Cs具有血清肌酐浓度女性Clcr=

12、0.85男性4的优点：根据患者肌酐去除率计算k病，因此无需用参数提取法测量k病，很方便。 三、一点法(一)的方法：给患者试验量X0 (试验)，去除一段时间tx，测定血药浓度Cx并计算。 根据希望的治疗浓度进行剂量调整。 (2)步骤： 1的计算：导出？ 2K病的计算： (1)由患者的血清肌酐浓度Cs计算肌酐去除率Clcr :男性： Cs为血清肌酐浓度女性Clcr=0.85男性：(2)由肌酐去除率Clcr计算患者的去除速度常数k病： s :男性=0； 女性=12； f为尿中排出原型药的分数Clcr (正)=120ml/min，3剂量调整： 4分法的优缺点：优点：只测定血中浓度。 缺点：需要通过测定

13、肌酐去除率，估计患者的去除速度常数k病。 四、反复一点法(一)方法：反复一点法在给予初次试验量后，经过一定时间，在消除了相位的某个时刻，在部门tx1测定Cx1，第二个给予相同的试验量后，经过相同的时间，在时间tx2测定Cx2。 (二)步骤： 1K病的计算： tx2和tx1的差为，Cx2-Cx1是最初的剂量经过时间后残留的浓度，图：因此，计算式： 2的计算：与一点法相同。 调整3剂量：与一点法相同。 4注意： (1)重复一点法的两次采血的时间间隔，必须与两次给药的时间间隔相等；(2)两次给药分别必须是初次给药和第二次给药，而不是给药中的任意两次连续给药。 五、一点法和重复一点法的比较(一)相同点： 1个样品全部用取消相进行2个，都需要进行试验剂量产生最低稳定浓度的预