复发性流产的诊治（2014420）.ppt

1、1,复发性流产的诊治四川大学华西第二医院李尚为,2,定义,复发性流产(recurrentspontaneousabortion,RSA)指妊娠28周之前连续发生2次或2次以上自然流产，发病率约1%-3%。ACOGCommtteeonPracticeBulletins,2002ObstetGynecolSurv.2013,3,流产复发机率（流调）：流产次数复发率2次24%3次30%4次40%,4,发病率:连续3次自然流产0.4%1.0%连续2次自然流产5%自然流产10%18%隐性流产30%40%自然流产(包括隐性流产)5060%,5,RSA病因学流行病学资料（李大金，2002）,另外，不明原因R

2、SA中有40%80%与免疫因素有关,6,RSA病因学,一、遗传因素染色体异常是引起反复自然流产的常见病因。约3%8%的RSA夫妇有染色体异常，包括：易位(44%)，嵌合体(48%)，缺失或倒位(8%)，其中以平衡易位携带者多见。在早期妊娠自然流产中，胚胎核型异常的发生率高达50%60%(最常见为非整倍体，如13、16、18、21和22-三体，X单体等）,7,近期研究显示，复发性流产与多个候选基因的基因多态性（genepolymorphsism）有关，如：ACEI/D、MTHFR、HLA-Ggene、ANXA5M2、Foxp3等。（ObstetGynecolSurv.2013；YangC，201

3、2；刘宇岩，2013；WangX，2013；MarkoffA，2014）,8,二、内分泌因素黄体功能不全、高PRL血症、PCOS、甲状腺功能障碍、肥胖和糖尿病等PCOS患者流产率高达25%-73%，可能机制为：高雄、LH/FSH比例异常、胰岛素抵抗、卵母细胞质量和子宫内膜异常、母体对胚胎免疫反应异常、纤溶酶异常等。,9,三、解剖因素子宫解剖异常包括先天性发育异常和/或后天疾病所致，在复发性流产中占3.2-10.4%。Sugiura-OgasawaraM，2013纵隔子宫、鞍状子宫、双角子宫、单角子宫宫腔粘连宫颈内口机能不全子宫肌瘤四、感染因素支原体、衣原体、梅毒、巨细胞病毒、弓形虫、单纯疱疹病

4、毒、风疹病毒等(多为亚临床感染，可无临床症状),10,五、全身性疾病六、男性因素七、免疫因素自身免疫、同种免疫八、原因不明应激、环境、不良生活习惯、多因素性研究显示，不孕人群中，抑郁评分高于正常人群，生活质量评分低于正常人群。（ZamaniS.N，2013）,11,RSA临床分类根据病因和发病机制，分为非免疫类复发性流产免疫类复发性流产,12,非免疫类复发性流产-染色体异常型-生殖道解剖异常型（宫腔镜）-内分泌异常型-生殖道感染型（TORCH、病原体分离培养母体、胎儿及微生物）-社会心理因素型,13,免疫类复发性流产-自身免疫型主要与母体的全身免疫状况相关-同种免疫型主要与母胎界面局部免疫有关

5、,14,自身免疫型主要与母体的全身免疫状况相关先天性血栓前状态：由于凝血和纤溶有关的基因突变造成获得性血栓前状态：抗磷脂综合征,15,抗磷脂抗体综合症诊断标准（SydeneyCriteria）：符合以下至少一项临床症状和一项抗磷脂抗体阳性实验室指标1.临床症状:复发性流产或血栓栓塞2.实验室检测指标：抗心磷脂抗体(ACA)IgG和IgM抗2GP-1抗体IgG和IgM狼疮抗凝因子（LAC）阳性标准：出现2次阳性，时间间隔至少为12周JacobHetal,2012,16,同种免疫型主要与母胎界面的局部免疫有关排除性诊断：称之为同种免疫型，也可称为原因不明复发性流产,17,RSA免疫流行病学,18,

6、母-胎界面免疫耐受的机制尚不完全清楚。目前与RSA有关的研究主要有以下几个方面:1.HLA2.Th1型/Th2型免疫反应3.滋养层细胞抗原4.封闭抗体,19,1.HLA与RSAHLA是一类存在于各种组织细胞表面并可引起强烈排斥反应的抗原,主要有HLA-A,B,C，D/DR和G由于HLA基因的遗传多态性,个体之间HLA抗原相容性概率很低,构成了同种免疫,20,RSA配偶间具有共同HLA抗原的频率显著增高:A位点为52%,B位点为30%,HLA-DR位点为84.6%,提示HLA抗原的相容性对维持妊娠具有某些不利影响,21,HLA-G主要在早期胎盘绒毛外的细胞滋养层表达，在免疫耐受中起重要作用，HL

7、A-G1和HLA-G3可下调蜕膜NK细胞、细胞毒性T细胞、CD8+T细胞对胎儿杀伤作用，与RSA的发生密切相关。,22,2.Th1型/Th2型免疫反应与RSA辅助T细胞因功能不同分为Th1和Th2两个亚型Th1型分泌IL-2、-干扰素、TNF-等,主要介导细胞免疫和局部炎症反应Th2型分泌IL-4、IL-10等,主要介导体液免疫,参与免疫耐受形成,23,妊娠期间母体Th1型免疫反应被抑制，Th2型免疫反应增强也是胚胎不被母体排斥的重要原因RSA患者血清以Th1型细胞因子为主,主动免疫治疗有助于体内Th1向Th2偏移,从而诱导免疫耐受,24,Th1,妊娠,Th2,流产,25,3.滋养层细胞抗原与

8、RSA合体滋养层细胞膜表面不表达HLA,但存在着大量滋养层抗原(trophoblastantigen,TA)TA抗原分为TA1和TA2两类,前者可诱导产生细胞毒性淋巴细胞反应,后者则刺激母体产生封闭性抗体,26,4.封闭抗体与RSA母体产生的封闭抗体及其它免疫抑制物质,可抑制母体免疫细胞对滋养层细胞的细胞毒作用，使滋养层细胞免遭免疫攻击。,27,RSA诊断,1.病史1）至少2次自然流产史2）既往疾病史：有无内分泌病史、全身免疫性疾病史、精神心理疾病史3）月经生育史、手术史、生活环境、生活习惯、丈夫疾病史等2.体格检查,3.诊断检查：,29,具有下列特征的RSA患者应作相关的免疫学检查:原因不明

9、有多次早期自然流产史,30,主要的免疫学检查方法,（1）HLA-A、B、C、D/DR位点抗原检测（2）单向混合淋巴细胞反应(3)微量淋巴细胞毒实验(4)抗配偶HLA抗体检测:(5)迟发型变态反应:(6)免疫负荷实验(7)T淋巴亚群测定:(8)Th1型和Th2型细胞因子测定,31,治疗,原则针对病因早期治疗和个体化治疗1.染色体异常型妊娠前进行遗传咨询，确定是否可以妊娠及妊娠风险，必要时PGD、供精/赠卵ART、羊水穿刺,32,2.生殖道解剖异常型手术治疗1）子宫整形术2）宫腔粘连松解术，术后可安置宫内节育器或球囊3）子宫肌瘤挖除术4）宫颈机能不全，可于妊娠前行宫颈内口修补术，或于妊娠14-18

10、周行宫颈环扎术。El-NasharSA等建议宫颈长度较短的宫颈机能不全患者可于孕期采用腹腔镜下宫颈环扎术（laparoscopiccervicoisthmiccerclage，LCC）。GynecolObstetInvest.2013,33,3.内分泌异常型3.1黄体功能不足黄体支持常用药1)黄体酮20mg/d2)地屈孕酮10mgBid/d3)微粉化天然黄体酮（琪宁，益玛欣）200mg/d从受孕开始用药，持续到胎盘形成应加强对妊娠的监测,34,3.2高泌乳素血症1）药物治疗为主，降低PRL，改善H-P-O轴功能，无论PRL肿瘤大小，也首选药物治疗2）手术治疗3）放射治疗溴隐亭是美国FDA唯一批

11、准用于妊娠的多巴胺激动剂从1.25mg/d开始，逐渐加量至2.5-7.5mg/d成人常用剂量：2.5-7.5mg/d分2-3次口服；维持量：1.25-2.5mg/d需每月测PRL调整剂量,35,服用溴隐亭何时可以怀孕,服溴隐亭后月经恢复前应避孕月经恢复后可以怀孕,月经恢复后，肿瘤体积缩小至正常才宜妊娠。如强烈要求怀孕可先用多巴胺激动剂治疗3个月，确定无鞍上扩展可考虑怀孕,36,3.3其他基础内分泌疾病合并PCOS、糖尿病、甲状腺功能障碍等基础内分泌疾病，妊娠前需进行早期诊断和处理。,37,4.生殖道感染针对病原体治疗1）宫颈衣原体、支原体感染可选择四环素类、大环内酯类、喹诺酮类、阿奇霉素（希舒

12、美）、多西环素等敏感抗生素3）生殖器疱疹感染（美国CDC，2006年）首发感染及复发感染的治疗，可选择阿昔洛韦或伐昔洛韦,38,5.社会心理因素1）改变不良生活习惯：吸烟、吸毒、酗酒等2）避免接触环境中的有毒有害物质：放射性物质、X线、油漆、有毒化学制剂等3）心理专业医师孕前指导，支持心理疗法、暗示疗法、放松训练等，可调整机体免疫功能（赵静，生殖与健康，2013）,39,6.自身免疫型-免疫抑制疗法(小剂量、短疗程、个体化)-抗凝疗法：MakAnselm等对5个RCT进行荟萃分析，认为与单独使用阿司匹林相比，肝素联合阿司匹林可提高APL阳性复发性流产患者的活产率。Rheumatology.49

13、(2):281-288,2010.,40,具体方案如下：,41,7.同种免疫型免疫激活-小剂量淋巴细胞主动免疫疗法机制胚胎及其附属物带有一半的父系抗原，从生殖免疫学观点看来,妊娠是一种成功的半同种移植,而流产则是半同种移植的失败。近年的研究证实,妊娠的成功有赖于妊娠妇女对胚胎半同种抗原所表现的一种免疫耐受。,42,首批允许临床应用的第三类医疗技术目录,43,对RSA病因排除诊断认为有意义的实验室检查有:（hill，1994）夫妇染色体，HSG和/或宫腔镜、腹腔镜，黄体期内膜活检，甲功，抗磷脂抗体，凝血功能，血常规，抗精子抗体（宫颈分泌物、血清），宫颈分泌物微生物培养，TH1型胚胎毒性细胞因子，

14、抗甲状腺抗体，LH测定和B超,主动免疫治疗指征,44,主动免疫治疗的方法免疫原丈夫淋巴细胞皮内注射法第三者淋巴细胞皮内注射法全血静脉输注法浓缩白细胞或免疫球蛋白静脉输注法,45,疗法治疗可在妊娠前、妊娠后或妊娠前后进行。妊娠后免疫的效果并不比妊娠前免疫差,但以妊娠40天内进行为佳。,46,国内常用的方法是在妊娠前免疫24次,每次间隔23周,妊娠后再加强12次。将丈夫外周血淋巴细胞稀释成2040106/ml,在女方双前臂皮内或皮下多点注射,每次每点0.30.5ml。,47,刺激产生的抗体在体内维持约3月,故鼓励患者治疗后3月内妊娠,若尚未妊娠可追加1次,妊娠成功率可达86%以上我中心的妊娠成功率

15、达89.19%,48,我中心20042009年主动免疫治疗情况,治疗总数：2096人治疗次数：共6288人次（24次/人，12个疗程/人）随访到妊娠人数：518人再次流产人数：56人妊娠成功人数：462人妊娠成功率达89.19%我中心2010年-2013年12月主动免疫治疗情况（2012年1月-10月未做）治疗总数：1472人随访到妊娠人数：354人再次流产人数：19人妊娠成功人数：335人妊娠成功率达94.6%,49,我中心2004-2009年免疫治疗后妊娠情况,50,主动免疫治疗在IVF-ET中的应用价值,IVF-ET妊娠后的高流产率使辅助生殖技术面临较大的局限性。IVF-ET妊娠后高流产率与胚胎染色体异常、子宫内膜发育不同步、黄体功能不足、生殖道感染、免疫异常等因素有关。南方医院孔令红等报道了异源淋巴细胞免疫治疗结合IVF-ET是治疗习惯性流产伴不孕症患者的有效方法。,51,我们的研究提示主动免疫治疗对伴有早期自然流产史或IVF-ET后流产史的封闭抗体缺乏患者具有一定的应用价值。另外对部分不明原因反复着床失败（RIF）封闭抗体缺乏患者进行主动免疫治疗也获得了成功妊娠。遵循个体化原则，选择有指征的患者接受主动免疫治疗，可以增加IVF-ET妊娠成功率。,52,主动免疫治疗的副作用和并发症出生婴儿的畸形率与群体发病率相似交叉传染、感染、输血反应、过敏反应、注射