房颤患者PCI支架置入术后口服抗栓治疗策略.ppt

1、房颤患者PCI支架置入术后 口服抗栓治疗策略,2,房颤合并PCI抗凝背景,3,CAD; 冠状动脉疾病; PCI, 经皮冠状动脉介入治疗. Lip et al. Thromb Haemost 2010,房颤患者PCI支架置入术后管理的需求未得到满足,2030% 具有持续OAC指征的AF患者同时患有CAD，因此可能需要PCI,估计在欧洲有12 百万 抗凝患者 适合行PCI治疗,支架置入术后需要抗血小板药物持续治疗, 这使得抗凝患者的出血风险更高,4,ACS, 急性冠脉综合征; CAD; 冠状动脉疾病; PCI,经皮冠状动脉介入治疗 Lip et al. Thromb Haemost 2010,房颤

2、患者PCI支架置入术后有哪些风险？,AF,CAD/ACS,PCI,行PCI的AF患者的管理必须平衡预防血栓的需求和出血的风险,5,PCI,经皮冠状动脉介入治疗; Chhatriwalla et al. JAMA 2013,大出血显著增加院内死亡率，且与出血部位无关,出血是PCI支架置入术的最常见非心脏并发症 因此，抗血栓治疗可以最大限度地降低出血并发症的风险，因此有望在PCI支架置入术后获得短期和长期的临床效果。,CathPCI 注册研究中, 对2004-2011年330万例行PCI支架置入术患者的分析：,6,PCI,经皮冠状动脉介入治疗 Kirchhof et al. Eur Heart J

3、 2016; Lip et al. Eur Heart J 2014,我们如何为NVAF患者在PCI支架置入术后提供 最佳保护？,抗凝治疗+双联抗血小板治疗= “三联治疗” ?,抗血小板治疗 对于PCI支架置入术后支架内血栓形成的预防必不可少 双联抗血小板治疗优于单用阿司匹林,抗凝治疗 在存在额外风险的患者中预防卒中,NVAF,PCI,NVAF and PCI,7,126 837例首次发生AF的丹麦医院住院病人，82 854例被处方1种抗栓治疗。 DAPT,双联抗血小板治疗; PCI,经皮冠状动脉介入治疗.粗体值表示有统计学差异. Hansen et al. Arch Intern Med 2

4、010,与DAPT相比，三联治疗增加非致命性出血风险,出血风险与所使用的抗栓药物数量成比例增加,单药治疗,DAPT,双联治疗,三联治疗,8,回顾性调查2001和2006年间426例行PCI置入支架的AF患者，其中373例患者完成了随访。 MACE, 主要心脏不良事件; PCI,经皮冠状动脉介入治疗. 粗体值表示有统计学差异. Ruiz-Nodar et al. J Am Coll Cardiol 2008,房颤患者PCI支架置入术后 CV事件风险高，抗凝药物可降低其风险,P=0.02,P=0.02,P0.01,P=0.01,由于年龄、合并症和卒中危险因素，致使行PCI置入支架的AF患者属于高危

5、人群,P=0.19,9,WOEST研究,在WOEST开放标签、随机对照试验中，573例患者接受口服抗凝药物治疗，并行PCI ST, 支架血栓形成; TIMI,心肌梗死溶栓治疗; TVR, 罪犯血管血运重建 Dewilde et al. Lancet 2013,WOEST: VKA +氯吡格雷(不含阿司匹林) 双联治疗与三联治疗疗效相当，且降低出血风险,死亡, MI, TVR, 卒中, ST,17.6%,11.1%,HR: 0.60; 95% CI: 0.380.94; P=0.025,100,80,60,40,30,0,30,60,120,180,270,365,90,70,50,10,20,

6、0,90,时间 (天),三联治疗组,双联治疗组,累计发生率 (%),69%房颤患者使用口服抗凝药物,11,12 165例丹麦登记系统中的合并MI/进行PCI的住院AF患者. ASA, 阿司匹林. Lamberts M et al. J Am Coll Cardiol 2013,与三联治疗(OAC + ASA + 氯吡格雷)相比， OAC + 氯吡格雷的获益和安全性结果相当或更好,对于合并AF和MI的患者，与三联治疗相比， OAC加一种抗血小板药可获得相当或更好的结果,12,NOAC在PCI支架置入术后或ACS合并房颤患者中抗栓治疗研究现状,GPM-PXS-0068-CN 有效期至2020年4月

7、18日,13,NOAC在PCI术后或ACS合并房颤患者中 进行的抗栓治疗的随机对照研究,13,1，Cannon et al. Clin Cardiol 2016; 2. Gibson et al. N Engl J Med 2016; 3. ClinicalT Identifier: NCT02415400; 4. Vranckx P, et al. Am Heart J. 2018 Feb;196:105-112.,平行分配,平行分配,2x2 设计,实验设计,N=2700,N=2124,N=4600,患者数 OAC + 抗血小板药物,RE-DUAL PCI1 (达比加群),

8、PIONEER AF-PCI2 (利伐沙班),AUGUSTUS ACS/PCI3 (阿哌沙班),研究,ENTRUST-AF-PCI4 (艾多沙班),N1500,平行分配,已完成,正在进行,14,PIONEER AF-PCI研究,15,* CrCl 30-49ml / min：10mg OD; 首剂在鞘移除后72-96小时; ASA（每日75-100mg）+氯吡格雷（每日75mg）（允许普拉格雷或替卡格雷的替代使用，但不超过15）; 首剂在鞘移除后12-72小时 Gibson et al. Am Heart J 2015; Gibson et al. New Eng J Med 2016,PIO

9、NEER AF-PCI：探讨PCI合并房颤患者中， 不同抗栓策略的安全性，而非疗效,利伐沙班 15 mg /10 mg OD* + 氯吡格雷,结束治疗 (12 个月),利伐沙班 2.5 mg BID + DAPT,VKA (INR 2.03.0) + DAPT,利伐沙班 15 mg / 10 mg OD* + 低剂量 ASA,VKA + 低剂量 ASA,N=2124,1:1:1,DAPT 持续 1, 6 或12 月 (医生选择),研究对象： 行PCI（放置支架）的阵发性、持续性或永久性房颤患者,R,类似WOEST,类似ATLAS,三联治疗,16,*DAPT 持续 1, 6, 或 12 个月 (

10、由医生判断); 根据TIMI标准或因出血需要医疗处理评估的复合大出血或轻微出血; 任意需要药物或手术治疗或实验室评估的出血 (未达到大出血或轻微出血事件的标准 15% 被确诊85%通过算法分类) Adapted from Gibson et al. N Engl J Med 2016,PIONEER AF-PCI: 主要安全性终点,需要医疗处理的出血,轻微出血,大出血,有利于 Group 1 或 Group 2,有利于 Group 3,1.5,0.5,2,0,1,HR (95% CI),0.59 (0.470.76),0.51 (0.201.28),0.66 (0.331.31),0.61 (

11、0.470.80),HR (95% CI),主要终点:,0.001,0.14,0.23,0.001,P value,Group 1: 利伐沙班 15 mg / 10 mg OD + 氯吡格雷,Group 3: VKA + DAPT*, 然后 VKA + 低剂量 ASA,Group 2: 利伐沙班 2.5 mg BID + DAPT*, 然后利伐沙班 15 mg / 10 mg OD + 低剂量 ASA,0.57 (0.281.16),0.11,0.63 (0.500.80),0.001,0.50 (0.201.26),0.13,0.67 (0.520.86),0.002,有临床意义的出血,17

12、,*DAPT 持续时间 1, 6, 或 12 个月 (由医生判断) 11.4% 的效率检测显示，利伐沙班较VKA降低复合终点15% （每组700例患者 ） Adapted from Gibson et al. N Engl J Med 2016,PIONEER AF-PCI: 次要有效性终点,PIONEER AF-PCI 对于有效性终点没有足够的证据最终确定优效或非优效,有利于 Group 1 或 Group 2,有利于 Group 3,1.5,0.5,2,0,1,HR (95% CI),1.08 (0.691.68),HR (95% CI),次要终点: 心血管死亡、MI和卒中复合事件,0.7

13、5,P 值,0.93 (0.591.48),0.76,Group 1: 利伐沙班 15 mg / 10 mg OD + 氯吡格雷,Group 3: VKA + DAPT*, 然后 VKA + 低剂量 ASA,Group 2: 利伐沙班 2.5 mg BID + DAPT*, 然后利伐沙班 15 mg / 10 mg OD + 低剂量 ASA,18,Gibson MC, et al. N Engl J Med. 2016 Dec 22;375(25):2423-2434. Gibson CM, et al. Circulation. 2016 Nov 14. pii: CIRCULATIONAH

14、A.116.025783. Epub ahead of print,PIONEER-AF PCI研究的意义和局限性,19,RE-DUAL PCI 研究,20,达比加群 150 mg BID + P2Y12 抑制剂,达比加群 110 mg BID + P2Y12 抑制剂,华法林 (INR 2.03.0) + P2Y12 抑制剂 + ASA,RE-DUAL PCI 是一项多中心、开放标签、前瞻性、随机、盲终点设计研究 *研究药物应在拔鞘管6小时后且不能晚于PCI后120小时（ 72小时 更好）服用. ASA在置入金属裸支架1个月后或药物洗脱支架三个月后停药. ASA,华法林；CRNMB,临床相关非

15、大出血；R,随机化 Cannon et al. Clin Cardiol 2016; Cannon et al. N Engl J Med 2017,RE-DUAL PCI检测达比加群双联治疗(无ASA)与 华法林三联治疗的疗效和安全性,主要终点: ISTH 定义的 大出血或RNMB,行PCI支架置入术的房颤患者,最小疗程6个月 最大疗程30 个月 (平均随访 14 个月),N=2725,全球，事件-驱动，临床IIIb期，前瞻性，随机，开放标签，盲法评估(PROBE)的活性对照研究,PCI后 120 小时* 随机化分组,21,ACS, 急性冠脉综合征; BMS, 金属裸支架; CAD, 冠状动

16、脉疾病;DES, 药物洗脱支架; PCI, 经皮冠状动脉介入治疗. Cannon et al. Clin Cardiol 2016,RE-DUAL PCI 的主要入排标准,当前住院期间发生心源性休克 按研究者的意见，在随机化24小时内使用纤维蛋白溶解药物，将使患者处于出血高危状态 在筛查访视前1个月内发生卒中或大出血事件 严重肾损伤(CrCl 30mL/min),排除标准,22,*例如, 颅内，椎管内，眼内，腹膜后，关节内或心包，或合并筋膜室综合征的肌肉内出血. *出血应当明显且血色素降低应考虑归因于和与出血事件时间上相关. CRNM, 有临床意义的非大出血; ISTH, 国际血栓形成与止血学

17、会. Cannon CP, et al. Clin Cardiol. 2016 Oct;39(10):555-564.,所有主要和次要终点由独立的、盲法委员会裁决,RE-DUAL PCI 主要安全性终点： 至首次事件发生的时间,ISTH 大出血事件 重要区域或器官症状性出血*, 和/或 出血相关的血色素减少2 g/dL (1.24 mmol/L) 或 输血或浓缩细胞2个单位 * 和/或 致死性出血,ISTH 临床相关的非大出血事件 未达到大出血标准但具有1 个下列项目： 住院 医生指导的药物或手术治疗 医生指导的变化, 中断 (1 次剂量) 或停用研究药物,或,23,*例如, 颅内，椎管内，眼

18、内，腹膜后，关节内或心包，或合并筋膜室综合征的肌肉内出血. *出血应当明显且血色素降低应考虑归因于和与出血事件时间上相关. CRNM, 有临床意义的非大出血; ISTH, 国际血栓形成与止血学会. Cannon CP, et al. Clin Cardiol. 2016 Oct;39(10):555-564.,关键次要终点,RE-DUAL PCI 关键次要终点： 至事件发生的时间,复合终点（非劣效检验） 死亡 首次血栓形成事件（心肌梗死、卒中或全身性栓塞） 计划外血运重建,24,达比加群150 mg 与华法林比较时，排除了美国80岁的老年患者和日本70对的老年患者; Cannon et al.

19、 N Engl J Med 2017,基于年龄组和地区，根据当地说明书对患者进行随机分配,24,25,RWO，世界的其他地区；ACS,急性冠状动脉综合征; DES,药物洗脱支架; PCI,经皮冠状动脉介入治疗; Cannon CP et al. NEJM. August 27, 2017. DOI: 10.1056/NEJMoa1708454.；Cannon CP. 2017 ESC, Aug 27 Oral.,患者的基线特征,26,Cannon CP et al. NEJM. August 27, 2017. DOI: 10.1056/NEJMoa1708454.；Cannon CP. 20

20、17 ESC, Aug 27 Oral.,达比加群两个剂量双联治疗均显著降低ISTH大出血和临床相关非大出血事件（CRNM）的发生率,达比加群150 mg与华法林比较时，排除了美国80岁的老年患者和日本70 的老年患者。 CRNM：临床相关的非大出血；ISTH：国际血栓形成与止血学会。,事件发生可能性（%）,0,0,90,180,270,360,450,540,630,720,至发生首次事件的时间（天）,40,35,30,25,20,15,10,5,华法林三联治疗,达比加群 110 mg bid 双联治疗,HR: 0.52 (95% CI: 0.420.63) 非劣效性 P0.001 P0.0

21、01,27,ARR,绝对风险下降 Cannon CP et al. NEJM. August 27, 2017. DOI: 10.1056/NEJMoa1708454.；Cannon CP. 2017 ESC, Aug 27 Oral.,达比加群双联治疗 显著降低ISTH大出血和临床相关非大出血事件发生率,151 (15.4%),264 (26.9%),HR: 0.52 (95% CI: 0.420.63) P0.001,发生事件的患者比例（%）,ARR: 11.5%,154 (20.2%),196 (25.7%),HR: 0.72 (95% CI: 0.580.88) P=0.002,达比加

22、群 110mg 双联治疗 （n=981）,华法林三联治疗 （n=981）,华法林三联治疗 （n=764）,达比加群 150mg 双联治疗 （n=763）,28,Cannon CP et al. NEJM. August 27, 2017. DOI: 10.1056/NEJMoa1708454.；Cannon CP. 2017 ESC, Aug 27 Oral.,达比加群双联治疗组更少发生颅内出血事件,HR: 0.30 (95% CI: 0.081.07) P=0.06,HR: 0.12 (95% CI: 0.020.98) P=0.047,达比加群 150mg 双联治疗 （n=763）,发生事

23、件的患者比例（%）,29,Cannon CP et al. NEJM. August 27, 2017. DOI: 10.1056/NEJMoa1708454.；Cannon CP. 2017 ESC, Aug 27 Oral.,复合有效性终点： 达比加群双联治疗非劣效于华法林三联治疗,CABG,冠状动脉旁路移植术; PCI,经皮冠状动脉介入治疗,13.7%,13.4%,发生事件的患者比例(%),死亡、血栓事件（MI、卒中或全身性栓塞）、非计划内的血运重建的复合终点,达比加群 双联治疗 （2个剂量合并） （n=1744）,华法林三联治疗 （n=981）,30,Cannon CP et al.

24、NEJM. August 27, 2017. DOI: 10.1056/NEJMoa1708454.,次要终点： 首次发生死亡或栓塞事件（死亡,MI,卒中或SE）,9.6%,8.5%,发生事件的患者比例(%),达比加群 双联治疗 （2个剂量合并） （n=1744）,华法林三联治疗 （n=981）,MI,心肌梗死; SE, 全身性栓塞,31,DT, 双联治疗; TT, 三联治疗 Cannon CP et al. NEJM. August 27, 2017. DOI: 10.1056/NEJMoa1708454.；Cannon CP. 2017 ESC, Aug 27 Oral.,不同方案的疗效终

25、点无显著性差异,RE-DUAL PCI不足以显示个体的血栓终点的差异,32,RE-DUAL PCI总结,对于行PCI的房颤患者,33,RE-DUAL PCI VS PIONEER AF-PCI,*利伐沙班 15 mg OD在J-ROCKET研究日本患者中得到验证: 1280 例NVAF患者随机接受15 mg OD 利伐沙班或调整剂量的华法林 (目标 INR 2.03.0 70 岁或年龄70岁患者中INR 降低至 1.62.6。 Pradaxa EU SPC 2017; Xarelto EU SPC 2017; Cannon et al. Clin Cardiol 2016; Gibson et

26、 al. N Engl J Med 2016; Hori et al. Circ J 2012,RE-DUAL PCI 和 PIONEER AF-PCI 试验的研究设计明显不同,达比加群: 在SPAF中，两种剂量均已被批准 利伐沙班: 15 mg OD 仅在中度肾功能不全*的房颤患者中得到验证 2.5 mg BID 未在SPAF患者中批准,RE-DUAL PCI 采用标准的出血定义，而PIONEER AF-PCI采用复合事件标准、TMI和不规范的出血定义,PIONEER AF-PCI研究中主要安全性终点未充分校正 RE-DUAL PCI 研究中对DAPT进行预定义，而PIONEER AF-PC

27、I研究中则由研究人员决定,NOAC 剂量,主要研究终点,数据分析,RE-DUAL PCI采用更广泛的纳入标准，而PIONEER AF-PCI 排除了近期有GI出血、ICH或任何有卒中/TIA病史的患者,入选人群,35,*裸金属支架置入1个月后，或药物洗脱支架置入3个月后停用ASA； 如果在1或6个月后停用P2Y12抑制剂（由医生决定），在剩余时间，利伐沙班转换成15/10mg OD；如果在1或6个月后停用P2Y12抑制剂（由医生决定），在剩余时间，患者继续使用华法林联合ASA 1. Cannon et al. Clin Cardiol 2016; 2. Gibson et al. Am Hea

28、rt J 2015; 3. Gibson et al. N Engl J Med 2016,RE-DUAL PCI vs PIONEER AF-PCI: 治疗方案,每个三联治疗组预先确定抗血小板治疗时间,每个三联治疗组中三联治疗的抗血小板治疗时间由研究者判定,验证性试验,探索性试验,开放标签试验，评估行PCI治疗的房颤患者的抗栓治疗:,双联治疗 (达比加群 110 或 150 mg BID + P2Y12 抑制剂) VS 三联治疗 (华法林 + P2Y12 抑制剂 + ASA)*,开放标签试验，评估行PCI治疗的房颤患者的抗栓治疗:2,3,双联治疗 (利伐沙班 15/10 mg OD + P2

29、Y12抑制剂) VS 三联治疗 (利伐沙班 2.5 mg BID + P2Y12 抑制剂 + ASA) 或 三联治疗 (华法林 + P2Y12 抑制剂 + ASA),RE-DUAL PCI,PIONEER AF-PCI,CL,W,ASA,CL,R,达比加群剂量的安全性和有效性,这些研究中被检验的NOAC剂量 是否也被批准用于房颤患者的卒中预防？,在一项验证性试验中，110mg BID方案在6015例患者中进行检验4,150mg BID方案在6076例患者中进行检验4,在房颤患者中，两种剂量都被 批准用于卒中预防5,在一项探索性试验中，15/10mg OD方案在639例日本患者中进行检验6,2.

30、5mg BID尚未在房颤患者卒中预防的验证性试验中得到检验,2.5mg BID未被批准用于房颤患者的卒中预防7; 15/10mg OD方案除日本之外尚未被批准,利伐沙班剂量的安全性和有效性,在ROCKET AF研究中也以探索性方式检验了利伐沙班15mgOD方案8,这些开放标签试验的主要终点指标可靠性如何？,主要终点由 公认的安全终点指标组成; 100的事件被独立的、盲法委员会裁决1,复合主要终点； 需要治疗的出血不常用但影响了结果; 15的事件被独立委员会裁决3,ISTH 大出血,ISTH CRNM 出血,TIMI 大出血,TIMI 小出血,需要治疗的 出血,或,综合,主要安全性终点,CRNM

31、，有临床意义的非大出血；ISTH，国际血栓形成与止血学会；TIMI，心肌梗塞溶栓出血标准,主要安全性终点,1. Cannon CP et al. Clin Cardiol 2016;39:55564; 2. Gibson CM et al. Am Heart J 2015;169:4728; 3. Gibson CM et al. N Engl J Med 2016; 375:242334; 4. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:113951; 5. Pradaxa Summary of Product Characteristics 2017

32、; 6. Hori M et al. Circ J 2012;76:210411; 7. Xarelto Summary of Product Characteristics 2017; 8. Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:88391,关于疗效，研究可以告诉我们什么？,证明疗效的力度,证明疗效的力度,RE-DUAL PCI 在疗效比较上具有统计学效力；可以评估患者预防血栓事件的保护作用1,PIONEER AF-PCI 在疗效比较上的统计学效力较低； 不能排除患者在血栓事件上未被保护3,39,2018 EHRA 指南 关于房颤合并PCI的说明,40,在ACS、PCI或稳定性CAD合并房颤患者中使用NOAC的关键“科学”数据给我们的启示(I),口服抗凝药物联合阿司匹林和/或P2Y12抑制剂增加各种临床情况下的出血风险 因此除非房颤患者有明确的抗血小板适应症（包括CAD患者ACS后抗血小板治疗12个月以上），否则应该避免使用 NOAC与抗血小板药物联合治疗的出血风险低于VKA与抗血小板药物联合 ESC指南明确推荐DAPT治疗的疗程不再取决于置入支架的类型（即DES或BMS），而是患者的临