病例对照研究设计说明书模板.ppt

1、1,病例对照研究,Case control study,2,一、病例对照研究的基本原理及特点,以现在确诊的患有某特定疾病的病人作为病例，以不患有该病但具有可比性的个体作为对照，通过询问、实验室检查或复查病史，搜集既往各种可能的危险因素的暴露史，测量并比较病例组与对照组中各种因素的暴露比例，经统计学检验，若两组差别有意义，则可认为因素与疾病之间存在着统计学上的关联。在评估了各种偏倚对研究结果的影响之后，再借助病因推断技术，推断出某个或某些暴露因素是疾病的危险因素，而达到探索和检验疾病假说的目的。 特点 属于观察法，不施加干预措施 设立对照组 由“果”及“因”，疾病暴露 只能判断暴露及疾病之间是否

2、关联及关联程度，不能做因果关系的最终结论。,3,源人群,收集数据,统计学检验,统计学关联,探索和检验病因假说,基本原理,病例和对照的选择,4,二、病例对照研究的用途,1.探索疾病的可疑危险因素： 在疾病的病因未明时，可以广泛的筛选机体内外环境中可疑的危险因素 2.验证病因假设： 通过描述性研究或探索性病例对照研究，初步产生了病因假设后，可以通过精良的病例对照研究来验证假说 3.提供进一步研究的线索,5,三、病例对照研究的类型,一 按目的分类： 1.探索性病例对照研究（用途1） 2.检验性病例对照研究（用途2） 二按设计分类： 1.病例对照不匹配 2.病例对照匹配 （1）频数匹配：要求配比的因素

3、所占的比例，两组一致 （2）个体匹配：以个人为单位进行的匹配 3. 病例对照研究的衍生类型： （1）巢式病例对照研究 （2）病例队列研究 （3）病例交叉研究 （4）单纯病例研究 （5）病例时间对照研究,6,四、病例对照研究的实施,Define Research Question,Identify Case Population,Identify Control Population,Measure Variables,Data Collecting and Analysis,7,（一）病例对照研究的设计与实施,1.明确研究目的，提出病因假设 暴露？疾病 2.选择适宜的研究类型 （1）配比的因素

4、:已知或非常怀疑某种因素为研究中的混杂因子。 （2）配比的方法 3.病例及对照的来源及选择： 4.样本大小的估计 （1）.影响样本量大小的因素 研究因素在对照组中的暴露率p0 预期的该因素引起的相对危险度RR或暴露的比值比OR 希望达到的检验显著性水平，即假设检验第类错误的概率 希望达到的检验把握度（1 ）， 为假设检验第类错误的概率 （2）.估计方法 .公式计算.查表.统计软件：如EpiCalc2000,8,（二）研究因素的确立和资料的收集,1.研究因素的确定 (1)变量的选定：取决与研究的目的或具体的目标 (2)变量的规定：尽可能地采取国际或国内统一的标准，以便交流和比较 (3)变量的测量

5、：研究中尽可能采用定量或半定性的指标 (4)如何做到研究变量符合规定 2.调查表的编制 3.调查员的培训,9,（三）、数据资料整理与分析,1.资料的整理 资料的分组，归纳，编码，输机 2.资料的分析 描述性统计 .描述研究对象的一般特征：性别、年龄、职业等 .均衡性检验：目的是检验病例组与对照组的可比性 统计性推断 不匹配不分层资料的分析 不匹配分层资料的分析 分级暴露资料的分析 1：1配对资料 1：2配比资料的分析 1：M配比资料的分析,10,四、病例对照研究中的偏倚及其控制,选择偏倚 1.入院率偏倚（Berkson bias） 2.现患病例新发病例偏倚（Neyman bias） 3.检出征

6、候偏倚 4.时间效应偏倚 信息偏倚 1.回忆偏倚 2.调查偏倚 混杂偏倚,11,五、病例对照研究的优缺点,优点 *特别适用于罕见疾病的研究 *相对更省力、省钱、省时，并且较易于组织实施 *不仅用于病因的探讨，还可用于爆发调查、疫苗免疫学效果考核等 *可同时研究多个因素与某种疾病的联系，特别适用于探索性病因研究 缺点 * 不适用于研究人群中暴露比例很低的因素 * 选择研究对象时难以避免选择偏倚 * 暴露与疾病的时间先后常难以判断，论证因果关系的能力不及队列研究 * 获得既往信息时，难以避免回忆偏倚,12,实习5 病例对照研究,目的：通过课题资料分析，掌握病例对照研究常用指标的计算及资料基本整理分

7、析方法。 时间：69小时 内容： 单元1 病例对照研究资料分析 单元2 病例对照研究设计,13,单元1 病例对照研究资料分析 一、成组匹配资料的分析 （一）一般资料的分析,课题一 表52 HBV感染与原发性肝癌的关系 问题1：根据上表资料计算2、OR、 OR的95CI，计算结果说明了什么问题？ 问题2：根据上述资料能否计算ARP及PARP？,14,课题一 表52 HBV感染与原发性肝癌的关系,问题一答案：1.利用2检验来检验两组暴露率再统计学上有无显著性差异 2.估计HBV感染与原发性肝癌的联系强度 3.(1)用Woolfs估计总体OR的95的可信区间 取反自然数对数，得可信区间为(5.22,

8、22.38) (2)Miettnen氏卡方值法：,15,问题二答案：从理论上讲，因病例对照研究不能得到暴露组和非暴露组的发病或死亡率，只能获得OR，所以病例对照研究一般是得不到ARP的，只有队列研究才能得到两组的发病或死亡率，才可以估计ARP。但Cole和MacMahon提出了下面公式，可以由OR估计ARP(暴露人群归因危险百分比) 这个结果说明在暴露(HBV感染)的人群中发生原发性肝癌的病人，91是由HBV感染引起的 该结果说明在整个人群中患原发性肝癌的病人，61是由于HBV感染引起的。这个结果说明，如果广泛应用乙肝疫苗来预防HBV感染，可使人群中原发性肝癌病人减少61。,16,(二)不分层

9、多暴露水平资料分析 课题二 表53 吸烟量与膀胱癌的关系,问题1：计算不同暴露水平的OR、 2 、OR95%CI及总2值和2趋势性检验 问题2：上述计算结果说明了什么问题？并对其进行解释,17,课题二 表53 吸烟量与膀胱癌的关系,总的2检验公式 2 问题2:以上结果说明吸烟与膀胱癌之间是有关联的,并且不同的吸烟量时膀胱癌患病的危险似有不同,随着吸烟量的增加,患膀胱癌的危险性也在增加.,18,根据两种xi取值方法进行2趋势检验结果如下： 第一种xi取值方法：取x0=0.5,x1=5,x2=15,x3=30 T1= =240.5+105+2215+5430=2012 T2 = =650.5+30

10、5+4515+80303257.5 T3 650.523052451528030282891.25 V=n1n2(nT3-T22)/n2(n-1)=8704 2=T1-(n1T2/n)2/V=16.87 第二种xi取值方法:取x0=0,x1=1,x2=2,x3=3可得:2=15.14 v=1 p0.01,19,二、个体匹配资料的分析 （一）1：1配对资料的分析 课题三答案提示： 问题一:2检验,OR,OR95%CI,分析吸烟与否吸烟深浅吸烟量与肺癌的关系,表1吸烟与肺癌的关系 212.30 p0.01 OR=3.3,表1吸烟深浅与肺癌的关系 219.36 p0.01 OR=24,20,问题3：

11、将上述例子的配对资料模拟成成组资料分析，将吸烟量分为4个等级，计算 吸烟量与肺癌关系的有关指标,21,（二）1：M匹配病例对照研究资料的分析 （三）分层资料分析 课题五：对435例食管癌及451例对照作病例对照研究，病例中有107例，对照中有193例不饮酒。 据题做表格如下 饮酒与食管癌的关系 问题13：232.74 p0.01,故饮酒与食管癌有关，但这种关联是仅为统计学关联，需要排除因果关联（如混杂偏倚等）的可能后，才能判断二者是否存在因果关系。OR2.29 OR95CI（1.72,3.04）,22,本例中309名病例及208例对照均为吸烟者 吸烟与食管癌的关系 问题46：256.56 p

12、2 MH0.005(3)=12.84 p0.005 式中： 为各层ai实际值的总和 ， 为各层ai理论值的总和。E(ai) M1iN1i/Ti , 为各层ai方差的总和，V(ai)= M1iMoiN1iN0i/ti2(ti-1) 以40年龄组为例： ai=278, E(ai)M1iN1i/Ti =5925343/740=274.4, V(ai)= M1iMoiN1iN0i/ti2(ti-1) =592148343 397/7422(7401)29.48, ORMH= ORMH95%CI= 1.141.55,30,经过对年龄因素分层调整后aOR1.33高于调整前cOR1.17，可见由于年龄的混杂

13、作用，低估了月经因素与乳腺癌间的联系。 问题1：从以上分析表明月经因素与乳腺癌的发病有关联，可以认为月经因素是乳腺癌的危险因素，但考虑月经因素与女性雌激素有关，是否可考虑从雌激素的水平来进一步研究分析。为验证该假说还可进行队列研究来进一步证实 问题2：在选择研究对象时，可通过限制、匹配及随机化的方法来预防和减少混杂偏倚的发生。 在分析资料时，可通过标化、分层及多因素分析方法来控制混杂偏倚。,31,单元 2 病例对照研究设计,32,病例对照研究设计思路,（1）研究的目的和意义； （2）研究方法和内容； （3）调查资料的整理和分析； （4）整个研究过程中可能出现的偏倚及质量控制措施； （5）开展研

14、究工作应具备的条件及可能出现的问题。,33,病例对照研究设计思路,（1）研究的目的及意义：本研究要解决什么问题，以及有何意义。 （2）研究方法和内容 1.选择合适的病例对照研究类型； 2.病例的选择、诊断标准及选择对照的条件和方法； 3.确定样本大小； 4.现场调查的方法，调查项目（有无实验室检测项目），拟定调查表。,34,病例对照研究设计思路,（3）调查资料的整理和分析 1.资料汇总； 2.数据统计分析方法； 3.预期结果及其分析、讨论。,35,病例对照研究设计思路,（4）整个研究过程中可能出现的偏倚及质量控制措施。 （5）开展研究工作应具备的条件及可能出现的问题 1.有合作的研究现场及研究

15、对象； 2.人力、物力和经费预算和准备，调查员的培训与 考核，完成研究的时间以及不同阶段的具体安排； 3.研究设计实施中可能遇到的问题及其解决方法。最好先作预调查，对出现的问题在正式调查前逐一制定措施予以解决。,36,实施病例对照研究应注意的问题,1.主要假设的说明、研究目的是否清楚、简明而且可以检验？ 2.疾病与暴露变量的定义是否清楚明确？ 3.病例与对照的来源，病例的诊断方法，病例与对照的诊断程序是否一致？是新发病例还是现患病例？病例和对照的排除标准？ 4.抽样的技术方法与样本大小的估计是否明确？病例与对照是否匹配及匹配变量是哪些？ 5.调查表是否完全？是否足够详尽？是否能够收集到需要的数

16、据？,37,实施病例对照研究应注意的问题,6.调查表经过试用否？其真实性与可靠性是否经过评估？ 7.调查员、质控员、编码员等的工作手册是否编好？是否需要专门培训？ 8.组织机构、人员、设备、经费是否已落实？方法试剂是否符合标准？结果的真实性与可靠性是否经过考核？ 9.资料数据的整理、统计处理方法及分析内容明确否？如何控制或调整混杂及其他偏倚？结论的真实性如何？,38,根据提供的研究背景资料以及子宫内膜癌病因学的综述，按常规格式每人写出一份病例对照研究设计书。 题目：子宫内膜癌的病例对照研究 目的：探讨子宫内膜癌的致病因素，以进行其病因学预防。 研究背景资料：研究人群为某市常住居民，该市女性人口

17、约500万，其子宫内膜癌发病率为2.2/10万，中国女性绝经年龄在50岁及以上（即绝经晚）的比例为2.6%；女性糖尿病患病率为1%。,39,近几十年来，内膜癌的发病率有明显的变动。70年代前，美国内膜癌的发病率相对稳定，但1970年到1975年间，有上升趋势。许多学者认为，这与美国60年代末和70年代初临床大量使用雌激素有关。 根据美国白人妇女内膜癌年龄别发病率统计，内膜癌多发生在绝经后的妇女，40岁以前少见，平均发病年龄为56岁。 对于内膜癌的病因，国外学者一直在进行广泛、深入的探索，但至今尚未得出肯定的结论。目前认为：它可能与雌激素的长期刺激而缺少足够的孕激素的对抗作用有关。,40,目前流

18、行病学研究所取得的结果与这种雌激素假说吻合。研究获得的有关危险因素主要为：肥胖、高血压、糖尿病三联症，未产，绝经晚，初潮早，月经紊乱，外源性雌激素的使用等。,41,（一）肥胖、高血压、糖尿病三联症,1966年Ernest在他的病例对照研究中分析了绝经期妇女体重与内膜癌发生的关系，以及内膜癌发生前30年（2529岁）时被研究者体重与内膜癌发生的关系，并且进行了OR值的测量，结果发现，在两个时期（绝经期，2529岁）内膜癌妇女体重明显高于对照组妇女，差异有显著性，且OR值随着妇女超出体重的增高而增高，并且两个时期都肥胖的妇女内膜癌发生的危险性高于早期体重正常或过轻而只绝经期肥胖的妇女。,42,也有

19、许多学者认为，研究肥胖与内膜癌的关系应该把体重和肥胖联系起来一起考虑，故提出了Khosa-Love指数(Wt/H2)，即相对体重的指标，这种指标研究的结果也证实了肥胖与内膜癌的关系。1982年意大利发表的一项病例对照研究结果表明，随着相对体重的增大，内膜癌的OR值增大，OR值为3.5。 目前，有关高血压、糖尿病与内膜癌关系的研究结论还不十分明确。尽管许多临床学家报道内膜癌常伴发这两种疾病，不少病例对照研究也曾加以证实。Kaplan和Cold在控制了年龄、社会经济状况、体重等混杂因子后，发现糖尿病患者内膜癌的OR值为3.8。,43,（二）月经因素,（1）绝经晚：许多学者报道，内膜癌病人的绝经年龄

20、较晚。与正常妇女相比，平均绝经年龄晚15岁。Elwood的研究结果表明，内膜癌的危险性随着绝经年龄的延长而增加，如绝经年龄49岁，4951岁以及以上，内膜癌发生的OR值为2.0。也有人对以上看法提出疑问，认为绝经晚与内膜癌的联系可能是由于暴露错分造成的。可能是把已绝经的内膜癌妇女由于内膜癌变而造成的出血误认为是月经现象。但波士顿的一项病例对照研究结果表明，绝经晚仍能增加6069岁及70岁以上的妇女患内膜癌的危险性，而这些妇女内膜癌的发生是在绝经后的510年以上。此研究否定了暴露错分的观点而进一步证实了绝经晚与内膜癌的联系。,44,（2）初潮早：有的研究提出内膜癌病人的初潮早。Elood的研究表

21、明初潮年龄小于12岁的OR值为1.6，但随着初潮年龄的增长，并未见OR值的下降。Kelsey的研究表明，初潮早内膜癌危险性增高仅在小于55岁的内膜癌患者中得到证实。 （3）月经紊乱、经前期紧张征：有的研究提出，月经紊乱、经前期紧张征（主要表现为经前乳腺肿胀）与内膜癌发生有关。但有关此类研究报道不多，目前认为，月经紊乱和经前期紧张征可能同内膜癌无直接关系。它们都是体内雌激素代谢紊乱的表现，因而间接反映了内膜癌的发生与内分泌的关系。,45,（三）未产,早在1941年，Smith就在临床观察到了内膜癌病人未产率较高（达41%）的现象。后来也有过同样的报道。不少病例对照研究的结果也说明未产和生产次数少

22、是内膜癌发生的较重要的危险因素之一。Elood的研究结果表明，产次与内膜癌有强的关联，随着产次的增加，OR值减少，如未产、产1、产2、产3、产4及以上的OR值为1.0、0.6、0.6、0.3、0.3。但也有的病例对照研究并未得出这一结论。Elood以及其他人的研究发现，已婚未产的妇女患有内膜癌的危险性高于未婚妇女。,46,（四）药物因素,（1）外源性雌激素：许多美国学者认为，70年代美国内膜癌的上升与临床上雌激素使用量的大幅度上升有关。1975年Smith和Ziel先后发表了他们的病例对照研究结果，认为绝经期妇女食用外源性雌激素患有内膜癌的危险性大大升高。以后，探索使用雌激素与内膜癌的关系成为

23、美国肿瘤学工作者研究的方向之一。此后几年联系发表的数十篇论文中，绝大多数发现过去使用雌激素与内膜癌的发病之间有密切关系，OR值一般在2.17.6之间。,47,（2）口服避孕药：服序贯避孕药则能使内膜癌发生危险性增高。尤其在Davik的研究中，在控制了其他与内膜癌有关并可能起混杂作用的因素后，得出了口服联合避孕药与内膜癌发生的剂量反应关系：从未服用，服用时间小于1年、12年、3年以上，内膜癌发生的OR值依次为1.0、1.1、0.6、0.3。,48,谢谢大家！,49,再次感谢！,50,研究目的及意义,（一）目的 1.该项研究的具体目的是什么？是开拓性的研究，还是从某一方面深入的分析性研究？ 2.该

24、研究的主要假设是什么？是否可以很简练而明确地将假设予以表达？ 3.是否还想研究、分析假设之外更多的一些问题？具体包括哪些？ （二）意义 一般指该研究预期成果的科学意义，以及预期的社会、经济效益等。,返回,51,病例对照研究类型,（1）病例与对照不匹配 （2）病例与对照匹配 1.频数匹配；2.个体匹配 （3）病例对照研究的衍生类型 1.巢式病例对照研究 2.病例-队列研究 3.病例交叉研究 4.单纯病例研究 5.病例-时间-对照设计,返回,52,子宫内膜癌的诊断标准,（1）病史：注意本病的高危因素如老年、肥胖、绝经延迟、少育或不育等病史，并询问家族肿瘤史。 （2）临床表现： 1.症状：阴道流血；

25、阴道排液；疼痛；贫血、发热等全身症状。 2.体征：早期无明显异常。当病情逐渐发展，子宫增大、稍软；晚期时偶见癌组织自宫口脱出，质脆，触之易出血。 （3）分段刮宫：是确诊内膜癌最常用最可靠的方法。刮出物送病理检查。 （4）其他辅助诊断方法。,返回,53,病例的选择,1.病例的定义:病例对照研究中“病例”要考虑两个标准，其一是要符合所研究疾病的客观诊断标准；其二是要符合适用于研究的病例标准。（标准要统一、明确；不可将诊断不清的、似是而非的病例纳入） 2.病例的类型 （新发病例、现患病例和死亡病例） 3.病例的来源 （1）医院：病例应尽量选择来自总体人群中不同地区、不同水平、不同种类的医院。 （2）

26、一般人群,返回,54,新发病例,优点： 1.患者确诊不久即被调查，不受各种预后因素的影响； 2.由疾病引起的变化，如体内代谢产物、生活方式等的改变不大，不至于误认为研究的病因； 3.由于疾病刚刚发生，回忆的暴露史比较可靠； 4.容易获得新近的病历资料和重要的混杂因素的情况。 缺点： 在一定范围或一定时间内较难得到预期的病例数，对于少见病更是如此。,返回,55,现患病例,优点： 在较小范围或较短时间内可得到足够病例数 缺点： 1.对暴露史回忆的可靠程度较差； 2.易掺入疾病迁延及存活的因素。,返回,56,死亡病例,一般来说，不提倡应用死亡病例。因为死亡病例的暴露信息主要由其家属提供，准确性较差。

27、但是，有些危险因素可能是重要的预后因素，如排除死亡病例就会使调查结果产生偏倚，此时如果掌握有关暴露因素的详细历史资料（如病案记录等），可采用死亡病例作为研究对象。另外，对那些主要靠亲友提供资料的疾病如儿童白血病的研究也不排除应用死亡病例，因为无论患儿是否存活均由父母或其他亲人提供暴露史。至于发病率低且死亡率很高的疾病则不得不应用死亡病例进行调查，但在资料整理和分析时要充分考虑到可能的偏倚。,返回,57,选择对照的原则,1.代表性：设立对照的目的是用来估计在产生病例的人群中暴露的分布情况，即对照应当代表产生病例的源人群。 2.可比性：是指除研究因素（暴露因素）以外，其他有关因素如年龄、性别等在病

28、例组与对照组的分布应一致。 3.对照应当独立于其暴露状态来选择。也就是说，不能以是否具有暴露作为选择对照的条件，对照的暴露情况应当代表源人群。,58,对照的来源,1.医院对照：由于病例和对照同在医院，回答问题的环境相似，询问调查时心理状态一致，而且有病历资料可供查阅，因此实际工作中经常采用这种对照。但是容易产生选择性偏倚。对照除应具有和病例一致的某些特征而与病例有可比性之外，同时还应注意对照不患有与所研究疾病有共同已知病因的疾病。 2.人群对照：病例的亲属、邻居、兄弟姐妹、配偶和朋友，或同一社团的人等等。,59,选择对照的方法,研究的目的不同，选择对照的方法也不同。一般而言，如果研究目的是广泛

29、探索某种疾病的危险因素，采用频数配比或者非配比的病例对照研究设计即可满足要求。如果所研究的是罕见病或所能获得的合格病例数很少，则可采用个体配比的病例对照研究设计方法。 配比的变量不应是研究者感兴趣的研究变量。也应注意配比过度。一是研究因素与疾病因果链上的中间变量不应匹配。二是只与可疑病因有关而与疾病无关的因素不应匹配。,返回,60,样本含量的估计,病例对照研究样本大小取决于下列四个参数： 1.研究因素在对照组中的暴露率p0 ； 2.预期的该因素引起的相对危险度RR或暴露的比值比OR； 3.希望达到的检验显著性水平，即假设检验第类错误的概率； 4.希望达到的检验把握度（1 ）， 为假设检验第类错

30、误的概率。 （不同匹配方式的样本大小计算方法不同，详见教材）,返回,61,流行病学中的现场调查方法,（1）个别访谈 （2）采样： 1.生物样本（血、尿、组织标本等）的收集 2.环境采样（水、土壤、空气等） （3）其他技术方法 1.捕获-标记-再捕获方法 开展两次或两次以上的调查，对第一次调查时查出患某 种疾病或具有某种特征的人予以登记，在以后的调查中再查出其中登记在案的人，通过统计学处理，估计患病人数及可信限范围。 2.随机应答技术 （有“三个无关联问题的模型”与“数量信息模型”等）,返回,62,调查项目,调查表中的项目要精选，需要的项目一个也不可少，不需要的项目不应出现。项目的定义要明确，尽量做到不用说明或稍加说明也能标准统一。 问题的类型通常有两种设计：一是封闭式，二是开放式