验证前风险分析

1、文件编号：*-00对乙酰氨基酚车间验证前风险分析方案验证方案起草： 年 月 日验证方案审核 设备管理部： 年 月 日质量管理部： 年 月 日车间： 年 月 日验证方案批准： 年 月 日验证工作小组： 1、 背景描述1.1本文件的管理：本风险分析应当在设备验证，工艺验证，清洁验证之前完成。由涉及各种验证的验证组人员审核，由验证组长批准。批准人签名之日起生效。批准后，应当对参与各验证的人员进行培训。1.2待验证车间/设备列表和生产阶段：本验证是关于对乙酰氨基酚车间生产设备的验证，其生产设备为专用设备，专门用于对乙酰氨基酚单一品种原料药的生产，各类型的设备均制定有详细、完善的设备标准操作规程，清洁规

2、程，维护保养规程以及操作记录，清洁记录，维护保养记录。在对乙酰氨基酚生产工艺规程中所用生产设备包括：酰化溶料罐、酰化反应罐、酰化结晶罐、虹吸离心机、脱色罐、精制结晶罐、洁净区离心机、料车、粉碎机、振动筛、超微粉碎机、振动流化床等。设备列表设备名称规格型号材质数量位置用途溶料罐K2000L316L1个化工区溶料酰化反应罐F6300L316L4个化工区酰化反应酰化结晶罐K2000L搪玻璃9个化工区酰化结晶酰化结晶罐F6300L搪玻璃1个化工区酰化结晶酰化喂料罐F6300L316L1个化工区酰化结晶虹吸刮刀卸料离心机GKH1250-NW316L1台化工区酰化离心脱色罐F4000L316L2个化工区脱

3、色脱色过滤系统SBL-D-12316L2套化工区过滤脱色溶炭罐500L304不锈钢1个化工区脱色焦亚硫酸钠溶解罐50L304不锈钢1个化工区精制结晶精制结晶罐K5000L搪瓷8个化工区精制结晶精制喂料罐F12500L316L1个化工区精制结晶吊袋离心机PSD1250316L2台洁净区离心洁净区料车316L7个洁净区贮存振动流化床GZQ0.9X6.0304不锈钢1台洁净区干燥B-X型粉碎机WFZ-18316L1台洁净区粉碎WFL-18超微粉碎机40BV316L1台洁净区粉碎本次变更只涉及4台F6300L酰化反应罐、1台F6300L酰化结晶罐、一台F12500L精制喂料罐、2台PSD1250吊袋式

4、离心机，其他设备没有发生变更，工艺参数无任何变化。按照验证主计划，五车间设备需要在2015年进行设备验证，所以对所有设备进行了设备验证，但是没有变更的设备在原来基础上进行IQ/OQ/PQ验证，新设备则进行DQ/IQ/OQ/PQ。2、 新增设备验证前的风险分析：对乙酰氨基酚车间将于2015年3月安装新设备，包括：4台F6300L酰化反应罐、1台F6300L酰化结晶罐、1台F12500L精制喂料罐、2台PSD1250吊袋式离心机，因此要对以上设备验证范围及程度进行设备验证。设备名称酰化反应罐设备验证程序DQ因酰化反应罐为新增加设备所以需要先做DQ。具体程序至少应包括：1、该设备系统描述与技术参数;

5、以确认该设备符合买方需求设计（URS）；2、该设备GMP符合性评估：该设备的设计、选型、安装符合生产要求，易于清洗、消毒或灭菌，便于操作和维修、保养，能防止差错和减少污染；3、职业健康、安全与环保符合要求。IQ需要对新变更酰化罐进行IQ，以确认设备安装正常，可以安全使用。具体程序至少应包括：1、完成设备使用及维护保养标准操作规程；2、该设备主要部件材质的检查；3、电气检查；4、仪器仪表装置的检查；5、安装控件检查。OQ需要对新变更酰化罐进行OQ，以确认新增加设备空载运行各项参数符合要求。具体程序至少应包括：1、设备空载试运行：水压试验、搅拌的运行确认、安全及控制装置、该设备使用操作规程的适用性

6、；2、对以上确认进行记录。PQ考虑新变更酰化罐的PQ，所以该设备PQ需要与工艺验证同步进行。设备名称酰化结晶罐设备验证程序DQ因酰化结晶罐为新增加设备所以需要先做DQ。具体程序至少应包括：1、该设备系统描述与技术参数;以确认该设备符合买方需求设计（URS）；2、该设备GMP符合性评估：该设备的设计、选型、安装符合生产要求，易于清洗、消毒或灭菌，便于操作和维修、保养，能防止差错和减少污染；3、职业健康、安全与环保符合要求。IQ需要对新变更酰化结晶罐进行IQ，以确认设备安装正常，可以安全使用。具体程序至少应包括：1、完成设备使用及维护保养标准操作规程；2、该设备主要部件材质的检查；3、电气检查；4

7、、仪器仪表装置的检查；5、安装控件检查。OQ需要对新变更酰化结晶罐进行OQ，以确认新增加设备空载运行各项参数符合要求。具体程序至少应包括：1、设备空载试运行：水压试验、搅拌的运行确认、安全及控制装置、该设备使用操作规程的适用性；2、对以上确认进行记录。PQ考虑新变更酰化结晶罐的PQ，所以该设备PQ需要与工艺验证同步进行。设备名称精制喂料罐设备验证程序DQ因精制喂料罐为新增加设备所以需要先做DQ。具体程序至少应包括：1、该设备系统描述与技术参数;以确认该设备符合买方需求设计（URS）；2、该设备GMP符合性评估：该设备的设计、选型、安装符合生产要求，易于清洗、消毒或灭菌，便于操作和维修、保养，能

8、防止差错和减少污染；3、职业健康、安全与环保符合要求。IQ需要对新变更精制喂料罐进行IQ，以确认设备安装正常，可以安全使用。具体程序至少应包括：1、完成设备使用及维护保养标准操作规程；2、该设备主要部件材质的检查；3、电气检查；4、仪器仪表装置的检查；5、安装控件检查。OQ需要对新变更精制喂料罐进行OQ，以确认新增加设备空载运行各项参数符合要求。具体程序至少应包括：1、设备空载试运行：水压试验、搅拌的运行确认、安全及控制装置、该设备使用操作规程的适用性；2、对以上确认进行记录。PQ考虑新变更精制喂料罐的PQ与离心机一起在工艺验证中同步进行。风险分析见工艺验证的风险分析。设备名称吊袋式离心机设备

9、验证程序DQ因吊袋式离心机为新增加设备所以需要先做DQ。具体程序至少应包括：1、该设备系统描述与技术参数;以确认该设备符合买方需求设计（URS）；2、该设备GMP符合性评估：该设备的设计、选型、安装符合生产要求，易于清洗、消毒或灭菌，便于操作和维修、保养，能防止差错和减少污染；3、职业健康、安全与环保符合要求。IQ需要对新变更吊袋式离心机进行IQ，以确认设备安装正常，可以安全使用。具体程序至少应包括：1、完成设备使用及维护保养标准操作规程；2、该设备主要部件材质的检查；3、电气检查；4、仪器仪表装置的检查；5、安装控件检查。OQ需要对新变更吊袋式离心机进行OQ，以确认新增加设备空载运行各项参数

10、符合要求。具体程序至少应包括：1、设备空载试运行：手动转鼓试运行看有无碰撞现象、确认转鼓启动时间、确认电动机启动电流、对转速进行确认、对离心机噪音进行确认、确认离心机使用规程的适用性；2、对以上确认进行记录。PQ考虑新变更吊袋式离心机的PQ与工艺验证同步进行，风险分析过程件工艺验证的风险分析。基于以上风险分析的设备验证数据，见酰化反应罐验证报告*-00、酰化结晶罐验证报告*-00、车间精制喂料罐验证报告*-00、车间精制离心机验证报告*-00。3、工艺验证前风险分析：3.1验证目的和范围：3.1.1验证目的：对乙酰氨基酚车间于2015年3月份进行了酰化岗位及精制离心岗位的设备改造。将原有的6台

11、材质为316L规格为2000L的酰化罐拆除，更换为3台材质为316L规格为6300L的酰化罐，增加一台6300L酰化罐及一台6300L酰化结晶罐，此外精制离心岗位将原SS-1000式离心机更换为吊袋式离心机并增加喂料罐一台，脱色岗位一级滤器由蒸汽压料改为用泵打料的方式。本次变更不涉及工艺参数的变更。由于设备发生了改变，相应工艺进行了变更，本次验证将用对氨基苯酚按对乙酰氨基酚（CP、BP、EP、USP版）生产工艺规程所规定的工艺参数和工艺过程测试参数生产，设备变更后按照生产工艺能始终如一地生产出符合CP、BP、EP、USP版质量标准的对乙酰氨基酚。证明该产品生产工艺具有重现性和可靠性。3.1.2

12、验证范围：本次验证通过在车间内连续生产粗品批和成品批来完成工艺参数、工艺过程测试和成品测试的数据收集、审核、总结。3.2验证类型： 工艺验证采用同步验证方式进行，证明该产品生产工艺的重现性和可靠性。验证过程和成品质量符合要求，成品批次应进行稳定性试验研究。3.3验证设计、取样计划和可接受标准3.3.1起始物料对产品质量影响的评估：由于对氨基苯酚有三个合格供应商：泰兴市扬子医药化工有限公司、安徽八一化工股份有限公司、辽宁世星药化有限公司。为验证不同供应商的对氨基苯酚对产品质量的影响，在第4酰化批使用泰兴市扬子医药化工有限公司，第5酰化批使用安徽八一化工股份有限公司、第6酰化批使用辽宁世星药化有限

13、公司的对氨基苯酚，第7酰化批使用三个供应商对氨基苯酚进行投料，通过对比4-7批粗品收率和杂质（粗品COS质量标准）概况及成品的杂质（EP质量标准）概况和粒度分布来评估使用不同供应商对氨基苯酚进行生产，对产品质量的影响。冰醋酸虽有2家合格供应商，但是含量都达到99.0%以上，不太可能对产品质量造成影响，因此本次验证中不再做评估。3.3.2回收物料的套入情况对产品质量的影响评估母液投入量对产品质量影响的评估：在对乙酰氨基酚酰化投料中，除对氨基苯酚、冰醋酸外还会投入一部分酰化母液，由于酰化母液投料量是一个范围，此次验证中1-3酰化批，在每酰化批中的每个溶料小批中套入母液量为900-950L，在4-7

14、酰化批，每酰化批中的每个溶料小批中套入正常投料量，在8-10酰化批，每酰化批中的每个溶料小批中套入母液量1050-1100L，通过对1-10验证批的粗品杂质（粗品COS质量标准）概况及对应成品杂质（EP质量标准）概况进行分析来评估，酰化母液的套入量对产品质量的影响。干母投料量对产品质量影响的评估：为验证脱色过程中投入干母对成品质量的影响，第1-3验证批在脱色反应过程中不套入干母料，8-10验证批分别投入150kg干母料，其余批次按平时投入量正常投入干母料，我们将对1-10验证批的成品HPLC杂质检测结果（EP版质量标准）进行对比分析，来评估干母料的套入量对产品质量的影响（每批干母在投料前按对乙

15、酰氨基酚干母检验操作规程检验，应满足干母质量标准）。回收溶剂（稀醋酸）在生产过程中的使用，对产品质量影响的评估：在对乙酰氨基酚的生产过程中，回收溶剂只有稀醋酸，回收的稀醋酸主要用于酰化粗品离心时的洗料酸和酰化结晶前的铺底酸及冲洗反应罐用酸。在日常生产中回收的稀醋酸不定期进行检测，在此次验证过程中在酰化每次加铺底酸之前取样检验稀醋酸的酸度（稀醋酸标准酸度45-55%）。由于稀醋酸为酰化反应过程中蒸馏冷凝出的，在此我们只对所有验证批次的粗品杂质概况（COS标准）进行统计和分析，来评估其对产品质量的影响。稀醋酸中杂质的累积情况将在后面进行评估。3.3.3设备、工艺的变更对产品质量的评估对乙酰氨基酚酰

16、化罐及酰化结晶罐变更对产品质量影响的评估：酰化罐体积由2000L变为6300L，体积增大，但酰化过程无法检测，故对4-7验证批粗品进行杂质检测（COS质量标准）、统计收率并与01版3批粗品验证数据对比，其检测结果应相似，以此评估酰化罐变更后对物料的影响。对乙酰氨基酚脱色压滤方式及精制和离心设备的变更对产品质量的影响评估：变更对成品密度、粒度、微生物等方面的影响评估：本次验证将对4-7验证批成品进行粒度、密度、微生物的检测，所得检测结果与01版验证报告中3批成品检测数据进行对比，结果应接近。变更对成品质量的影响评估：将本次验证中1-16验证批最终成品按照CP、BP、EP、USP版检验标准进行全项

17、检测，检测结果与01版验证中3批成品检测数据对比，结果应接近。3.3.4各步反应过程中物料均一性的评估变更后酰化结晶物料均一性研究每酰化批由一个6300L的酰化罐打入3个2000L的结晶罐（或由一个6300L的酰化罐打入一个6300L的结晶罐），第4-7酰化结晶过程中验证批中将有三批由一个6300L酰化罐打入三个2000L结晶罐，一批由一个6300L的酰化罐打入一个6300L结晶罐。为验证打入3个2000L结晶罐后的酰化料的均一性，三批粗品在离心后每批每1、3、5、7、9、最后一离心机取样送检HPLC检测杂质来验证设备变更后物料的均一性。酰化粗品离心物料均一性的研究 第4-6验证批粗品离心时每

18、批第1、4、7最后一机在卸料完毕后，分别取样使用快速水分测定仪检测水分，检测结果应在可接受范围内，RSD15%。两精制罐物料在喂料罐混合后的均一性，精制离心物料均一性的研究 由于精制离心岗位设备发生变更，增加喂料罐一台，即大批量时由两个精制罐物料打入喂料罐搅拌混合均匀后进行离心，通过对比不同离心阶段的湿精品杂质概况来验证两个精制罐物料在喂料罐混合后的物料均一性。 在第4验证批精制离心时，分别对两个精制离心机离出的每一机湿精品取样，用对乙酰氨基酚成品检测方法HPLC检测杂质项，第5验证批，第6验证批，第7验证批在每批离心至批量约1/2时任取一机取样HPLC检测杂质项，其杂质概况应符合EP版质量标

19、准。由之前的SS-1000式离心机更换为吊袋式离心机，分别对第4、8、9、10验证批精制离心后每批第1、4、7、10最后一机离心后，湿精品取样检测水分，结果应接近RSD15%。干燥系统物料均一性的研究在对乙酰氨基酚干燥过程物料的均一性，本次验证将对成品批的第11、12、13验证批次中，干燥完成接料后，每隔10件（即：第1件、第11件、第21件最后一件）分别取样，逐一检测干失重（标准：0.5%，RSD15%），和粒度（标准：D50、D90粒度分布RSD15%）来完成本次干燥系统均一性的评估。3.3.5各步骤中关键参数控制情况对产品质量的评估关键工艺参数生产岗位主要检查控制点对氨溶解组1、投料配比

20、（根据工艺）酰化岗位1、 回流温度（1085）时间3小时2、 酰化终点：采酸量小于90-130/半小时、温度12553、 离心酸洗时间405秒脱色精制岗位1、脱色时间（3010分钟）干燥包装岗位进风温度1505各步骤工艺参数没有发生变更，不涉及工艺参数变更的风险分析。3.3.6生产过程中用到的回收稀醋酸和酰化粗品母液中杂质累计情况的评估（此项评估周期较长，可单独出具报告后附于本验证报告后）：酰化回流温度对产品质量的影响评估 酰化反应过程中回流温度控制在1085，为验证回流温度的上下波动对产品质量的影响，将第11-13验证批回流温度控制在103-105，14-16验证批回流温度控制在111-11

21、3，其余批次按正常控制在1085范围内，对11-16验证批粗品及成品进行杂质检测及收率统计并与第4-7验证批粗品与成品检测数据对比分析，来完成此参数对产品质量影响的评估。（粗品COS质量标准，成品EP版质量标准）酰化终点控制对产品质量影响的评估酰化反应终点控制在采酸量小于90-130L/半小时、温度1255 C，通常情况采酸量及反应温度都达到要求，酰化反应才能到达终点。本次验证将第11-13验证批酰化反应终点温度控制在120-123 C（采酸量在90-100L/半小时范围内）、14-16验证批酰化反应终点温度控制在127-130 C（采酸量在120-130L/半小时范围内），对11-16批粗品

22、及成品进行杂质检测、收率统计并与第4-7验证批粗品与成品杂质检测数据对比分析来达到评估的目的。（标准：粗品COS质量标准，成品EP版质量标准）（酰化终点：若其中一个工艺参数达到低限，另一工艺参数达到所要求的终点范围则认为是低限，其中一个工艺参数达到高限，另一工艺参数达到所要求的终点范围则认为是高限。）酰化粗品离心过程中酸洗时间的长短对产品质量影响的评估粗品离心过程中的酸洗操作有一定的除杂作用，为验证酸洗时间参数范围的有效性，本次验证将第1-3验证酰化批酸洗时间控制在43-45S，8-10验证酰化批酸洗时间控制在35-37S，通过对1-3批及8-10批粗品进行HPLC杂质检测并与第4-7批粗品杂

23、质检测数据对比分析来达到评估的目的。（标准：COS质量标准）脱色时间对产品质量影响的评估 为验证脱色时间对成品质量的影响，第1-3验证批脱色时，脱色时间控制在38-40min，8-10验证批脱色时间控制在20-22min，对1-3验证批及8-10验证批成品进行HPLC杂质检测，与第4-7验证批成品HPLC杂质检测结果进行对比分析来达到评估的目的。（标准：成品EP版质量标准）干燥温度控制对产品质量影响的评估 为验证干燥温度的影响，第11-13验证批干燥时，干燥温度控制在145-147 C，第14-16验证批干燥时，干燥温度控制在153-155 C，其余批次控制在范围内的随机温度，我们将对第8-1

24、6验证成品批次的杂质概况和干失重进行数据统计和分析，来达到此项评估的目的。（标准：成品EP版质量标准）3.3.6生产过程中用到的回收稀醋酸和酰化粗品母液中杂质累积情况的评估（此项评估周期较长，可单独出具评估报告后附于本验证报告后）：酰化反应过程中用到的回收稀醋酸中杂质累积情况的评估 本次验证中将验证酰化批的第1批次，在酰化粗品离心洗涤前取样回收稀醋酸，以后连续8周，第一周每天随机取样1批，第2周每2天随机取样1批，第三周每3天随机取样1批，第4周至第8周每周随机取样1批，每次取样不小于100ml，分别进行HPLC（EP检测方法）杂质项的检测，将各阶段检测数据进行收集分析，检测结果应接近，所含杂

25、质应没有明显上长的趋势。酰化反应过程中酰化母液中杂质累积情况的评估本次验证中将验证酰化批的第1批次，溶料加母液时随机取样，以后连续8周，第一周每天随机取样1批，第2周每2天随机取样1批，第三周每3天随机取样1批，第4周至第8周每周随机取样1批，每次取样不小于100ml，分别进行HPLC（EP检测方法）杂质项的检测，将各阶段检测数据进行收集分析，检测结果应接近，所含杂质应没有明显上长的趋势。3.3.7产品稳定性研究 中间体稳定性:由于干母料及粗品即出即用，储存时间不会超过5天，故本次验证中不再进行评估。 本次工艺验证中的4-7批成品将进行稳定性实验，实验数据将单独出具稳定性实验报告。3.3.8随

26、机的变异，例如人员操作和环境温度等细微的差异对产品质量的评估。对验证过程中所有批次的粗品按照对乙酰氨基酚粗品检验标准操作规程进行检验（杂质项按COS标准执行）。对验证过程中所有批次的成品按照对乙酰氨基酚成品检验标准操作规程进行检验（EP版质量标准）。统计所有验证批次的粗品及成品检验数据以及产品收率，各项指标应符合要求。3.4取样计划和可接受标准3.4.1取样计划： 取样点样品名称取样方法检验方法加测项对氨基苯酚库房对氨基苯酚按原辅料取样操作规程按原辅料检验操作规程检验验证用到的所有批次对氨基苯酚HPLC杂质项检测包材库对乙酰氨基酚内外包按包装材料取样操作规程按包装料料检验操作规程检验-冰醋酸罐

27、冰醋酸按原辅料取样操作规程按原辅料检验操作规程检验-活性炭库房活性炭按原辅料取样操作规程按原辅料检验操作规程检验-焦亚硫酸钠库房焦亚硫酸钠按原辅料取样操作规程按原辅料检验操作规程检验-稀醋酸储罐稀醋酸每酰化批用到的稀醋酸分别检测酸度45-55%按稀醋酸质量标准及检验操作规程本次验证中将验证酰化批的第1批次，在酰化粗品离心洗涤前取样回收稀醋酸，以后连续8周，第一周每天随机取样1批，第2周每2天随机取样1批，第三周每3天随机取样1批，第4周至第8周每周随机取样1批，每次取样不小于100mlHPLC（EP检测方法）杂质项检测酰化离心岗位酰化母液本次验证中将验证酰化批的第1批次，溶料加母液时随机取样，

28、以后连续8周，第一周每天随机取样1批，第2周每2天随机取样1批，第三周每3天随机取样1批，第4周至第8周每周随机取样1批，每次取样不小于100mlHPLC（EP检测方法）杂质项的检测酰化离心岗位对乙酰氨基酚粗品按中间体取样操作规程按对乙酰氨基酚中间体检验操作规程检验4-7批粗品按对氨基苯酚检测方法HPLC杂质项检测1-16批粗品检测HPLC（COS标准）酰化离心岗位对乙酰氨基酚粗品三批使用小酰化结晶罐的粗品在离心后每批每1、3、5、7、9、最后一离心机取样送检HPLC检测杂质来验证设备变更后物料的均一性。HPLC杂质项检测（COS标准）酰化离心岗位对乙酰氨基酚粗品4-6粗品批第1机、第4机、第7机、最后1机分别取样水分酰化离心岗位对乙酰氨基酚干母按中间体取样操作规程按对乙酰氨基酚中间体检验操作规程检验洁净区对乙酰氨基酚成品4-7批按成品取样操作规程（取样量为500g/批）增加微生物检测和松紧密度、粒度的检测洁净区对