第九章_核苷酸代谢.ppt

1、,第九章 核苷酸代谢,第九章 核苷酸代谢,第一节 核苷酸代谢概述 第二节 嘌呤核苷酸代谢 第三节 嘧啶核苷酸代谢,第一节 核苷酸代谢概述,一、核苷酸的生理功能 二、核酸的消化 三、核酸消化产物的吸收 四、核苷酸代谢概况 五、核酸酶对核酸的解聚作用,一、核苷酸的生理功能,作为核酸合成的原料 体内能量的利用形式 参与代谢和生理调节 构成辅酶 活化中间代谢物,作为核酸合成的原料,dATP 、 dGTP 、 dCTP 、 dTTP可作为DNA的合成原料； ATP、GTP、CTP、UTP 可作为RNA的合成原料,参与代谢和生理调节,如cAMP是第二信使，也作为效应剂参与调节。 AMP、ADP、ATP均可

2、作为效应剂。,构成辅酶,腺苷酸可参与组成NAD、FAD、辅酶A等,活化中间代谢物,如UDPG、CDP胆碱等、SAM、PAPS等,二、核酸的消化,三、核酸消化产物的吸收,核酸的消化产物核苷酸及核苷都能被吸收进入体内。 动物体并不一定需要依靠食物供给核苷酸，这是因为体内可由其它物质合成核苷酸。,四、核苷酸代谢概况,分解代谢 分解代谢主要分为嘌呤核苷酸分解代谢和嘧啶核苷酸代谢 合成代谢,合成代谢,从头合成途径：利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位和CO2 等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成核苷酸的途径。这是主要合成途径。主要在肝脏进行。 补救合成途径：利用游离的碱基或核苷，经过简单的反应过程，合成

3、核苷酸的途径。脑、骨髓等只能进行此途径。,五、核酸酶对核酸的核酸的解聚作用,核酸 核酸酶 DNA酶 RNA酶,核酸,核酸酶,核酸酶催化水解连接核苷酸之间的磷酸二酯键，其最终产物是各种核苷酸 1外切酶能连续水解多核苷酸链末端磷酯键，它们是非特异性的磷酸二酯酶 蛇毒磷酸二酯酶 从DNA或RNA的3-羟基末端开始，逐个地水解下5-核苷酸 牛脾磷酸二酯酶 从DNA或RNA的5-磷酸末端逐个地水解下3-核苷酸 2内切酶能特异地切断多核苷酸链内部的磷酸二酯键，特异性很强。,核酸酶的切割方式,蛇毒磷酸二酯酶,牛脾磷酸二酯酶,核酸内切酶,5-核苷酸,3-核苷酸,DNA酶, DNA酶I(牛胰)作用于DNA分子内

4、部的3磷酯键，获得平均由四个核苷酸组成的以3-羟核苷酸为3-末端的核苷酸片段及残留部分 DNA酶II(脾、胸腺、各种细菌)作用于DNA分子内部的5-磷酯键，产生以5-羟核苷酸为5-末端的核苷酸片断及残留部分。 DNA限制性内切酶是在特定核苷酸顺序处切开核苷酸之间的磷酯键，使DNA产生双链裂口。如果这个识别顺序中的碱基被修饰，限制性内切酶就不再作用。,RNA酶,RNA酶T1 (霉菌)作用于RNA分子内部的5-磷酯键，要求其3-磷酯键与鸟苷酸相连，产物是以G-3-P为3-末端的核苷酸片段及残留部分。 RNA酶I(牛胰)作用于RNA分子内部的5-磷酯键，要求其3-磷酯键与嘧啶核苷酸相连，获得以嘧啶核

5、苷3-P为3-末端的核苷酸片段及残留部分。 RNA酶T2作用RNA分子内部的5磷酯键，产物以腺苷-3-P为3-末端的核苷酸片段及残留部分。,第二节 嘌呤核苷酸代谢,一、嘌呤核苷酸的合成代谢 二、嘌呤核苷酸的分解代谢,一、嘌呤核苷酸的合成,（一）从头合成途径 （二）补救合成途径 （三）从头合成途径的调节 （四）嘌呤核苷酸的相互转换 （五）嘌呤核苷酸的抗代谢物,嘌呤核苷酸的从头合成途径, 嘌呤碱合成的元素来源 合成部位：在胞液中进行，肝脏是从头合成的主要器官，其次是小肠和胸腺，而脑和骨髓不能合成 合成过程： （1）IMP的合成 （2）AMP和GMP的合成,嘌呤碱合成的元素来源,IMP的合成,5-磷

6、酸核糖（PRPP）的合成 5-磷酸核糖胺的合成 通过步反应合成次黄核苷酸,5-磷酸核糖焦磷酸（PRPP）的合成,PRPP是重要的中间代谢物，它不仅参与嘌呤核苷酸的从头合成，而且参与嘧啶核苷酸的从头合成及两类核苷酸的补救合成，是5-磷酸核糖的活性供体。,5-磷酸核糖胺的合成,PRPP合成酶和酰胺转移酶为关键酶，受到多种因素的调节。,AMP和GMP的合成,AMP和GMP可以合成ADP、ATP、GDP、GTP,ATP和GTP的生成：,嘌呤核苷酸的补救合成,腺苷酸磷酸核糖转移酶（APRT） 次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）,该途径有重要的生理意义。,补救合成的生理意义：,节省能量及原料；

7、体内某些组织器官（如脑、骨髓等）只能进行补救合成。因此对于这些组织，补救合成具有重要的意义。如Lesch-Nyhan综合征（自毁容貌综合征）。,从头合成的调节,反馈调节，即由产物调节器前面酶的活性,调节的意义： 即满足机体需要，又不至于浪费； 维持ATP与GTP浓度的平衡。,嘌呤核苷酸的相互转变,通过相互转变，以保持彼此平衡。,嘌呤核苷酸的抗代谢物,是一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物。主要以竞争性抑制阻断嘌呤核苷酸的合成代谢，从而进一步阻止核酸以及蛋白质的生物合成。 肿瘤细胞的核酸及蛋白质合成十分旺盛，由此，这些抗代谢物具有抗肿瘤作用。,嘌呤类似物,主要有6-巯基嘌呤（6mercaptopur

8、ine, 6MP）等。 6MP 6MP核苷酸 作用：抑制从头合成 抑制补救合成(抑制HGPRT),氨基酸类似物,主要有氮杂丝氨酸等。 化学结构与Gln相似。 可干扰Gln在嘌呤核苷酸合成中的作用，从而抑制嘌呤核苷酸的合成。,叶酸类似物,主要有氨蝶呤和氨甲蝶呤（MTX）等。 能竞争性抑制二氢叶酸还原酶，使叶酸不能还原成FH2和FH4。由此嘌呤合成原料一碳单位得不到供应，从而抑制嘌呤核苷酸的合成。,二、嘌呤核苷酸的分解代谢,（一）部位：体内嘌呤核苷酸的分解代谢主要在肝脏、小肠及肾脏中进行 （二）不同动物嘌呤核苷酸的代谢产物不同 （三）嘌呤核苷酸分解代谢的过程,不同动物嘌呤核苷酸的代谢产物不同,1尿

9、酸是鸟类、爬行动物和灵长类动物(包括人类)体内嘌呤降解的终产物，鸟类、爬行动物的氨基酸代谢也可以生成尿酸。 2尿囊素是大多数哺乳动物(不包括人及猿)中嘌呤降解的主要终产物。 3尿囊酸作为硬骨鱼类体内嘌呤降解的终产物排泄。 4尿素是多数鱼类、两栖类动物以及淡水软体动物体内嘌呤降解的终产物 5氨是植物、海洋甲壳类动物和一些海洋无脊椎动物体内嘌呤降解的终产物,嘌呤核苷酸分解代谢的过程,AMP转化为黄嘌呤,AMP形成次黄嘌呤核苷。 次黄嘌呤核苷经磷酸解形成次黄嘌呤 次黄嘌呤进一步被氧化成黄嘌呤,AMP形成次黄嘌呤核苷,AMP经5-核苷酸酶水解除去磷酸形成腺苷，腺苷经腺苷脱氨酶催化脱氨形成次黄嘌呤核苷,

10、AMP也可以在AMP脱氨酶的作用下脱氨生成IMP，IMP可以被水解成次黄嘌呤核苷,次黄嘌呤核苷形成次黄嘌呤,磷酸解反应(以及几种脱氧核苷的磷酸解)都是由嘌呤核苷磷酸化酶催化的，生成核糖-1-磷酸(或脱氧核糖-1-磷酸)和碱基，这个反应是可逆的，但腺苷不是哺乳动物嘌呤核苷磷酸化酶的底物。,次黄嘌呤被氧化成黄嘌呤,GMP转化为黄嘌呤,缺少鸟嘌呤酶的动物排泄鸟嘌呤，例如，猪排泄鸟嘌呤,黄嘌呤被氧化成尿酸,尿酸是鸟类、爬行动物和灵长类动物(包括人类)体内嘌呤降解的终产物，鸟类、爬行动物的氨基酸代谢也可以生成尿酸，尿酸过多会引起疾病。,嘌呤核苷酸代谢中的重要酶,氧化黄嘌呤的两种酶,在黄嘌呤氧化酶催化的反

11、应中，电子是转移给O2，形成H202； 在黄嘌呤脱氢酶催化的反应中，电子转移给NAD+形成NADH， 这两个酶的活性部位含有复杂的电子转移系统，其中包括一个铁硫中心、一个钼蝶呤和FAD。其中，钼原子通过正4价与正6价的相互转变而起电子传递作用,尿酸与痛风病,痛风是由于尿酸生成过量（超过8mg% ）或尿酸排泄不充分，造成堆积，它的钠盐可沉积于关节、软组织、软骨及肾等处，而导致关节炎、尿路结石及肾疾病，引起疼痛的一种疾病。 别嘌呤醇与次黄嘌呤的结构非常类似，在细胞内别嘌呤醇被转换为别黄嘌呤，别黄嘌呤是黄嘌呤氧化酶的一个很强的抑制剂，它与正4价钼牢固结合从而阻碍了钼原子转变为正6价，致使酶丧失催化活

12、性。这种经酶作用后成为酶的灭活剂的底物类似物，称为自杀作用物。所以，临床上用别嘌呤醇治疗通风症。 次黄嘌呤和黄嘌呤的溶解度比尿酸钠和尿酸大得多，如果它们不能通过补救途径被重新利用也可经肾脏排泄掉。,别嘌呤醇 黄嘌呤氧化酶的自杀性底物,嘌呤核苷酸的抑制,血中尿酸含量：正常：26mg%；痛风症：超过8mg%,尿酸氧化成尿囊素,尿囊素是大多数哺乳动物(不包括人和猿)中嘌呤降解的主要终产物。,尿囊素生成尿囊酸,尿囊酸作为硬骨鱼类体内嘌呤降解的终产物排泄。,尿囊酸生成两分子尿素,尿素是多数鱼类、两栖类动物以及淡水软体动物体内嘌呤降解的终产物。,尿素水解生成CO2和NH3,氨是植物、海洋甲壳类动物和一些海

13、洋无脊椎动物体内嘌呤降解的终产物,第三节 嘧啶核苷酸代谢,一、嘧啶核苷酸合成代谢 二、嘧啶核苷酸分解代谢,一、嘧啶核苷酸的合成,（一）从头合成途径 （二）从头合成途径的调节 （三）补救合成途径 （四）嘧啶核苷酸合成的抗代谢物 （五）脫氧核糖核苷酸合成 （六）核苷酸合成总结 （七）环核苷酸代谢,（一）嘧啶核苷酸从头合成途径,嘧啶碱合成的元素来源 合成部位：主要在肝细胞胞液中进行 合成特点 （）先合成嘧啶环，再与PRPP连接 （）先合成UMP，再转变成其他嘧啶核苷酸 合成过程： （）UMP的合成 （）CTP的合成,嘧啶碱合成的元素来源,UMP的合成,氨甲酰磷酸的合成 由氨甲酰磷酸经五步合成UMP,

14、氨基甲酰磷酸合成酶I、II的区别,CTP的合成：,CTP的合成是在核苷三磷酸水平上进行的,（二）从头合成的调节：,（三）嘧啶核苷酸的补救合成,（四）嘧啶核苷酸的抗代谢物,是一些嘧啶、氨基酸或核苷、叶酸的类似物。 对代谢的影响及抗肿瘤作用类似于嘌呤核苷酸抗代谢物。,嘧啶类似物：主要有5-氟尿嘧啶（5-FU） 氨基酸类似物： 氮杂丝氨酸能抑制CTP的生成。,叶酸类似物： 氨蝶呤、氨甲蝶呤使dUMP不能利用一碳单位甲基化成dTMP。 核苷类似物： 阿糖胞苷等抑制CDP还原成dCDP，而影响DNA的合成。,（五）脱氧核糖核苷酸的合成,体内脱氧核糖核苷酸（包括嘧啶核苷酸）是由核糖核苷酸还原生成的，还原反

15、应是在核苷二磷酸（NDP）水平上进行的。其反应机制比较复杂。 dTMP的合成,核糖核苷酸还原酶是一种变构酶，包括B1、B2两个亚基。只有B1与B2结合时才具有活性。在DNA合成旺盛、分裂速度较快的细胞中，核糖核苷酸还原酶体系活性较强。,核苷酸还原酶的调节,为了使合成DNA的4种脱氧核苷酸得到适当的比例，还可通过各种三磷酸核苷对还原酶的变构作用，来调节不同脱氧核苷酸的生成。,核苷三磷酸对核苷酸还原酶的调节,dTMP的合成：,（六）核苷酸合成的总结,1. 嘌呤核苷酸合成的总结,2. 嘧啶核苷酸合成的总结,嘧啶核苷酸合成的总结：,（七）环腺苷酸的代谢,在生物的细胞中还普遍存在一类环核苷酸。如3,5-环腺苷酸（cAMP）、3，5-环鸟苷酸（cGMP）等，其中以cAMP研究较多，它在细胞内由腺苷环化酶催化ATP转变而成，由被特异的磷酸二酯酶