胆碱酯酶抑制药

1、第七章 抗胆碱酯酶药和 胆碱酯酶复活药 南京医科大学药理学系,第一节 胆碱酯酶（cholinesterase） 部 位 特 点 乙酰胆碱酯酶 神经末梢、终板 特异性高、作用强 假性胆碱酯酶 胶质细胞、肝肾 特异性低 血浆等,AchE 活性中心 AchE Ach 胆碱 +乙酸,阴离子部位 酯解部位 Ser-OH/His-咪唑,第二节 抗胆碱酯酶药 anticholinesterase agents,与AchE 结合，抑制AchE ，使胆碱神经末梢释放的Ach堆积，表现拟胆碱作用 根据抑制程度： 易逆性抗AchE药：新斯的明 难逆性抗AchE药：有机磷酸酯类,一、易逆性抗胆碱酯酶药,药理作用 1.

2、眼:缩小瞳孔，睫状肌调节痉挛，降低眼内压，结膜充血等 2.胃肠道:兴奋胃肠道，促进胃酸分泌 3.骨骼肌神经肌肉接头:直接或间接兴奋作用（新斯的明同时具有两种作用） 4.其他作用 腺体分泌增加，细支气管和输尿管平滑肌纤维收缩，影响心功能等,抗胆碱酯酶药临床应用 （1）重症肌无力 新斯的明 （2）腹胀气和尿潴留 新斯的明 （3）青光眼 毒扁豆碱 （4）竞争性（非除极化型）肌松药过量解毒 筒箭毒碱: 新斯的明、依酚氯铵 （5）阿尔茨海默病 他克林,新斯的明（neostigmine),1. 药理作用： 对骨骼肌兴奋作用最强 抑制AchE Ach破坏 促进运动神经释放Ach 直接兴奋骨骼肌运动终板上NM

3、R 作用强度 骨骼肌胃肠道、膀胱平滑肌心血管、腺体、眼、支气管平滑肌,2. 临床应用 （1）重症肌无力 胆碱能危象 （2）腹胀气、尿潴留 （3）阵发性室上性心动过速 （4）对抗非除极化型肌松药 筒箭毒碱中毒 3. 不良反应 较少 恶心、呕吐、腹痛、肌震颤、 胆碱能危象,三、其他易逆性抗胆碱酯酶药 1.毒扁豆碱（physostigine） 青光眼，作用强而持久，刺激性大 2.吡斯的明（pyridostigine） 重症肌无力 慢而持久 3.依酚氯铵 诊断重症肌无力,二 、难逆性抗AChE药 有机磷酸酯类,磷原子与AchE的-OH以共价键牢固结合 磷酰化AchE 单烷氧基磷酰化AchE “老化”

4、Ach大量堆积,1.中毒机制,中毒途径和体内过程 胃肠道 非职业性 呼吸道 皮肤、粘膜,职业性,中毒表现 1.急性中毒 轻：以M症状为主 根据中毒症状分 中：M、N症状 重：除M、N症状，CNS症状,（1）M样症状 眼：瞳孔缩小 腺体：流涎、大汗淋漓，严重口吐白沫 平滑肌：呼吸道痉挛 呼吸困难 胃肠道（+） 腹痛、腹泻 膀胱逼尿肌（+）尿失禁 心血管：（-）心（-）血管 BP下降,（2）N样症状 所有交感、副交感神经节的NN受体、运动终板的NN受体均被激动 副交感兴奋:M样作用 交感兴奋:（+）心血管，BP升高 NM受体兴奋表现肌肉震颤,（3）中枢症状 先兴奋（烦躁不安、谵语、抽搐）后抑制（昏

5、迷）呼吸、循环衰竭 4、慢性中毒,4.急性中毒的解救原则 1.消除毒物 清洗皮肤、 洗胃、导泻 2.使用解毒药 1） 阿托品：及早足量反复注射阿托品，对抗M症状，消除呼吸道阻塞，消除部分中枢症状 2）AChE复活药 3.其他措施,胆碱酯酶复活药 (cholinesterase reactivator),一类能使已被有机磷酸酯类抑制的AchE 恢复活性的药物。 碘解磷定 氯解磷,肟类化合物,碘解磷定（pralidoxime iodide,PAM）,1.解毒机制 （1）PAM +磷酰化AchE AchE + 磷酰化PAM （2）PAM +有机磷酸酯类 磷酰化PAM,2.临床应用 PAM 内吸磷、马拉硫磷等疗效较好 对敌百虫、敌敌畏疗效稍差 对乐果无效 PAM 不能对抗体内堆积的Ach，须+阿托品 氯解磷定(pralidoxime chloride,PAM-Cl),