第四章-药物与药物制剂的稳定性.ppt

1、第四章 药物与药物制剂的稳定性,第一节 药物与药物制剂稳定性研究的动力学基础,药物制剂的稳定性 除了药物含量有要求外，还规定：,第一节 药物与药物制剂稳定性研究的动力学基础,药物制剂的稳定性 研究的意义 1.处方前：了解原料药物的稳定性和药物与辅料可能发生的配伍禁忌； 2.制剂工艺：不同的制备方法对制剂稳定性的影响； 3.产品包装与储运：有效期的确定。,第一节 药物与药物制剂稳定性研究的动力学基础,化学动力学基础 反应速度与反应级数,反应速度常数,反应级数,当n0，dC / dt = k, 零级反应； 当n1，dC / dt = kC, 一级反应； 当n2，dC / dt = kC2, 二级反

2、应； ,第一节 药物与药物制剂稳定性研究的动力学基础,化学动力学基础 尽管有些药物降解反应机制复杂，但多数药物及其制剂可按零级、一级或伪一级反应处理。 伪一级反应：反应级数可能为二级，甚至三级，但由于相关处理较繁琐，因此忽略某些因素，仅按一级反应进行处理。,第一节 药物与药物制剂稳定性研究的动力学基础,药物的稳定性 有效期 药物含量下降10%所需要的时间，用t0.9表示。 半衰期 药物含量下降50%所需要的时间，用t0.5表示。,第一节 药物与药物制剂稳定性研究的动力学基础,零级反应,微积分得：,半衰期,有效期,第一节 药物与药物制剂稳定性研究的动力学基础,（伪）一级反应,微积分得：,半衰期,

3、有效期,第一节 药物与药物制剂稳定性研究的动力学基础,例：某800IU/ml抗生素溶液，25放置一个月其含量变为600IU/ml。若此抗生素的降解服从一级反应，问：降解半衰期为多少？第40天的含量为多少？ 求此溶液的有效期。,解：,第二节 影响固体、液体药物及药物制剂稳定性的因素,药物制剂的稳定性,第二节 影响稳定性的因素,pH值 许多酯类、酰胺类药物常受H+或OH-催化水解 这种催化作用也叫专属酸碱催化(specific acid-base catalysis)或特殊酸碱催化，此类药物的水解速度，主要由pH决定。 溶液剂受pH值的影响半固体、固体制剂。,第二节 影响稳定性的因素,第二节 影响

4、稳定性的因素,溶 剂 溶剂对制剂稳定性的影响复杂，无普通规律。 大多数情况由于溶剂分子与药物分子发生作用，能使降解反应中的活化能、频率因子改变，从而在不同溶剂中降解速度发生了变化。 如：苯巴比妥钠水溶液易发生水解，生成降解产物的沉淀而失去疗效，故不宜制成水溶液注射剂。 英国药典：90%丙二醇+10%水溶解。,第二节 影响稳定性的因素,离子及离子强度 离子对药物稳定性的影响与药物性质有关： 如：盐酸小檗碱注射剂（浓缩液） 若用生理盐水稀释，则： 盐酸小檗碱Na小檗碱NaCl 此时，采用葡萄糖注射液来稀释较为妥当。,第二节 影响稳定性的因素,辅 料 处方中辅料与药物稳定性密切相关。,润滑剂对阿司匹

5、林水解的影响（30）,第二节 影响稳定性的因素,温 度 Vant Hoff 规则：温度每升高10，反应速度增加24倍。 Arrhenius定量关系：,药物制剂在溶解、干燥、灭菌等生产过程中都需要受热，此时应考虑温度对药物稳定性的影响。,第二节 影响稳定性的因素,光 线 光是一种辐射能，辐射能量的单位是光子。光子的能量与波长成反比，光线波长越短，能量越大，故紫外线更易激发化学反应，加速药物的分解。 有些药物分子受辐射（光线）作用使分子活化而产生分解的反应叫光化降解(photodegradation)，其速度与系统的温度无关。这种易被光降解的物质叫光敏感物质。 如：奎诺酮类、吩噻嗪类、核黄素等。,

6、第二节 影响稳定性的因素,空 气 主要指空气中的氧气，所引起的氧化作用。 常用方法： 1.加热可以除去溶液中的氧气； 2.采用通入惰性气体（N2或CO2）等置换其中的氧气； 3.加入抗氧剂，如维C、焦亚硫酸钠等。,第二节 影响稳定性的因素,湿度与水分 固体药物对水分较为敏感，某些药物只要有微量的水存在就能加速其分解，如青霉素钠盐、氨苄青霉素等。 临界相对湿度（CRH） 水溶性药物在相对湿度较低的环境下，几乎不吸湿，而当相对湿度增大到一定值时，吸湿量急剧增加，一般把这个吸湿量开始急剧增加的相对湿度称为临界相对湿度。 CRH越低，表现该药物越容易吸湿。,第二节 影响稳定性的因素,金属离子 药物制剂

7、在制备过程中通过辅料、容器及加工工具不可避免带入一些金属离子，如铁、铜、铝等。这些金属离子对氧化、水解等降解反应有催化作用。 如：0.002mol/L的Cu2+能使Vit.C氧化速度增加1万倍。 常加入金属离子螯合剂，如EDTA-Na等。,第三节 包装材料对药物制剂稳定性的影响,包装材料对药物制剂的保护功能 1.阻隔作用 阻隔外界的空气、光线、水分、热及微生物等对药物成分的影响。 2.缓冲作用 防止外界各种震动、冲击、挤压而造成的破损。,直接接触药物的包装材料、容器要求 作为药品包装的材料，必须取得有关部门的批准，如药包材注册证书。 要 求： 1.无毒，不与药物发生作用； 2.无臭、无味，不使

8、制剂的气味发生改变； 3.组分不得脱落或迁移到药品中； 4.对所包装的药物制剂成分不产生吸附。,第三节 包装材料对药物制剂稳定性的影响,包装材料及分类 1.直接接触药品的包装材料 容器、盖子、塞子等。 2.分 类 金属、玻璃、橡胶、塑料等。,第三节 包装材料对药物制剂稳定性的影响,第三节 包装材料对药物制剂稳定性的影响,包装材料 1.金 属 锡 化学惰性，但价格较贵。仍应用在一些软膏剂的包装中。 铝 延展性好，与氧气作用形成坚硬、透明的氧化铝薄膜。厚度在20m以上铝箔才具有较好的密封性。,第三节 包装材料对药物制剂稳定性的影响,包装材料 2.玻 璃 主要成分为SiO2，化学惰性，不易与药物和氧

9、气作用。 但：不耐酸碱；剥落碎玻片； 透光。 添加其他材料： 含硼（抗酸碱）；含钡（耐强碱）；含锆（耐腐蚀）；氧化铁（棕色，避光）；钴或铜（蓝色）等。,第三节 包装材料对药物制剂稳定性的影响,包装材料 3.塑 料 包括聚氯乙烯（PVC）、聚乙烯（PE）、聚丙烯（PP）等高分子聚合物。 优点：成型性好、价廉、耐冲击性能强。 缺点：透气性；可吸附某些药物；添加剂易迁移。 “双酚A”（聚碳酸酯 ）雌激素效应 增加塑料的透明、轻巧和耐用性等。,第三节 包装材料对药物制剂稳定性的影响,包装材料 4.橡 胶 广泛用于瓶塞、垫圈、滴头等的制备。 缺点：易老化、透气、吸附药物及添加剂迁移等。 硫化剂或防老剂（

10、硫、锌等添加剂影响药物稳定性）。 丁基橡胶（注射剂用）：热、化学稳定性好；通透性仅为天然橡胶的1/7。,第四节 药物制剂稳定性的测定方法,中国药典2010年版 “原料药物与药物制剂稳定性试验指导原则” 目 的：考察药物及制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。 试验包括：影响因素试验、加速试验与长期试验。,高温、高湿、强光等。,第四节 药物制剂稳定性的测定方法,一、长期试验Long-term testing 是在接近药品的实际贮存条件252下进行，其目的是为制订药物的有效期提供依据。 操 作： 1.供试品三批

11、，市售包装； 2.在温度252 ，相对湿度60 10%的条件下放置； 3.于0、3、6、9、12个月后，分别取样品测定。如符合要求，有效期为1年； 4.于0、3、6、9、12、18、24个月测定，有效期2年； 5.于0、3、6、9、12、18、24、36个月测定，有效期3年。 优点：能准确反映实际情况；缺点：费时。,第四节 药物制剂稳定性的测定方法,二、加速试验 Accelerated testing 是在超常的条件下进行。 其目的是通过加速药物的化学或物理变化，为药品审评、包装、运输及贮存提供必要的资料；,第四节 药物制剂稳定性的测定方法,二、加速试验 1.恒温法 原料药物与药物制剂均需进行

12、此项试验。供试品要求三批，按市售包装，在温度402 ，相对湿度755%的条件下放置六个月。 如实验结果符合规定，产品的有效期可暂订2年。 放置12个月，如结果符合规定，有效期可暂定3年。 优 点：比长期稳定性试验缩短时间； 缺 点：仍较费时。,第四节 药物制剂稳定性的测定方法,二、加速试验 1.恒温法 若在温度402 ，相对湿度755%的条件下放置六个月，不合格者； 可改为30 2 ，相对湿度605%的条件下进行； 若还不合格者，另改为25 2 ，相对湿度605%的条件下进行。,预测常温,预测“阴冷贮藏”,预测“冷藏”,第四节 药物制剂稳定性的测定方法,二、加速试验 2.升温法（变温法） 原

13、理： 在一定范围能，温度t与反应速度常数k之间存在一定的关系（ Arrhenius定量关系）：,而有效期与反应速度常数之间也有一定关系：,零级,一级,第四节 药物制剂稳定性的测定方法,二、加速试验 2.升温法（变温法） 试验步骤： 1.选择温度（必须高于产品贮存温度）； 2.样品置于不同温度条件下，测定各时间点的含量变化； 3.求出各温度下的速度常数k； 4.以logk对1/T作线性回归，外推出k25； 5.求出该药物在25下的有效期；,零级反应：,一级反应：,Arrhenius定量关系,例：青霉素G钾盐水溶液的稳定性加速实验,例：青霉素G钾盐水溶液的稳定性加速试验,试验步骤： 1.选择温度（

14、30，35 ，40 ，45 ）； 2.样品置于不同温度条件下，测定各时间点的含量变化(变化量要初始量的10%)； 3.求出各温度下的速度常数k； 4.以logk对1/T作线性回归，外推出k25； 5.求出该药物在25下的有效期；,青霉素G钾盐水溶液的稳定性加速试验,在各试验温度下进行实验,稳定性实验数据,青霉素G钾盐水溶液的稳定性加速试验,计算各温度下的反应速度常数k 30 35,青霉素G钾盐水溶液的稳定性加速试验,Arrhenius公式对室温下的有效期预测,T273,根据1/T对k曲线，外推出k25,求出青霉素G钾盐在25下的有效期。,必要时进行线性回归分析！,第四节 药物制剂稳定性的测定方

15、法,三、影响因素试验 又称“强化试验”，stress testing 在比加速试验更激烈的条件下进行。 原料药要求必须进行此项试验。 供试品可以用一批原料药进行，将供试品置适宜的开口容器中（如称量瓶或培养皿），摊成5mm厚的薄层，疏松原料药摊成10mm厚薄层，进行以下实验： 高温试验、高湿试验、强光试验,第四节 药物制剂稳定性的测定方法,三、影响因素试验 1. 高温试验 供试品开口置适宜的洁净容器中，60温度下放置十天，于第五、十天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品风化失重的情况； 若供试品有明显变化（如含量下降5%）则在40条件下同法进行试验；

16、 注 ：若60无明显变化，不再进行40试验。 贮藏条件：“阴凉”、“低温”、“冷藏”等。,第四节 药物制剂稳定性的测定方法,三、影响因素试验 2. 强光照射试验 供试品开口放置在光橱或其它适宜的光照仪器内，于照度为5000500 Lx的条件下放置十天（总照度量为120万Lxh），于五、十天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，特别要注意供试品的外观变化； 有条件时还应采用紫外光照射（200whr/m2）。 贮藏：“避光”； 包装：选择棕色、深色或不透光的材料。,第四节 药物制剂稳定性的测定方法,三、影响因素试验 3. 高湿度试验 供试品开口置恒湿密闭容器中，在25分别于相对湿度（905）%条件下

17、放置十天，于第五、十天取样，按稳定性重点考察项目要求检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品的吸湿潮解性能； 恒湿条件可在密闭容器（如干燥器）下部放置饱和盐溶液。如： KNO3饱和溶液（相对湿度92.5%, 25 ） 吸湿严重的产品，应注意包装及CRH！,第四节 药物制剂稳定性的测定方法,泡罩包装,第四节 药物制剂稳定性的测定方法,临界相对湿度（CRH）试验 水溶性药物在相对湿度较低的环境下，几乎不吸湿，而当相对湿度增大到一定值时，吸湿量急剧增加，一般把这个吸湿量开始急剧增加的相对湿度称为临界相对湿度 Elder假说：CRHABCRHACRHB GMP的洁净区对相对湿度的要求为3065%。,第四节 药物制剂稳定性的测定方法,临界相对湿度（CRH）试验 试验步骤： 1.配制系列相对湿度环境（常用饱和盐