骨质疏松诊疗策略与药物应用.ppt

1、骨质疏松诊疗策略与药物应用,NOT-PM009/01-8/2009,主要内容,骨质疏松概述 骨质疏松流行病学 骨质疏松诊断及骨折风险评估 药物治疗,NOT-PM009/01-8/2009,主要内容,骨质疏松概述 骨质疏松流行病学 骨质疏松诊断及骨折风险评估 药物治疗,NOT-PM009/01-8/2009,骨质疏松症,骨质脆性增加,易 于 骨 折,全身骨骼代谢性疾病,骨量减少,骨微结构破坏,NOT-PM009/01-8/2009,骨质疏松症分类,骨质疏松症： 原发性 I型 绝经后骨质疏松症 型 老年性骨质疏松症 继发性 内分泌代谢疾病 全身性疾病,NOT-PM009/01-8/2009,原发性

2、骨质疏松症,I 型 绝经后骨质疏松症 发生于绝经后女性 骨转换率增高，高转换型 型 老年性骨质疏松症 退行性变化 多见于60岁以上老年人 女性的发病率为男性的2倍以上,NOT-PM009/01-8/2009,继发性骨质疏松常见病因,易导致骨质疏松的常见内分泌疾病: 甲状旁腺功能亢进症 库欣综合征 性腺功能减退症 甲状腺功能亢进症 垂体泌乳素瘤 糖尿病 腺垂体功能减退症,临床诊疗指南 骨质疏松和骨矿盐疾病分册 中华医学会,发病机制,骨转换的趋势： 年龄，骨代谢转换率 骨矿密度 （bone mineral density ，BMD） 老年因素 雌激素缺乏 骨微结构发生变化 骨小梁 脆性增加 自发性

3、压缩性骨折 横断性骨折,NOT-PM009/01-8/2009,骨质疏松症的后果,骨痛 骨质疏松最常见症状，可影响患者日常生活 骨折 骨质疏松最严重的后果，是老年人致残、致死的重要原因之一 好发部位为椎体、股骨上端、桡骨远端、踝关节等 在扭转身体、持物、开窗等室内日常活动中即可发生 骨折再发生率高 生活质量降低 影响生活质量的主要因素有疼痛、畸形和功能受限 死亡率高 老年人髋部骨折1年后死亡率较同年龄、同性别而无髋部骨折者高1520 住院和医疗保健费用高昂,NOT-PM009/01-8/2009,Cooper, 1997,髋部骨折发生一年后：,30%,40%,80%,不能 独立行走,永久残疾,

4、20%,死亡,不能完成 至少一项日常活动,患者 (%),20%,对侧髋部 骨折,骨松性髋部骨折的严重危害性,NOT-PM009/01-8/2009,激素对骨代谢的影响,雌激素 甲状旁腺素 活性维生素 D 降钙素 甲状腺素 糖皮质激素,NOT-PM009/01-8/2009,骨质疏松病理基础,雌激素,细胞因子IL-1和IL-6对骨吸收有重要刺激作用。雌激素在体内可以降低这两种细胞因子的合成速度，从而抑制骨吸收，防止骨量丢失。 雌激素可作用于成骨细胞上具有转录活性的雌激素受体引起细胞表达OPG,甲状旁腺素,使成骨细胞数量减少，破骨细胞的数量增加，活性增强。从而促进了骨的吸收和溶解 促进肾分泌的1羟

5、化酶的活性，使1,25(OH)2D3生成增多 间接促进肠钙吸收，因为1,25(OH)2D3生成增多,活性维生素D,对骨骼的作用是双向的，既能促进骨吸收，又能促进骨形成。 老年人，1,25(OH)2D3的低下和抵抗会引起1,25(OH)2D3对分泌的正常抑制，导致继发性甲旁亢和骨质吸收增加,降钙素,降钙素在体内和体外均可抑制骨中矿物盐进入血内 降钙素可直接作用于破骨细胞，明显减少破骨细胞活跃的皱褶缘,从而减少骨吸收,甲状腺素,骨吸收和骨形成均需要甲状腺素的参与 甲状腺素可以促进骨转换 甲状腺素缺少，骨吸收减少；甲状腺素过多，骨吸收及形成均增加，但对骨吸收作用更大,糖皮质激素,可抑制前体细胞转化为

6、破骨细胞 体内糖皮质激素过多可刺激骨吸收，抑制肠钙吸收，增加尿钙排泄，促使PTH分泌及骨吸收增加 糖皮质激素过多或缺乏均导致骨生长障碍,主要内容,骨质疏松概述 骨质疏松流行病学 骨质疏松诊断及骨折风险评估 药物治疗,NOT-PM009/01-8/2009,骨质疏松症世界第六位的常见病,IOF统计：全球2亿骨质疏松症患者，其中80%为绝经后女性 美国、欧洲和日本共计7500万患者 2005年统计，中国40岁以上人群，原发性骨质疏松总患病率为12.4%,其中男性8.5%,女性15.7%,骨质疏松症发病率：,刘华章等.原发性骨质疏松流行病学的研究进展.医学临床研究.2005,10; (22) ：14

7、741476,/professionals/WHO_Osteoporosis_Summary.pdf,NOT-PM009/01-8/2009,2002年美国及欧洲统计各疾病所致财政负担,DALYs = disability-adjusted life years.WHO. WHO Scientific Group on the Assessment of Osteoporosis at Primary Health Care Level: Summary Meeting Report. Brussels, Belgium, 2004. Available at

8、: /professionals/WHO_Osteoporosis_Summary.pdf,Parkinsonism Ovarian cancer Prostate cancer Hip fracture Stomach cancer Rheumatoid arthritis Breast cancer Hypertension Osteoporotic fracture Colon and rectal cancer Cirrhosis of liver Lung cancer Diabetes mellitus Chronic obstructive pu

9、lmonary disease,0 1000 2000 3000 4000 5000 6000,DALYs (thousand),帕金森,卵巢癌,前列腺癌,髋部骨折,胃癌,类风湿性关节炎,乳癌,高血压,骨质疏松骨折,结肠癌,肝硬化,肺癌,糖尿病,慢性阻塞性肺疾病,NOT-PM009/01-8/2009,世界人口老龄化趋势,到2050年，全球65岁以上人口由目前的3.23亿增至15亿 2000年统计，中国老龄人口占全球1/4 至2050年，中国老龄人口占总人口31%,/professionals/WHO_Osteoporosis_Summary.pdf,NOT-

10、PM009/01-8/2009,我国骨质疏松流行趋势严峻,骨质疏松患病率 15.2%1,61.8 % 2,14.6%2,男性骨质疏松发病率（60岁）,女性骨质疏松发病率（60岁）,最常见的疾病 . . .2个妇女中有1个 未诊断 . . . 75% 未诊断，是可预防的 可治疗的疾病 . . . 如果能够发现,IOFS Vision . . .,未诊断 未治疗 77%,诊断/未治疗 14%,诊断/治疗 9%,没有骨质疏松性骨折的世界,IOF：国际骨质疏松基金会 /professionals/WHO_Osteoporosis_Summary.pdf,NOT-PM0

11、09/01-8/2009,主要内容,骨质疏松概述 骨质疏松流行病学 骨质疏松诊断及骨折风险评估 药物治疗,NOT-PM009/01-8/2009,骨质疏松症和骨质疏松性骨骨折的风险评估法,危险因素 可能减少骨量的药物,NOT-PM009/01-8/2009,主要危险因素,骨折史 脆性骨折家族史 体重过轻 目前吸烟 口服类固醇治疗3个月以上 其他 视力受损 绝经早期（45岁）雌激素缺乏 老年痴呆症 体弱多病 长期没有摄入足够的钙 运动少 每天饮酒2杯以上,NOT-PM009/01-8/2009,可能减少骨量的药物,铝 锂 抗癫痫药（苯巴比妥、苯妥英钠） 细胞毒类药物 长期使用肝素 长效黄体酮（静

12、脉用）,糖皮质激素及促肾上腺皮质激素 甲状腺素过量 促性腺激素释放的激素激动剂 他莫昔芬（绝经前使用） 免疫抑制剂 全肠外营养,NOT-PM009/01-8/2009,骨密度检测,髋部骨密度是最好的预测髋部和其他部位骨折的指标,NOT-PM009/01-8/2009,骨质疏松症的诊断标准,WHO建议标准：白人女性、BMD、DXA,目前男性也采用该标准,NOT-PM009/01-8/2009,骨密度测量对象,必须测量： 所有65岁以上妇女（不论有无危险因素） 年轻的绝经后妇女，有一个或一个以上危险因素 骨折的绝经后妇女（以确诊有无骨质疏松症，并确定疾病的严重程度）,NOT-PM009/01-8/

13、2009,其他骨折风险评估方法,骨转换指标检测 脊柱骨折检测（VFA） WHO骨折风险运算法则（FRAX）,血清学检测项目分类 骨转换评价指标 骨形成标志物 骨再吸收的标志物 骨转换的标志物 与骨转化有关的激素 25-羟基维生素D3,FRAX. Available at: http:/www.shef.ac.uk/FRAX/index.htm.,WHO骨折风险运算法则（FRAX）,FRAX. Available at: http:/www.shef.ac.uk/FRAX/index.htm.,WHO骨折风险运算法则（FRAX） 中国人群,主要内容,骨质疏松概述 骨质疏松流行病学 骨质疏松诊断及

14、骨折风险评估 药物治疗,NOT-PM009/01-8/2009,对一般人群的建议,摄入足够的钙和维生素D 每天摄入钙1200mg 维生素D400-800国际单位 定期负重锻炼 预防跌倒 避免吸烟和过量饮酒,假如您只服用钙或维生素,再多的钙也会流失！,NOT-PM009/01-8/2009,钙剂补充可能增加心血管风险,研究发现补充1g钙剂后3小时血浆钙水平高于对照组 为什么钙剂补充会增加心血管事件 颈动脉斑块增厚 动脉钙化 临床建议 每日补充钙剂1g 食物来源钙剂最佳 如果降低骨折发生率是治疗目的，需使用有确切降低骨折 风险的药物,中华医学会第五次全国骨质疏松和骨矿盐疾病学术会议会议摘要,药物治

15、疗,药物治疗指征 T值 -2.5（没有危险因素） T值 -1.5（有一个或一个以上危险因素） 有椎骨骨折或髋部骨折史,NOT-PM009/01-8/2009,治疗药物,降钙素(如：密盖息） 双膦酸盐（如：密固达） 雌激素和（或）激素治疗 PTH 雷洛昔芬,NOT-PM009/01-8/2009,密盖息的化学结构,40,32个氨基酸组成的多肽 在所有降钙素中鲑鱼降钙素的生物活性最高，是人降钙素的40-50倍 密盖息为人工合成鲑鱼降钙素,1961年，H.Copp首次发现 Foster证实降钙素在哺乳类由甲状腺滤泡旁细胞 1969年，Niall测定鲑鱼降钙素的氨基酸序列，Guttmann人工合成鲑鱼

16、降钙素,降钙素抑制骨吸收、降低骨转换率,41,破骨细胞在吞噬骨头，在 骨小梁上形成吸收陷窝,给予降钙素后，破骨细胞萎缩并失去活性,干细胞,破骨细胞前体,破骨细胞,单核细胞,吞噬细胞,降钙素减少破骨细胞数量,骨质疏松症最严重的危害,骨痛 骨折,NOT-PM009/01-8/2009,密盖息多种途径快速解除骨痛,降钙素（密盖息）,调节神经细胞内钙离子浓度,抑制炎症组织生成前列腺素,升高 内啡肽,CNS受体,快速、直接,长期、间接,逆转 骨丢失,急性疼痛,慢性疼痛,Azria M, et al. Possible mechanisms of the analgesic action of calci

17、tonin. Bone. 2002;30(suppl):80s-83s,注：以上部分结果为动物研究结果,NOT-PM009/01-8/2009,鲑鱼降钙素7天快速缓解患者疼痛,Lyritis GP et al. Pain relief from nasal salmon calcitonin in osteoporotic vertebral crush fractures.Acta Orthop Scand Suppl. 1997 Oct; 275: 112-4,鲑鱼降钙素,安慰剂,*P0.05 vs 安慰剂 *P0.001 vs 安慰剂 *P0.0001 vs 安慰剂,0,1,2,3,4,

18、5,6,7,8,9,10,基线,第一周,第二周,第三周,第四周,*,*,*,*,VAS评分（卧位）,前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照研究，入选32名老年男性患者和68名绝经后女性患者，随机接受鲑鱼降钙素鼻喷剂200IU/天(50人)或安慰剂(50人)治疗28天，评估鲑鱼降钙素对非创伤性骨质疏松性椎体骨折疼痛的止痛作用,Lyritis结果,鲑鱼降钙素长期应用减少再骨折风险,Chesnut III et al. A randomized trial of nasal spray salmon calcitonin in postmenopausal women with established os

19、terporosis: the prevent recurrence of osteoporotic fracture study. Am J Med. 2000; 109: 267-276,至少一次再发椎体骨折百分率（）,鲑鱼降钙素200IU 钙剂维生素D,钙剂维生素D,0,5,10,15,25,30,35,40,29.6%,19.3%,36%,相对危险性降低 （P=0.03）,已发生1-5次椎体骨折的患者,随机、双盲安慰剂对照研究，入选1108名绝经后骨质疏松患者，每日给予100IU(273人)、200IU (287人) 、400IU (278人)的鲑鱼降钙素或安慰剂(270人)治疗5年。

20、评估鲑鱼降钙素对患者新发椎体骨折的影响,PROOF研究,桡骨远端MRI:骨小梁数量,组间及各自基线值的比较: *p 0.01; *p 0.005,-12.0,-10.0,-8.0,-6.0,-4.0,-2.0,0.0,2.0,4.0,6.0,p = 0.01,p = 0.01,p = 0.049,区域 1,区域 2,区域 3,区域 4,*,*,*,鲑鱼降钙素,安慰剂,与基线值比较的平均变化（%）,24 个月时骨小梁数量的平均变化,QUEST结果,Chesnut CH 3rd,Majumdar S,Newitt DC,Shields A,Van Pelt J,Laschansky E,Azria

21、 M,Kriegman A,Olson M,Eriksen EF,Mindeholm L(2005) Effects of SalmonCalcitonin on trabecular microarchitecture as determined by magnetic resonanceImaging:Results From the QUEST study. J Bone Miner Res 20:1548-1561,鲑鱼降钙素满足老年患者需求,Silverman, et al. Calcitonin. Am J Med Sci. 1997;313:13-16 Graham DY, et

22、 al. What the gastroentorologist should know about the gastrointestinal safety profiles of bisphosphonates. Dig Dis Sci. 2002;47:1665-1678 4. Fosamax. 福善美产品说明书,Miacalcic （Salmon calcitonin） is FDA-approved. Controlled clinical trials indicate that calcitonin decreases the vertebral fracture rate by 54%. Calcitonin is generally safe and well tolerated, PHYSICIANS GUIDE TO PREVENTION AND TREATMENT of OSTEOPOROSIS,密盖息(鲑鱼降钙素)已通过FDA批准安慰剂对照试验显示鲑鱼降钙素可以降低54的椎骨骨折发