胃癌分子分型研究进展.ppt

1、，胃癌的分子分型进展，胃腺癌的综合分子特征，马玉腾2014春季阅读报告，1923年，德国病理学家博曼提出了胃癌的一般形态学分型方法，称为博曼分型。根据粘膜的形态特征和胃壁的浸润方式，癌症分为型(结节型)、型(溃疡局限型)、型(浸润性溃疡型)和型(弥漫浸润型)。胃癌的胃壁广泛增厚和变硬，这也称为真皮胃。1965年，劳伦根据胃癌的组织结构和生物学行为将胃癌分为肠型和弥漫型，后来被称为劳伦分类。1990年，世卫组织修订了胃癌的组织学分类。新标准将胃癌分为上皮性肿瘤和类癌。上皮性肿瘤包括腺癌(乳头状腺癌、管状腺癌、低分化腺癌、粘液腺癌和印戒细胞癌)、鳞状腺癌、未分化癌和未分类癌。然而，这些分型系统临床

2、意义不大，不能为临床个体化治疗提供有效的治疗靶点，这就迫切需要寻找新的分子分型方法，为胃癌个体化治疗的靶向药物筛选提供依据。最新研究对295例胃癌进行了综合分析，提出了一种新的胃癌分子分类，可分为四种亚型：EBV感染型；微卫星不稳定性类型；基因组稳定型；染色体不稳定(CIN)型。这项研究于2014年7月23日nature在线发布。新发现的胃癌分子分型有助于筛选胃癌个体化治疗的靶向药物。mRNA，miRNA，外显子和全基因组序列，EBV病毒阳性型(约9%，胃底和体，男性)，3，JAK2，CD274和PDC 1LG 2扩增，大多发生在EBV型JAK2潜在的治疗靶点；CD274编码免疫抑制蛋白PD-

3、L1；由PDCD1LG2编码的免疫抑制蛋白PD-L2 CD274的扩增与在EBV阳性淋巴肿瘤中PD-L1的高表达一致。结果提示，帕金森病L1/2拮抗剂和JAK2抑制剂可能有利于EBV型的治疗。首先，PIK3CA突变在EBV型中很常见：80%在EBV型中，突变位点非常分散。第二，EBV型中ARID1A(55%)和BCOR(23%)的突变，以及在CIN型中更常见的TP53的频繁突变，表明它们的编码蛋白拮抗剂可能成为这类患者的新的靶向药物。MSI型(约占22%，多见于胃窦或幽门，多见于胃底和胃体，女性占56%，首次诊断年龄较高(中位年龄为72岁)，MSI型缺乏靶向基因扩增，但具有高频率的DNA突变率

4、。未来的研究重点是筛选出能够靶向肿瘤抑制的特征基因突变，并探索相应的靶向治疗策略。MSI型存在DNA甲基化和高突变率。1.MLH1启动子的高甲基化是MSI相关胃型的特征，可导致DNA错配修复蛋白MLH1的沉默表达。2.这种异常的DNA修复机制导致了DNA的高突变率，包括多种能激活致癌信号蛋白的基因突变，如PIK3CA、ERBB3、ERBB2和EGFR突变MSI结直肠癌中发现BRAF V600E基因突变，并进一步开发了相应的靶向药物。然而，在MSI胃癌中没有发现这种突变。3.对MSI基因突变的HotNet分析表明，I类组织相容性复合体基因也有相同的变化，包括B2M和人类白细胞抗原-B突变。这种突

5、变可以通过减少抗原呈递而导致肿瘤免疫逃逸。GS型有CDH1突变(37%)，RHOA突变或RHO家族GTP激活蛋白基因融合(CLDN18-ARHGAP融合)，GS型(约20%，首次诊断年龄低(中位年龄为59岁)，劳伦分类多数为弥漫型73%)。上述研究结果开辟了一个新的研究视角，有望为高致死性胃癌亚型带来新的治疗选择。首先，RHOA突变是GS型的特征性突变，RHOA的改变将导致肿瘤的分散生长和细胞缺乏粘附，这是弥漫性胃癌的标志。1例密码子17突变，5例RHOA Y42突变。2.对频繁结构基因变化的分析进一步表明RHO途径在GS型中的重要性。这些变化包括：2例CLDN18和ARHGAP26(GRAF)染色体间易位，9例CLDN18-ARHGAP26融合，2例CLDN18-ARHGAP6(编码同源GAP)融合现象-(首选融合)-同时，这种融合现象也影响CLDN18介导的细胞粘附。CIN型(约50%，多发生在胃食管结合部和贲门65%，在劳伦分类中多属于肠型)，CIN型多为染色体非整倍体，几乎所有的RTKs都有基因扩增。它们中的许多可以被现有的或正在开发的药物阻断。这种类型通常伴有EGFR磷酸化增加和明显的抗血管生成作用。抗血管内皮生长因子受体2抗体ramucirumab对该类型胃癌具有抗肿