临床试验数据管理工作技术指南

1、附件临床试验数据管理业务技术指南一、概要临床试验数据的质量是评价临床试验结果的基础。 为了确保临床试验结果的准确可靠、科学可靠，国际社会和世界各国相继制定了一系列法规、规定和指导原则，规范了临床试验数据管理的全过程。 同时，随着现代新药临床试验的发展和科技的进步，尤其是计算机、网络的发展为临床试验及其数据管理的规范化提供了新的技术支持，推动了各国政府和国际社会积极探索临床试验和数据管理的新规范化模式。(1)国内临床试验数据管理的现状我国药物临床试验质量管理规范 (good clinical practice，gcp )对临床试验数据管理提出了一些原则要求，但关于具体数据管理操作的法规和技术规定

2、还空白。 由于缺乏辅助技术指导原则，我国药物临床试验数据管理中规范化程度不高，临床试验数据管理质量不好，影响了新药的有效性和安全性的客观科学评价。 而且，电子化数据管理系统在国内临床试验中的开发和应用还处于起步阶段，临床试验的数据管理模式多基于纸面病例报告表(case report form，crf )的数据收集阶段，电子化数据收集和数据管理系统的应用并不普及同时，由于国家数据标准不足，在同种研究的数据库之间很难共享信息。(二)国际临床试验数据管理概要国际上，人采用药品注册技术国际协调会议的药物临床研究质量管理规范(以下简称ich e6 gcp )对临床试验数据管理有原则要求。 对开展临床试验

3、的研究人员、研发厂家的职责和试验过程记录、源数据、数据检查等直接或间接地提出了原则性的规定，保证了临床试验所获得的各种数据信息的真实、正确、完整、可靠性。各国也公布了相应的法规和指导原则，为临床试验数据管理的标准化和规范化提供了具体的依据和指导。 例如，美国21日联邦法规第11部(21 cfr part 11 )对临床试验数据的电子记录和电子签名的规定(1997年)，电子记录、电子签名和传统手写记录和手写签名具有同等的法律效力，美国食品药品局(fda )可以接受电子临床研究资料哦据此，美国fda于2003年8月发表了相应的技术指导原则，具体说明了部件11的规定，在计算机系统的验证、审计证据、文

4、书记录的复印等方面提出了明确的要求。2007年5月，美国fda公布的临床试验中使用的计算机化系统的指导原则 (guidanceforindustry : computerizedsystemsedinclinicalinvestimations )用于临床试验计算机系统的开发和使用另外，由国际相关领域的专家组成的临床试验数据管理学会(societyofclinicaldatamanagement，scdm )形成了良好的临床数据管理规范 (goodclinicaldatamanagementpractice，gcd )， 本文件对临床试验数据管理业务各重要环节规定了操作的最低标准和最高规范，为

5、临床试验中数据管理业务的实际操作提供了具体的技术指导。如上所述，国际社会和发达国家已经确立了临床试验数据管理的一些法规、规定和技术指导原则，保证了试验数据的质量。 但是，中国在这方面起步晚、发展慢，临床试验数据管理不规范，直接影响了中国的新药开发和监督管理。 目前，国家战略计划建设创新社会的要求和重大新药创制专业计划对临床试验数据的规范化管理提出了更迫切的需求。 考虑到其重要性和紧迫性，积极总结和调查临床试验数据管理工作当前的技术水平和发展趋势，制定本技术指南。本指南从数据管理人员的职责、资质与训练、管理系统的要求、试验数据的标准化、数据管理工作的主要内容、数据质量的保障与评价、安全性数据和重

6、大不良事件6个方面全面说明，以对我国临床试验的数据管理工作发挥标准化和指导作用为目的，注册目的二、数据管理人员的责任、资质及培训临床试验数据管理工作要求临床试验研究项目小组共同努力、合作。 正在研究的数据管理业务相关人员有申请人、研究者、审计员、数据管理者和合同研究组织(contract research organization，cro )等。(一)有关人员的责任1 .申请人申请人是保证临床数据质量的最终负责人。 申请人可以制定质量管理评价程序、质量管理计划和操作指南，设立检查部门，必要时，申请人可以自己进行检查，不直接相关的人员可以定期系统地检查质量体系的合规性。 申请人还有责任保证数据的

7、完整性，监督数据管理流程的合规性。 外包时监督ps相应工作的合规性和数据质量。申请人在数据管理工作中失去责任的行为的例子：研究者不接受训练填写crf的研究方案不明确或不合理。2 .研究者研究者必须保证以crf或其他形式向申请人报告的数据正确、完全、及时，crf上的数据来自被实验者病历上的源数据，并对其中的任何差异进行说明。研究者数据管理业务中的错误/欺诈行为的例子：错误访问时间等违反研究方案的源数据被输入到crf时的错误实验室的仪表是人没有测量误差资质的人填写crf的研究者的虚假。3 .审计员审计员必须根据源文件审计crf上的数据，如果发现其中的错误或差异，通知研究者，根据发现的错误或差异，记

8、录相应的疑问，确保所有数据的记录和报告正确、完整。临床审计中常见问题的例子：没有原始病历，或原始病历没有记录(缺失或不完整)。 crf无法追踪没有向填写空缺、错误或不规范的不良事件记录不完整的申请人报告嫌疑人虚假的检查结果(实验室数据、心电图、x射线照片等)。4 .数据管理员数据管理员应研究方案的要求，必须参与crf的设计、数据库的建立、数据标准的管理、逻辑检验流程的建立和测试。 接收crf后，输入者在数据库中登记了输入crf前必须进行检查的crf数据后，利用逻辑检查程序检查数据的有效性、完整性、缺失、正常值范围等。 数据管理员可以及时整理发现的问题，并向研究者分发数据疑问(query )来解

9、决。数据管理员必须参加临床研究者会议，为研究小组及时提出改善数据质量的有效措施。失去数据管理员责任的行为的例子： crf表格的设计不满足程序要求的逻辑检查程序错误疑问的语言记述中，按照含有诱导成分的疑问更新数据库时的错误。5 .合同研究组织(cro )ich gcp指出申请人可以将临床试验相关的工作和任务的一部分或全部委托给cro，但试验数据的质量和完整性的最终责任永远在申请人身上。 cro必须实施质量保证和质量管理。申请人首先要明确数据管理外包的范围，如果打算外包数据管理业务，其次必须选择合适的cro，评价cro候选人的资质和能力等。评价cro时，应该主要考虑cro的资质，过去的业绩及合同履

10、行能力的品质管理，品质保证的流程数据管理系统的验证和设施条件数据管理标准运用程序(sop )和遵守sop的证明书员工的资质，sop的掌握状况及其训练记录文件修正控制流程的记录文件保管系统。选择后，申请人必须与cro签订有效合同，在合同中明确双方的责任、权利、权利。 申请人根据需要进行与cro相关的训练，保证提供的服务符合申请人的质量标准。 在临床试验数据管理过程中，试验申请人要及时有效地管理cro的活动，进行沟通和审计，确保遵守共同达成的流程要求。 申请人的质量管理计划中必须包含cro的质量管理信息，明确流程和期待结果。(2)数据管理者的资质和训练负责临床试验数据管理的人必须接受gcp、相关法

11、律法规、相关sop以及数据管理的专业训练，确保工作要求的适当资质。数据管理专业培训包括但不限于数据管理部门sop和部门策略，临床试验数据的标准化文件和归档规则数据管理系统和相关计算机软件的应用和操作能力的培训法规和行业标准： gcp、cfda法规和指南、i数据管理员必须保存完整的培训记录以供审计。 培训记录必须提供课程名称、讲师名称、课程日期、完成情况、学员及其管理员的签名。 对于基于网络的培训，系统必须提供培训证书，并指定课程的名称、学员的名称和完成培训的时间。数据管理员必须通过继续教育提高专业素质，保障数据管理工作的高质量完成。三、临床试验数据管理系统(1)临床试验数据管理系统的重要性数据

12、管理的目的是确保数据的可靠性、完整性和正确性。 数据管理流程包括建立收集和管理系统、crf和数据库设计、接收和输入数据、数据审计和质疑、医疗代码、外部数据管理、盲审计、数据库锁定、数据导出和传输、数据和数据管理文档的弧线数据管理的目标是获得高质量的实际数据。 因此，临床试验数据管理的各阶段必须在完全可靠的临床试验数据管理系统下执行，临床试验项目团队必须根据管理学原理建立系统，即数据管理系统， 全面控制和管理可能影响数据质量结果的各种因素和环节，使这些因素都处于控制状态，使临床研究数据始终保持在控制和可靠的水平。 这里的数据管理系统不是狭义的计算机系统，而是广义的数据质量管理系统(quality

13、 management system，qms )，是临床试验项目管理系统的一部分。(2)数据质量管理体系的建立和实施数据质量管理体系的建立是应用管理科学、提高管理水平、不断发展的过程。要建立和实施质量管理体系，首先要建立质量方针和目标，确定预期结果，帮助管理者利用其资源实现这些结果。 质量方针是管理者的质量宗旨和方向，质量目标是方针的具体化，管理者在质量方面追求的目的。质量管理体系应由组织机构协调运作，建立适合质量管理体系的组织结构。 组织机构应明确规定数据管理人员的责任和权限。质量管理体系的实施和运营是通过制作贯彻质量管理体系的文件来实现的。 质量管理体系文件一般由四部分组成：质量手册、程序

14、文件、作业指导书、质量记录。 质量手册的核心是质量方针目标、组织机构和质量体系要素的记述程序文件是规定完成各质量活动的方法的文件作业指导书是规定某工作的具体操作步骤的文件，数据管理者经常使用的“操作手册”和“操作规程”等质量记录对完成的活动和完成的结果是客观的完成质量管理体系文件后，要经过试验运行，验证这些质量管理体系文件的适用性和有效性。 数据管理机构通过不断协调、质量监控、信息管理、质量管理体系的审查和管理审查，实现质量管理体系的有效运行。数据管理质量体系的建立、实施和运营是一个动态的过程，最重要的是让数据管理人员把质量管理理念贯彻到数据管理日常工作中。(3)临床试验数据管理系统的基本要求

15、1 .系统的可靠性系统可靠性是指系统在规定条件下、规定时间内实现规定功能的能力。 为了保证数据的完整性、安全性、可靠性，减少在系统和流程问题上发生错误的可能性，临床试验数据管理系统必须基于风险进行考虑。计算机化数据管理系统必须进行严格的设计和验证，形成验证总结报告，以应对监督机构的审计需求，证明管理系统的可靠性。2 .临床试验数据的可追溯性临床试验数据管理系统必须具备能为临床试验数据提供可追溯性的性能.的特征。 crf的数据必须与源文件相匹配，必须进行解释。 对crf数据所做的更改和修改，必须注明日期、签名、必要时说明原因，并保持原始记录的显示状态。临床试验数据的审计线索由于初次数据输入和每次

16、变更、删除、增加，有必要保留在临床试验数据库系统中。 审计线索必须包含更改的日期、时间、更改者、更改理由、更改前的数据值和更改后的数据值。 此审计线索受系统保护，任何人都不能进行更改或编辑。 审计线索记录必须存档，并且可以查询。3 .数据管理系统的权限管理临床试验数据管理系统必须具有完整的系统权限管理。 在纸张化和电子化的数据管理中，需要制定sops来进行权限控制(access control )和管理。 必须对数据管理系统不同的人和角色授予不同的权限，只有被授权的人才允许操作(记录、变更等)，以适当的方式监视和防止未被授权的人的操作。电子签名(electronic signature )是电

17、子化管理系统权限管理的手段。 对于电子化管理系统来说，系统的每个用户都要有个人帐户，系统在开始数据操作前登录帐户，完成后要求退出系统的用户只能用自己的密码工作，共享密码， 不能让其他用户访问登录。密码必须定期更改。如果您离开工作站时，您必须终止与主机的连接，如果机长有时间，您必须计算自己断开的时间，如果您要在短时间内暂停工作，请使用密码。四、试验数据的标准化临床试验数据标准化的意义在于，标准化的数据形式是建立临床试验数据管理系统和临床试验机构之间医疗信息互操作性的基础，在申请人内部的不同研究之间建立无缝的数据交换，为申请人之间的交流、申请人与药物审查机构之间的交流提供便利。 为了便于各临床试验的药物安全性数据的共享元数据(meta data )的存储和监督部门的视察，为为不同系统和运营程序之间的数据的整合提供统一的技术标准的审查机构提供方便，有助于缩短审查期间，提高数据质量，因此更迅速且更高质量的数据(光盘)cdisc (clinicaldatainterchangestandardsconsortium )是一