白介素IL-6在疾病方面研究进展#内容充实

1、白细胞介素-6在疾病研究中的概述白细胞介素-6是一种多效性细胞因子，最初被称为B细胞分化因子、干扰素2、肝细胞刺激因子、细胞毒性T细胞分化因子和B细胞刺激因子-2。白细胞介素-6可促进T细胞群和B细胞分化的扩增和活化，调节急性反应，并可影响血管疾病的激素样性质、脂质代谢、胰岛素抵抗、线粒体活性、神经内分泌系统和神经心理行为。此外，白介素-6促进破骨细胞的分化和血管生成，促进角质细胞和系膜细胞的增殖，并促进骨髓瘤细胞和浆细胞瘤细胞的生长。几乎所有的基质细胞和免疫系统细胞都能产生白介素-6。白细胞介素-6表达的主要激活因子是白细胞介素-1b和肿瘤坏死因子。当然，也有其他方式促进白细胞介素-6的合成

2、，如Toll样受体，前列腺素，脂肪因子，应激反应和其他细胞因子。白细胞介素-6的产生可由微核糖核酸(例如，let-7a)、核糖核酸结合蛋白(例如，Lin28B和Arid5a)、核糖核酸酶(例如，regnase-1)和昼夜节律控制因子如“时钟基因Per1”调节。人血清中白细胞介素-6的正常生理浓度相对较低(1-5毫克/毫升)，在疾病环境中会迅速增加，在极端情况下，如脑膜炎球菌感染性休克，可达到微克/毫升水平。因此，在感染、自身免疫或癌症的情况下，可以快速诱导和大量表达白介素-6，并且白介素-6含量的增加可以更好地预测疾病。白介素-6还能控制各种稳态功能，包括葡萄糖代谢、下丘脑-垂体-肾上腺轴，并

3、影响情绪、疲劳、抑郁和造血。白细胞介素-6是由单核细胞和巨噬细胞在感染炎症早期受Toll样受体刺激而产生的。在非感染性炎症中，如烧伤或创伤性损伤，也可由Toll样受体刺激的细胞产生。这种急性白细胞介素-6表达通过刺激各种细胞群在宿主防御中起着核心作用。白细胞介素-6强烈诱导一系列急性时相蛋白，如C反应蛋白(CRP)、血清淀粉样蛋白A(SAA)、纤维蛋白原、铁素、触珠蛋白和抗糜蛋白酶，但降低白蛋白、细胞色素P450、纤连蛋白和转铁蛋白。白细胞介素-6控制B细胞和体液免疫(见下文)。白细胞介素-6可以控制B细胞和浆细胞的存活、群体扩张和成熟。例如，通过STAT3调节转录因子Blimp-1与抗体分泌

4、和产生大量免疫球蛋白的长期浆细胞有关。白细胞介素-6还控制T细胞中白细胞介素-21的表达，并且白细胞介素-6和白细胞介素-21的STAT3激活增强了Bcl-6的表达和TFH细胞的产生。Blimp-1和Bcl-6的活性相互抵消，影响淋巴细胞分化和功能。特定的Toll样受体对B细胞的先天激活也控制B细胞产生IL-6。白细胞介素-6和白细胞介素-1b的结合为产生白细胞介素-10分泌调节性B细胞提供了必要的信号。白细胞介素-6在代谢和癌症中的作用。白细胞介素-6的作用是高度依赖的：许多组织(包括肝脏、骨骼肌、白色脂肪组织、棕色脂肪组织、中枢神经系统)和胰腺。相比之下，白细胞介素-6似乎对癌症的发展是有

5、害的，因为它促进了组织如肝脏和结肠的肿瘤发生。因此，根据具体的恶性肿瘤，对白介素-6的治疗性阻断可能是一把双刃剑。白细胞介素-6在各种癌细胞中过度表达。白细胞介素-6和STAT3信号转导不仅对肝癌的发生发展很重要，而且在其他组织如肺、乳腺、肠上皮和造血室中也是必需的，这表明癌细胞更广泛地依赖于白细胞介素-6信号转导。总之，癌细胞中的白细胞介素-6信号传导具有促进肿瘤生长、发展和复发的巨大潜力。白细胞介素-6是肥胖和糖尿病研究中最突出的炎症细胞因子之一。白细胞介素-6通常被用作肥胖相关炎症的标志，因为其血清浓度与脂肪量的增加呈正相关。白细胞介素-6的缺乏导致对病毒、寄生虫和细菌感染的先天和适应性

6、免疫受损。事实上，患有抑制性白细胞介素-6自身抗体的儿童会出现复发性葡萄球菌蜂窝组织炎和皮下脓肿。类似地，在编码转录因子STAT3(Job综合征)的基因中具有频繁染色体突变的患者表现出受损的IL-6活性，并且对皮肤、肺和肠的复发性感染敏感，并且用于评估细胞因子在丝状真菌的病原体控制中的重要性的另一种方法是这些微生物是否已经进化为模拟或破坏免疫途径。例如，人巨细胞病毒可以拮抗IL6的表达，而人疱疹病毒表达的病毒形式的IL6与它的对应物有60%的氨基酸相似性，并且可以防止中性粒细胞的募集。这种病毒形式的白细胞介素-6具有通过异二聚体白细胞介素-6受体的单链的异常信号，并且在与人类疱疹病毒相关的疾病

7、中具有信号，例如B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤和多中心卡塞尔氏病，其促进细胞增殖并防止细胞凋亡。病毒白细胞介素-6也通过抑制型干扰素抑制抗病毒免疫，这使得HHV8逃避免疫检测。此外，许多疾病的动物模型也揭示了白细胞介素-6在疾病发展中的病理作用，并且通过用抗白细胞介素-6或抗白细胞介素-6R抗体基因敲除或阻断白细胞介素-6，可以抑制预防或治疗性疾病的发展。例如，白介素-6阻断策略明显限制了白介素-6转基因小鼠中的类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、硬皮病、由C肽诱导的肌炎和其他疾病。白细胞介素-6在神经炎症如中枢神经系统疾病或许多中枢神经系统疾病的感染或损伤中起重要作用，白细胞介素-6在中枢神经

8、系统中的表达上调。白细胞介素-6在病毒性脑膜炎和脑炎小鼠及急性病毒性感染患者的脑脊液中表达。在小鼠实验性脑疟疾中，白细胞介素-6表达上调。此外，白细胞介素-6在系统性红斑狼疮伴中枢神经系统损害患者的脑脊液或人类免疫缺陷病毒晚期患者的脑脊液中高表达。在几种脑损伤动物模型中，白细胞介素-6表达上调。来源：白细胞介素-6，中枢神经系统的主要细胞因子白细胞介素-6在中枢神经系统疾病中的作用(如上图)。白介素-6与许多脑部疾病有关。在多发性硬化中，白介素-6通过上调血管内皮细胞上的VCAM-1来影响T细胞的功能，并诱导其增殖和向中枢神经系统的浸润。在TGF-的存在下，它还诱导T细胞分化为Th17细胞，T

9、h17细胞分泌白介素-17并刺激正反馈回路中星形胶质细胞产生白介素-6。此外，与T细胞直接接触可诱导星形胶质细胞产生白细胞介素-6、活性氧和一氧化氮，有助于损伤髓鞘和神经元，导致上行性瘫痪，全面发展为多发性硬化。在阿尔茨海默病中，由淀粉样前体蛋白(APP)裂解产生的淀粉样肽(A)诱导小胶质细胞和星形胶质细胞的增殖，并在两种类型的细胞中诱导白细胞介素-6的产生，从而上调神经元中的淀粉样前体蛋白和过度磷酸化。A积聚在细胞外空间，形成老年斑并诱导神经元死亡。然而，白细胞介素-6在将小胶质细胞分化成能降解-淀粉样蛋白的吞噬巨噬细胞中起保护作用。与亨廷顿氏病相关的突变亨廷顿氏蛋白(mHtt)是一种CAG

10、扩增并转化为细胞内聚谷氨酰胺内含物，其通过不同方式对细胞有毒：通过NMDA受体结合增加细胞内Ca2，增加由ROS引起的线粒体功能障碍，以及破坏由mHtt/HAP1复合物引起的轴突转运。升高的细胞内Ca2激活半胱天冬酶和钙蛋白酶，它们将mHtt切割成有毒的N-末端片段，在正反馈环中诱导细胞凋亡。此外，钙蛋白酶引起自噬抑制，导致另一个正反馈回路中高水平的mHtt。此外，表达mHtt的小胶质细胞也导致神经元变性。帕金森病(PD)被认为是由于突变、毒性或特发性形式以及多巴胺能神经元中不溶性-突触以路易体形式的异常细胞内积聚而引起的突触核蛋白疾病。发病机制尚不清楚，但与高密度脂蛋白一样，神经元死亡被认为

11、是由于活性氧引起的线粒体功能障碍、细胞内Ca2增加、氧化应激和不能降解-突触的泛素蛋白酶系统(UPS)的改变，后者触发小胶质细胞产生活性氧。神经变性和帕金森病症状同时出现。MPTP通过神经胶质细胞被代谢成MPP，并且主要干扰线粒体代谢，产生帕金森病症状，并且可以在动物中模拟毒性帕金森病以杀死多巴胺神经元。在这两种疾病中，白细胞介素-6可以预防由钙和活性氧的兴奋毒性引起的神经元死亡。白细胞介素-6在脑损伤的脑反应中起主要作用。在早期反应中，由于P和E-选择素的上调，中性粒细胞参与滚动、激活和迁移的过程，然后ICAM和VCAM被上调并外渗至神经实质。中性粒细胞是sIL-6R的丰富来源。受损的常驻细

12、胞产生白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-、白细胞介素-1和趋化因子，这些因子促进白细胞迁移。肿瘤坏死因子-和白细胞介素-1通过基质金属蛋白酶和TGF-引起中性粒细胞脱颗粒和组织破坏，而白细胞介素-6抑制肿瘤坏死因子-和中性粒细胞的形成。此外，它在负反馈环中诱导中性粒细胞凋亡。在这一反应的后期，白细胞介素-6调节先天免疫反应和获得性免疫反应之间的转换，这不仅抑制中性粒细胞，而且为后期的炎症反应募集单核细胞和T细胞。此外，它诱导组织重建和恢复所需的星形胶质细胞增殖和血管生成。另一方面，例如，白细胞介素-6与体温升高有关，这对于患者的预后非常重要。如果调节放松，慢性白介素-6可能导致严重的脑损伤。白细胞

13、介素-6也与一些精神疾病有关。在重度抑郁症患者中，白细胞介素-6显著升高。根据一些研究，与对照组相比，创伤后应激障碍(PTSD)退伍军人脑脊液和血浆中的白介素-6水平较高，且PTSD患者血浆中的白介素-6和/或白介素-6R水平显著高于对照组的sgp130。白介素-6也与精神分裂症有关。在小鼠模型中单次注射白介素-6可导致精神分裂症样行为异常，但在白介素-6 KO小鼠中不能产生。最后，发现自闭症患者小脑中的白细胞介素-6增加。由于白介素-6在多种疾病中的病理作用，阻断白介素-6将构成这些疾病的新治疗策略。因此，开发了人源化抗人白细胞介素-6R单克隆抗体Tocilizumab(化学名称：tolva

14、zumab，通用名：欧盟以外的Actemra或欧盟内的Ro-Actemra)，并将小鼠抗人白细胞介素-6R抗体移植到人免疫球蛋白G1上。获得的托昔单抗可以通过抑制白细胞介素-6与跨膜和可溶性白细胞介素-6受体的结合来阻断白细胞介素-6介导的信号转导。临床试验证明，托西单抗对类风湿性关节炎、全身性幼年特发性关节炎和Castleman病有显著疗效。托西单抗作为单一疗法或联合抗风湿药物用于改善疾病，可显著抑制疾病活动和关节畸形的放射检测进展，从而改善日常功能活动。此外，最近的试点研究结果显示，托西单抗可能广泛用于其他疾病。这些疾病包括系统性自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮、系统性硬化症、多发性肌炎、

15、巨细胞动脉炎血管炎综合征、大动脉炎、冷球蛋白血症、新月体肾炎和类风湿性血管炎。单克隆抗体的应用也可以扩展到器官特异性自身免疫疾病，包括克罗恩病、复发性多软骨炎、获得性血友病A、自身免疫性溶血性贫血和慢性炎症性疾病，如成人斯蒂尔病、淀粉样蛋白A淀粉样变性、风湿性多肌炎、缓解血清阴性对称滑膜炎和黄斑水肿、白塞氏病、葡萄膜炎、移植物抗宿主病和肿瘤坏死因子受体相关的周期性综合征。基于白细胞介素-6的病理效应和托西利单抗的良好疗效，靶向白细胞介素-6是治疗各种疾病的合理策略，目前正在开发其他的白细胞介素-6抑制剂生物制剂。这些抗体包括全人抗白介素-6R、抗白介素-6R纳米抗体、抗白介素-6抗体和抗白介素-6/抗抗体。这些新型生物制剂通过抑制白细胞介素-6与跨膜和可溶性白细胞介素-6R的结合，阻断了白细胞介素-6介导的经典和反式信号通路。图：白细胞介素-6家族因子表达细胞、靶细胞及其主要功能图注：白细胞介素-6