抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则

1、抗肿瘤药的临床试验终点技术指导原则一、概要临床试验的终点(End Point )为不同的研究目的服务。 在传统肿瘤药物的研制中，早期临床试验的目的是评价安全性和药物的生物活性，如肿瘤的缩小。 后期有效性研究通常对药物能否提供临床效益，如延长生存时间和改善症状等进行评价。支持药物认可的临床试验终点通常应该是反映临床利益的指标。 在肿瘤领域，改善生存期被认为是评价某种药物临床效益的合理标准。 在20世纪70年代，通常以用图像检查和体检等肿瘤评价方法测定的客观缓解率(Objective Response Rate，ORR )为依据，抗肿瘤药的发售得到认可。 在随后的几十年里，逐渐认识到抗肿瘤药物的批

2、准是基于更直接的临床利益证据，如改善生存时间、提高患者的生活质量、减轻体力状况和肿瘤相关症状等。 这些临床利益往往无法用客观缓解率及其相关指标来预测。某些药物用于治疗严重或危及生命的疾病，在现有治疗有明显改善或填补治疗空白的情况下，可以在一定条件下采用替代终点(Surrogate End Point )支持该药物的上市申请。 这些替代终点可能不是像血压和血清胆固醇那样充分验证的指标，但也许能合理地预测临床利益。 在这种情况下，申请人必须答应上市后的临床试验，证实该药物的实际临床利益。 如果上市后的研究不能证明该药的临床利益，或者申请人没有按要求进行发货后的研究，国家食品药品监督管理局(以下简称

3、SFDA )可以将该药撤出市场。本指南的目的是为申请人选择抗肿瘤药临床试验终点指标提供参考，以满足某些药物上市申请的有效性评价要求。 本指南主要适用于国内、外流的抗肿瘤新化合物的临床试验研究，新生物产品也可以参考一些内容。 本指南只讨论治疗肿瘤患者的药物终点，而没有讨论预防或降低肿瘤发生率的药物终点。二、关于临床试验终点的一般考虑本节回顾了抗肿瘤药研究开发中的常见问题。 探讨了常用抗肿瘤药的临床试验终点，探讨了采用这些终点的肿瘤在临床试验设计中的问题。 本节讨论的临床试验的终点是全生存期(Overall Survival，OS )、基于肿瘤测量的终点，例如无病生存期(DFS )、ORR、完全缓

4、解(Complete Response，CR )， 基于疾病进展时间(Time to Progression，TTP )、无进展生存期(Progression-Free Survival，PFS )和症状评价的终点。 比较用于抗肿瘤药物审查的重要临床试验的终点，可看到下表。表：用于抗肿瘤药物审查的重要临床试验终点的比较球门研究设计。优点缺点操作系统有必要随机地研究盲法不是必须的直接衡量广泛接受的临床效益的方法容易测量可以正确测量也许需要很大的研究容易受到交叉治疗和后续治疗的影响包括癌症以外的死亡症状的终点随机盲法的研究患者临床利益的直接感受盲法通常很困难数据的缺失和不完整很普遍微小变化的临床意

5、义不清楚多元分析没有验证的测量工具PS有必要随机地研究优先研究盲法建议进行扫盲审查。与生存研究相比，必要的病例少，而且必要的随访时间短并非所有情况都是统计学上有效的生存期的替代指标不是正确的测量，而是评价有偏颇，特别是开放性研究根据研究的不同定义也不同PS可以进行单手或者随机的研究在比较的研究中盲法优先建议进行扫盲审查。可以用单手研究来评价与生存研究相比，研究规模小的研究可以快速评价有效性不是疾病的自然过程，而是由药物引起的不是直接测定临床利益的不是药物活性的综合测定受益仅限于患者子组PS系可用于单臂或随机研究在比较的研究中盲法优先建议进行扫盲审查。可以用单手研究来评价持续完全缓解表明临床上是

6、有利的。与生存研究相比，研究规模小的研究可以快速评价不是所有病例都有利益的直接测定不是药物活性的综合测定受益仅限于患者子组PFS (包括全部死亡病例)或TTP (进行前死亡的病例被“删除”)。随机地研究优先盲法建议进行扫盲审查。与生存研究相比，必要的病例少，而且必要的随访时间短包括稳定的疾病测定不受交叉治疗和后续治疗的影响通常客观、定量地评价在所有情况下，并不是统计学上有效的生存替代指标不是严格的测定，受试者的评价有偏颇，特别是开放性研究中不同的研究有不同的定义需要频繁地进行影像学和其他评价包括各治疗组间评价的时间平衡。(1)总生存期间总生存期被定义为从随机化开始到患者因各种原因而死亡的时间，

7、是依据意思的治疗群(ITT )的计算。 这个终点可以准确测定，死亡日期为我们提供了依据。 评分结束时没有偏差。 生存期是迄今为止评价抗肿瘤药最可靠的临床试验的终点，如果研究能充分评价生存期，那么它总是优先的终点。总生存期应用随机对照研究进行评价。 这种时间相关性的终点(例如OS、PFS )的历史研究中的数据的可靠性极少。 历史研究显示，除了对照组与目前治疗组之间的药物治疗外，其他因素的差异还包括病例的选择、影像技术或治疗的改进，结果有显着差异。 随机化研究可以通过直接结果的比较来最小化这些差异。 如果药物毒性得到接受，总生存期的显着改善可以视为具有临床意义，通常可以支持新药的上市许可。生存期间

8、研究实施和分析中存在的困难，大型试验随访时间长，随后的抗肿瘤治疗有可能混淆生存期间分析。(2)基于肿瘤测量的临床试验的终点本节将探讨基于肿瘤测定的几种临床试验的终点。 这些终点包括无病生存期(DFS )、客观缓解率(ORR )、疾病进展时间(TTP )、无进展生存期(PFS )、治疗失败时间(TTF )。 所有时间依赖性终点的数据收集和处理都基于间接评估、计算或估计(如肿瘤测量)。 关于无进展生存期数据的收集和分析的讨论见附件三。如果选择基于肿瘤测量的临床试验终点，应评价终点抗肿瘤药在临床效益评价中的不确定性和偏差。 在不同的肿瘤试验中，研究者的肿瘤测量精度很不一样。 另外，如果肿瘤没有明确的

9、边界(如恶性间皮瘤、胰腺癌、脑肿瘤)，肿瘤测定方法得到的缓解率可能不正确。 申请药物上市时，如果把基于肿瘤测定的临床试验终点作为有效性的唯一证据，通常要提供第二次试验得到的确凿证据。主要研究终点选择基于肿瘤测量的终点指标(如PFS或or )时，研究治疗分配通常处于盲点的独立终点评审委员会应验证该终点指标的评价(见附件四)。 如果实验本身没有盲点，这种独立的第三方盲点的测量尤为重要。 SFDA可能会审计部分数据，以验证独立端点审查委员会的审查过程。 关于其他资料收集的详细情况见附件一。 在随机的研究采用了盲法的情况下(除了发生坏的事件，研究实际上被盲的情况)，或者在大的随机的研究中效果值可靠，敏

10、感的分析证明观察者没有偏向(特别是DFS的情况)的情况下，基于肿瘤测定的终点指标评价(特别是PFS )1 .无病生存期间无病生存期(DFS )通常被定义为从患者随机分组开始到肿瘤复发或因某种原因死亡的时间。 这个终点最常用于根治性手术和放射治疗后辅助治疗的研究。 如果血液肿瘤等一些疾病在大多数患者化疗后完全缓解，DFS也是重要的终点。 在许多辅助治疗的情况下，总生存时间仍然是传统的终点指标，而生存时间变长，选择生存时间作为临床试验的终点是不现实的情况下，DFS可以作为重要的终点指标。 目前，DFS已成为乳腺癌辅助激素治疗、结肠癌辅助治疗、乳腺癌辅助细胞毒治疗的主要审查标准。 无疾病生存期间可以

11、是临床利益的替代终点，也可以直接为临床利益提供证据。 这个决定取决于治疗效果的大小、风险和利益的关系、疾病的状况。在将DFS作为可能的终点时，应该考虑的重要问题是估计的治疗效果的大小和被证实的标准的治疗方法的优点。 实验方案要详细说明DFS的定义和随访研究和跟进日程。 很多原因可能引起计划外评价，各试验组之间有计划外评价的频率、时间和原因差异，这些差异可能引起偏差。 如果可能的话，研究者和患者的双盲操作可以使这种潜在的偏差最小化。 通过对随访期间发生的事件总数(与事件发生的时间无关)进行比较分析，可以评价计划外评价造成的潜在偏差的影响。无病生存期的定义可能很复杂，尤其是发生死亡，没有记录肿瘤的

12、进展情况。 这些事件可以记录为疾病复发或丢失的事件。 尽管死亡的统计分析方法有限，但所有原因造成的死亡被认为是由疾病的复发引起的，可以把偏差控制在最小限度。 这个定义的局限性是高估DFS，特别是对失去长期访问后死亡的患者有局限性。 各研究组中长期随访频率不一致，或因药物毒性而发生不规则脱落时，会产生偏差。 有分析认为肿瘤相关死亡是DFS事件，删除了非癌症死亡例子，但该方法在判断死亡原因时有可能产生偏差。 另外，无论是删除任何患者的方法(无论是死亡还是最后的随访)，被删除的患者和没有被删除的患者都有相同的复发风险。2 .疾病的发展时间和没有进展的生存期疾病进展时间(TTP )和无进展生存期(PF

13、S )，TTP被定义为从随机组到肿瘤客观进展出现的时间，TTP不包括死亡。 PFS被定义为从随机分组到肿瘤客观进展和死亡出现的时间。 肿瘤进展的明确定义非常重要，应该在方案中详细叙述。2.1 TTP和PFS与TTP相比，PFS是更好的选择的替换终点。 PFS包括死亡，更好地反映了受试者的药物副作用，因此与总生存期有更好的相关性。 根据TTP的分析，死亡时和比较早的随访期间死亡都被删除(实验中的非随机脱落)。 PFS可以假定患者的死亡与肿瘤的进展有随机关系。 但是，在很多死亡与癌症无关的情况下，TTP也是合适的目标指标。2.2 PFS成为支持药物审查的终点上表显示了PFS作为支持抗癌剂审查的终点

14、的优点和缺点。 PFS能反映肿瘤的生长，在证实生存期间的利益之前可以进行评价。 不会被之后的治疗混淆。 对于预定样本量，PFS受到的影响大于总生存时段受到的影响。 但是，对于很多不同种类的恶性肿瘤，很难正式确认PFS作为生存期间的替代终点。 通常没有足够的数据来评估生存时间和PFS的相关性。 抗肿瘤药的临床试验规模通常很小，现有药的生存利益通常很小。 在不同的抗肿瘤治疗试验中，支持承认的PFS终点所发挥的作用不同。 无进展生存期的延长是直接代表临床利益，还是临床利益的替代终点，取决于这种新治疗方法的疗效的大小和与现有治疗相比的风险利益比。2.3 PFS试验设计问题必须用试验方案和统计分析计划(

15、SAP )详细描述评价、测量、分析PFS的方法学。 同样，在试验方案中详细定义肿瘤进展标准也很重要。 由于法定标准目前尚未定义肿瘤进展，申请人可能使用包括RECIST标准在内的不同标准。 除了公认的PFS标准列举的大纲，试验方案和统计分析计划应增加其他细节。 在两个考试组中，跟进和影像学评价必须保持平衡。 研究必须尽可能地采用盲法。 如果把患者和研究者的评价作为目标之一，设置百叶窗特别重要。 至少应该由处于盲检状态的独立裁定小组(independent adjudication team，一般包括影像学家和临床医生)评价。 SFDA和申请人必须在以下方面事先达成协议研究设计疾病进展的定义CRF

16、表中记录的数据统计分析计划(SAP )缺失数据的处理方法和数据删除方法如果适用，独立终点审查委员会(IRC )的操作规程(参照附件4 )。2.4 PFS的分析由于存在数据缺失等现象，PFS的分析变得困难。 试验方案要对每个患者定义“充分的评价随访(即，完成了本次随访中约定的肿瘤评价)”。 分析计划要总结和比较各组随访的充分性. 情景必须详细说明如何分析不完整和/或缺失的跟进数据，以及删除数据的方法。 分析计划要明确地说明主要分析和一个或多个敏感性分析，评价结果的可靠性。 虽然含有缺失数据的分析存在问题，但只要敏感性分析和主要分析支持结论，结果就正确。 评价应该包括长期访问患者的死亡人数。 这种

17、死亡会过大评价随访少的组的PFS，PFS的测定会产生偏差。由于可以在多个时间、从多个源获得病情进展数据(包括计划外随访的身体检查和各种类型的影像学扫描)，因此每次的评价随访的数据收集需要在随访前后限定的短时间内进行。 如果长时间收集数据，很难确定事件的日期和删除日期。 建议：如果过去没有遗漏的评价，把最初观察到病情发展的时间作为进展日，把没有进展的最终影像学评价日作为截止日。 附件3为主要分析和敏感性分析提供了用于PFS的表格，在期临床试验结束后探讨了SFDA和PFS数据的收集和分析计划，建议通过专业方案的评价进行验证。3 .客观缓和率客观缓解率(ORR )是指肿瘤体积缩小到预定值，能够维持最低时限要求的患者的比例。 缓解期通常是从治疗效果开始到肿瘤进展被确认的期间。 一般来说客观缓和率被定义为完全缓和和部分缓和之和。 客观缓解率是直接测定药物抗肿瘤活性的指标