3-立体化学基础(09药学).ppt

1、第三章,立 体 化 学 基 础,Organic Stereochemistry,构造异构：分子组成相同而原子（团）相互连接方式和顺序不同 立体异构：分子中原子（团）在空间排列方式不同,3、不对称合成(手性催化合成药物)，2001年诺贝尔化学奖（美）诺尔斯、（日）野依良治。,学习立体化学的意义,1、生命物质多具有立体结构上的专一性；,2、药物的构效关系十分重要，如（+）-葡萄糖具有营养价值，而（-）-葡萄糖无营养； 左旋氯霉素有抗菌作用，而右旋体几乎无效。,第一节 平面偏振光及旋光性,光是一种电磁波，光波的振动方向与光的前进方向垂直。,如果让光通过一个象栅栏一样的 Nicol 棱镜 (起偏镜)就

2、不是所有方向的光都能通过，而只有与棱镜晶轴方向平行的光才能通过。 透过棱晶的光就只能在一个方向上振动，只在一个平面振动的光，称为平面偏振光，简称偏振光或偏光。,Nicol棱镜 (偏振片),偏振光,与棱镜晶轴平行的振动平面,只有一个振动平面的光,旋光度,光活性物质,乳酸、葡萄糖、果糖、蛋白质等,结论： 物质有两类：,（1）旋光性物质能使偏振光振动面旋转的性质，叫做旋光性物质。乳酸、葡萄糖等 （2）非旋光性物质不具有旋光性的物质，叫做非旋光性物质。水、乙醇、乙酸等,旋光性物质使偏振光旋转的角度，称为旋光度，以“”表示。,注意： 旋光度“” 受温度、光源、浓度、管长等许多因素的影响，为了便于比较，就

3、要使其成为一个常量，故用比旋光度来表示：,问题？,为什么物质有旋光性？什么样的物质有旋光性？ 旋光性与那分子结构有什么关系吗？,兰色为COOH 红色为OH 粉红为CH3 浅绿为H,（-）左旋乳酸,（+）右旋乳酸,2-羟基-丙酸(乳酸),分子,镜像,2-羟基-丙酸(乳酸),分子,镜像,第二节 对映异构和手性,*19世纪发现了许多天然有机化合物具有旋光性， *Pasteur 1848年研究酒石酸钠铵的不对称性，进而提出了分子结构的不对称性。 *1874年范特霍夫和勒贝尔分别提出了碳的四面体学说，指出当有机化合物具有有C*结构时，具有对映异构体，即物质具有旋光性,对映异构现象（旋光异构现象）,手性（

4、chirality ） ：实物与镜像不重合，像左右手，称为手性分子，具有手性。,手性分子：分子有对映异构现象。,对映体分子具有相同的构造，即他们在原子或基团连接方式上完全相同，只是原子或 基团在空间的排列方式不同。异构体之间互变，必须断裂分子中的两个键。,对映异构体（enantiomers）：一个化合物的分子与其镜像不能相互重合，称这两个分子为对映异构体(对映体)。 对映异构体的旋光性不同，也称旋光异构体。,什么样的分子有手性呢？,一、对称因素 1、对称面(symmetry plane,)： 假如有一个平面可以把分子分割成两部分，而一部分正好是另一部分的镜像，这个平面就是分子的对称面。,第三节

5、 分子的对称性和手性,凡具有对称面的分子，实物和镜象可重叠，因此，该分子无手性，无旋光性，无对映异构现象。,(2). 对称中心(symmetric center, i ) 若分子中有一点，通过该点画任何直线，如果在离此点等距离的两端有相同的原子，则该点称为分子的对称中心。,i,具有对称中心的分子和它的镜像能重合，因此它不具有手性，不具有旋光性,(3). 对称轴(symmetry axis ,C )：以设想直线为轴旋转360。/ n，得到与原分子相同的分子，该直线称为n重对称轴(又称n阶对称轴)。,具有二重对称轴，有对称面，没有旋光性,结论： n阶对称轴有无不能决定分子有无旋光性,具有二重对称轴

6、，有旋光性,对称轴与分子旋光性判定,分子的对称性和手性小结,具有对称面的分子，实物和镜象可重叠，因此，该分子无手性，无旋光性，无对映异构现象。 具有对称中心的分子和它的镜像能重合，因此它不具有手性，不具有旋光性 N 阶对称轴有无不能决定分子有无旋光性,既没有对称面，也没有对称中心的分子具有手性,练习：下列化合物有无手性？,有对称中心,有对称中心、有对称平面,两者都有对称平面、中心,有手性,有对称平面,二、手性因素 分子的手性常与处于手性部分的一个或以上特定因素有关。使分子具有手性的几何因素称为手性因素。,手性中心特点：手性原子各连有不同的原子或基团。,（1）手性中心（chiral center

7、）：能引起分子具有手性的一个特定原子或分子骨架。常见的手性中心有C*，P*， N*等。（手性原子。一般是碳原子）,孤对电子也可看成一个原子或基团,（2）手性面（chiral plane）： 分子的手性由于某些基团对分子中某一平面的不同分布而引起，此平面称为手性面。,具有镜像与实物关系的一对旋光异构体。,(S)-(+)-乳酸 (R)-(-)-乳酸 ()-乳酸 mp 53oC mp 53oC mp 18oC D=+3.82 D=-3.82 D=0 pKa=3.79(25oC) pKa=3.83(25oC) pKa=3.86(25oC),外消旋乳酸,第四节 含一个手性碳的化合物的旋光异构,（一）对映

8、异构体的性质 结构：镜影与实物关系。 物理性质和化学性质在非手性环境中相同，在手性环境中有区别。 旋光能力相同，旋光方向相反。 （二）外消旋体( dl, ) 一对对映体等量混合，得到外消旋体。 外消旋体与纯对映体的物理性质不同，旋光为零。,立体结构,锲形式,投影式,Fischer投影式,（三）对映异构体的表示方法,费歇尔（Fischer)投影式的投影规则如下： （1）将碳链竖起来，把氧化态较高的碳原子或命名时编号最小的碳原子放在最上端。 （2）与手性碳原子相连的两个横键伸向前方，两个竖键伸向后方。（横前竖后） （3）横线与竖线的交点代表手性碳原子。,使用Fischer 投影式的注意事项：,（1

9、）可以沿纸面旋转，但不能离开纸面翻转。,(2).基团互换偶数次构型保持,互换奇数次构型改变.,（3）可以旋转180。，但不能旋转90。或270。,练习3-2：将 2-丁醇转换成Fischer投影式,答案：(1)3个；(2)3个；(3)1个。,练习3-1：下列化合物，各有几个手性碳原子？,练习3-3 写出下列3个透视式的Fischer投影式,（四）对映异构体构型的标示,D/L 标示法 和 R/S 标示法,D-(+)-甘油醛 L-(-)-甘油醛,相对构型标示法（D / L标示法） 主链竖向排列，高氧化态碳在上方，得甘油醛Fisher投影式，人为规定OH在右为右旋,记为型； OH在左为左旋，记为型,

10、D、L与 “+、-” 没有必然的联系,1906年，M.A.Rosanoff提议:,其它的化合物与甘油醛相联系或相比较来确定,2、绝对构型标示法（R/S标示法）,当利用Cahn-Ingold-Prelog提出的次序规则(1956年提出，1970年IUPAC接受),给C*标定构型,因为它反应的是分子中的原子或基团在空间的真实排列状况,所以叫绝对构型. 按照次序规则，将手性碳原子上的四个原子或基团按先后次序排列，较优的原子或基团排在前面。 将排在最后的原子或基团放在离眼睛最远的位置，其余三个原子或基团放在离眼睛最近的平面上。 按先后次序观察其余三个原子或基团的排列走向，若为顺时针排列，叫做R-构型，

11、若为逆时针排列，叫做S-构型,C* a , b , c , d . 如优先次序为abcd,排在最后的原子或基团放在离眼睛最远的位置,（1）将与手性碳原子直接相连的原子按原子序数大小排列，原子序数大者为“较优”基团；若为同位素，则质量高者为“较优”基团。例如： I Br Cl S P F O N C D H （2）与手性碳原子直接相连的原子的原子序数相同，则用外推法看与该原子相连的其它原子的原子序数，比较时，按原子序数由大到小排列，先比较最大的，如相同，再顺序比较居中的、最小的。如仍相同，再依次外推，直至比较出较优基团为止。,“次序规则”,常见烷基次序：,（3）当基团含有重键时，可以把与双键或叁

12、键相连的原子看作是以单键与两个或三个原子相连,（）取代基互为对映体时，型优先型，取代基互为几何异构体时，型段于型,最小基在竖键上时: 大中小 顺时针排列为R构型,对Fischer投影式的观察：,最小基在横键上时 大中小 顺时针排列为 S 构型 逆时针排列为 R 构型,1、 如果固定某一个基团，而依次改变另三个基团的位置，则分子 构型不变。,S,S,S,S,Fischer投影式具有下列几个性质：,2、 将投影式在纸平面上旋转90o,则成它的对映体。,R,S,3、将投影式中与手性碳相连的任意两个基团对调,对调一（或奇数次）则转变成它的对映体；对调二次则为原化合物。,答案： (1)与(2)、(3)与

13、(4)互为相同构型。,答案：(1)S；(2)S；(3)R。,练习3-4 下面是乳酸的4个Fischer投影式，指出互为相同的构型。,练习3-4 用R/S构型命名法标记下列分子构型,第五节 含两个手性碳原子的化合物,（1）旋光异构体的数目 （2）非对映体 （3）赤式和苏式 （4）差向异构体,1、含两个不同手性碳原子的化合物,指两个手性碳上所连接的基团不具有一一对应的关系,对映体,对映体,对映关系： 与； 与 非对映关系： 与、与、与、与, ,.1,-.1,-9.3,9.3,非对映体：不呈镜影关系的旋光异构体为非对映体。非对映体具有不同的旋光能力，不同的物理性质和不同的化学性质。,旋光异构体的数目

14、 2n,差向异构体：两个含多个不对称碳原子的异构体，如果，只有一个不对称碳原子的构型不同，则这两个旋光异构体称为差向异构体。如果构型不同的不对称碳原子在链端，称为端基差向异构体。其它情况，分别根据C原子的位置编号称为Cn差向异构体。,赤式和苏式：,(i)与(ii)对映体 (iii)与 (iv)对映体。,2、含两个相同手性碳原子的化合物,（1）内消旋体 （2）假手性碳原子,相同是指两个手性碳原子上所连接的基团具有一一对应的关系,内消旋体(meso)：分子内部形成对映两半的化合物。(有平面 对称因素)。 纯净物； 比旋光度为零。,洒石酸,mp D(水) 溶解度 (g/100ml) pKa1 pKa

15、2 (+)-酒石酸 170oc +12.0 139 2.98 4.23 (-)-酒石酸 170oc -12.0 139 2.98 4.23 ()-酒石酸 (dl) 206oc 0 20.6 2.96 4.24 meso-酒石酸 140oc 0 125 3.11 4.80,内消旋体和外消旋体的差别,旋转 180o,C3右旋60o,C2左旋60o,交叉式(I) 有对称中心,交叉式(II),交叉式(III),内消旋洒石酸构象分析,交叉式(II)与(III)是一对对映体，其内能相等，在构象平衡中所占的百分含量相等,含n个手性中心的分子最多可能有2n个立体异构体 假手性碳原子：一个碳原子（A）若和两个相

16、同取代的手性碳原子相连而且当这两个取代基构型相同时。该碳原子为对称碳原子(非手性碳);而若这两个取代基构型不同时，则该碳原子为手性碳原子(假手性碳原子)。 假不对称碳原子的构型用小r, 小s表示。在顺序规则中，R 优先于S，顺优先于反。,含多个手性碳的分子,3-C 非手性碳 3-C 假手性碳,三羟基戊二酸,1848年 Pasteur（巴斯德 ,法国化学家）在显微镜下用镊子将外消旋酒石酸拆分成右旋和左旋酒石酸。,1、手工法,2、化学法:,第六节 外消旋体的拆分（简介）,（1）拆分剂与外消旋体之间易反应合成, 又易被分解。 （2）两个非对映立体异构体在溶解度上有可观的差别。 （3）拆分剂 应当尽可

17、能地达到旋光纯度。 （4）拆分剂必须是廉价的，易制备的，或易定量回收的。,拆分试剂的条件,3、生物法: 在酶的作用下进行的拆分,4.色谱法: 手性的固定相或手性流动相,含手性碳原子的单环化合物 判别单环化合物旋光性的方法,实验证明：单环化合物有否旋光性可以通过其平面式的对称性来判别，凡是有对称中心和对称平面的单环化合物无旋光性，反之则有旋光性。,无旋光（对称面）,有旋光,第七节 取代环烷烃的立体异构,一、顺反异构和对映异构,无旋光（对称中心）,有旋光,无旋光(对称面),无旋光（对称面）,无旋光（对称面）,有旋光,无旋光（对称面）,有旋光,二、 取代环己烷的稳定构象,5%,95%,大基团在a键上

18、不稳定,100%,14.56 kJ/mol,cis-1,4-Dimethylcyclohexane,trans-1,4-Dimethylcyclohexane,二取代环已烷的构象,顺-1-甲基-4-叔丁基环已烷,反-1-甲基-4-叔丁基环已烷,优势构象,反式,顺式,例1：顺-1,2-二甲基环己烷,旋转120o,(1),(2),(1)的构象转换体,(1)和(2)既是构象转换体，又是对映体。能量相等，所以构象分布为(1):(2)=1:1。,结论：用平面式分析，化合物是内消旋体。 用构象式分析，化合物是外消旋体。,三、取代环己烷旋光性的情况分析,S,S,结论：用平面式分析，(1R,2R)-1,2-二甲基环己烷或(1S,2S)-1,2-二甲基 环己烷是一种有旋光的化合物。 用构象式分析， (1R,2R)-1,2-二甲基环己烷或(1S,2S)-1,2-二甲基 环己烷是无数种有旋光的构象式 组合而成的混 合物。,例3: （1S，2S）-1,2-二甲基环己烷,例2：（1R，2R）-1,2-二甲基环己烷,R,R,反-1,2-二甲基环己烷,例4: 顺-1,3-二甲基环己烷,分子中有一对称面,因此没有手性。,其椅式构象有两种情况,a，a,e，e,在两种构象中，两取代基都取平伏键的e，e构象为优势构象。,例5：反-1,3-二甲基环己烷,分子中没有对称面或对称中心,因此具有手性。,1R,3R,1S,