环糊精包合技术58072.ppt

1、a，1，环糊精包合技术，a，2，第一节包合技术，包合技术：一个分子被另一分子的空穴结构包合而形成包合物的技术。 包合物由主分子和客分子两个成分组成，主分子具有包合作用的外层分子(host molecule )，具有大的孔结构，能够容纳客分子。 客人分子是包在主分子空间中的小分子物质(客人molecule或enclosed molecule )。 a，3，一，包合物的分类： (一)根据包合物的结构和性质，1 .多分子包合物：几个主分子由氢键结合，在一定方向上以松散的排列形成晶格空洞，客体分子埋入空洞中。 包合辅助材料有硫脲、尿素、脱氧胆酸等。 2单分子包合物：包合单一主分子和单一客人分子的物质。

2、 包接辅助材料：环糊精。 3大分子包合物：天然或人工的大分子化合物形成多空结构，能容纳一定大小的分子。 包合辅助材料：葡萄糖凝胶、沸石、硅胶纤维素和蛋白质等。 (a，4，(二)根据包合物的几何形状分类，1 .管状包合物：由一个分子构成管状或筒状空洞骨架，另一个分子填充在其中。 尿素、硫脲、环糊精、脱氧胆酸等均与客体分子形成管状包合物。 a，5，2 .笼状包合物：客分子进入由几个主分子构成的笼状格子中，其空间完全闭合，包合过程非化学键，包合物的形成取决于主分子和客分子的大小。 就像对苯二酚。 这个包合物在溶液中不稳定，形成容易分解的固体包合物时比较稳定。 a、6、3 .层状包合物：客分子存在于主

3、分子所在层的空间中。 月桂酸钾使乙苯可溶化时，乙苯存在于表面活性剂亲油性基的层间，能够达到可溶化的目的。a、7、第二节环糊精包合物、环糊精包合物：是指药物分子包含或嵌入环糊精筒状结构内而形成的超微粒子分散体，也称为分子胶囊。 环糊精：通过淀粉酶的分解和环化得到的6-12个葡萄糖分子连接而成的环状低聚糖化合物。 产品类型：-CYD(6)、-CYD(7)、-CYD(8)的溶解度：-CYD(145g/L )、-CYD(18.5g/L )、-CYD(232g/L) -CYD在不同温度下的溶解度： (20，18.5 g/l )、(40，37g/l )、(60，60 183g/l )、(100) 256g

4、/L) -CYD的应用最广泛，美国、日本已经把-CYD作为口服辅助材料，HP-CYD已经被美国药典作为注射用辅助材料接受。 a，8，CYD包合物的优点，改善药物的溶解性能，提高药物的稳定性，提高药物的吸收和生物利用度，降低药物的毒性副作用和刺激性，改善液体药物的粉末化的药物制剂的性能，用作蛋白质和多肽系药物的载体，a，9，环糊精的结构和性质，立体结构， -CD环状配置、性质：环糊精具有环状空桶的特殊结构，能含有多种小分子化合物，呈亲水性，是一种水溶性的白色粉末，对酸不稳定，对碱、热和机械作用稳定，毒性低。a、10、a、11、环糊精衍生物、甲基化环糊精2，6 -二甲基-CYD(DM-CYD )、

5、2，3，6 -三甲基-CYD(TM -CYD )、不定位甲基化-CYD(RM -CYD )在水中的溶解度为母体在有机溶剂中的溶解度比母体的CYD、a、12高，羟烷基化环糊精的羟丙基-CYD(HP-CYD )、羟乙基-CYD(HE-CYD )羟丙基-CYD :所有衍生物的溶解度都比50g/L高羟乙基-CYD的性质与羟丙基CYD相似，a， 13、支链CYD的支链是几种糖的取代体，葡萄糖-CYD(G1-CYD )、麦芽-CYD(G2CYD )、麦芽-葡萄糖-CYD(G3 CYD )的溶解度比母体CYD高，温度对其溶解度的影响小的酸稳定性： -CYD(G1-CYD 14、疏水性的CYD衍生物作为控制制

6、剂中的缓释部的抑制剂或亲水性药物的缓释载体常用的羟基h被乙基或酰基取代的衍生物，即2，6 -二乙基- -CYD(DE- -CYD )、2，36 -三乙基- -CYD(TE- -CYD )的水溶性被取代15、离子性CYD衍生物为羧基- CYD衍生物硫酸酯或磺烷基醚型衍生物，例如6-羧甲基钠- -CYD(CM- -CYD )、2，3，6 -丁基磺酸钠- CYD在大的pH范围内具有大的溶解度16、两亲性CYD衍生物在CYD分子外部嫁接疏水性的侧链，不仅亲水性，而且一定程度的亲油性形成凝胶，作为难溶性药物的载体，靶向制剂的载体溶解度：低温时的短链取代产物溶解度高，高温时的长链取代产物溶解度高。 a、1

7、7、CYD衍生物的安全性、毒性：分子间氢键是水溶性小、具有肾毒性的主要原因。 必须选择形成分子间氢键基的衍生物。 刺激性：对局部组织的刺激作用与衍生物的种类有关。 毒性明显低于其他渗透促进剂。 肌内注射DM-CYD刺激性强，仅用羟烷基化cyd、分支cyd和SBE -CYD肌注的微小刺激性评价cyd衍生物的肌刺激性：将cyd衍生物溶解于灭菌生理盐水中，注射到兔子大腿四头肌的外侧，以大腿肌受到的刺激的程度评价刺激性。 溶血活性：某些CYD的衍生物能“提取”红细胞膜上的成分，如磷脂、胆固醇和蛋白质，引起膜破裂和细胞内重要物质的丧失。a、18、包合物的形成和包合作用、主分子和客分子进行包合作用时，互不

8、发生化学反应，不存在离子键、共价键、配位键等化学健全的形成，CYD的包合物作用主要是物理的过程。 a、19、影响包合物形成的因素、客体分子的结构和性质分子的大小、极性、分子状态的主体分子的结构和性质客体分子对CYD空洞有选择性作用的CYD衍生物在药物的溶解作用上有差异，如甲基化CYD、甲基化程度低的衍生物药物的溶解作用强，离子包合物中主、客分子的比例大多数为11，客分子体积大时，受高分子聚合物影响的聚合物，如水溶性纤维素衍生物和CYD形成配合物，增加包合物的溶解度，提高药物从生物膜的透过量，a、20，包合作用特征， 单分子包合物药物的缔合作用的影响包合物的竞争作用光学异构体的选择性，a 21，

9、环糊精包合物的制备和例，包合物的制备前，应考虑以下三个问题： 1，客体药物的性质：分子的结构、大小、溶解性、稳定性2，CYD的选择： CYD的性质(溶解性、溶解性和来源3、包合方法的选择、a、22、调制方法、1、饱和水溶液法常用于在水中溶解度小的CYD。 操作方法：将CYD配合到饱和溶液中，加入药物充分混合，搅拌或超声波，将药物和CYD一起包合形成包合物。 如果得到的包合物是固体，则过滤、水洗、用少量适当的溶剂洗涤残留药物，干燥后制成成品。药物在水中的溶解度大的情况下，该包合物可以部分溶解于溶液中，加入某种有机溶剂或减压浓缩，促进包合物的析出，a、23、陈皮挥发油cyd包合物的制备、-CYD6

10、g，加入适量的蒸馏水，使其完全溶解，得到饱和溶液(啊然后，与陈皮挥发油1 ml (配合到50 %乙醇溶液中)混合，恒温搅拌一定时间后，用冰箱冷藏一夜，抽滤，将包合物用少量的醚洗涤2次，无陈皮香味，真空干燥40度，得到粉末状的陈皮挥发油cyd包合物。 a、24、2、溶液搅拌法是在水溶解度大的-CYD、DM-CYD、HP-CYD方法： CYD的未饱和溶液中加入嘉宾药物，不断搅拌，引起微结晶化、过滤、干燥。 原理：包入客人分子后，溶解度降低，结晶析出。a、25、维甲酸-HP-CYD包合物的制备方法：将HP-cyd200mg和维甲酸46mg溶解于60ml乙醇中，加入N2气流，用遮光容器搅拌8天后，将溶

11、液真空干燥，用少量的异丙醇清洗，未包合注：维甲酸可用于痤疮、痤疮等皮肤病的治疗，容易被氧化，光照，热不稳定，且溶解度小，局部刺激性大，制成包合物，可以明显改善以上不足。 a，26，3，研磨法分为直接研磨法和拾取法直接研磨法：直接研磨药物和CYD物理混合物一定时间，形成包合物。 拾取法：取CYD，先加入25倍量的水混合，加入客人药物(根据需要将客人药物溶解在少量适当的溶剂中)，放入研磨机中充分混合研磨成糊状，低温干燥，用适当的溶剂洗涤，干燥后马上得到包合物。 两种方法得到的包合物形态不同，a，27，鱼腥草-CYD包合物的制备方法：以摩尔比1:1分别称量适量的鱼腥草和-CYD，将-CYD放入乳钵中

12、，加入适量的水研磨成均匀的糊状后，加入鱼腥草效果：制成包合物后，鱼腥草的溶解度增大到11.4倍，溶出速度和稳定性也增强，能掩盖其恶臭。 a，28，4，冷冻干燥法，适用于制成包合物后，容易溶于水，在干燥过程中容易分解，变色的药物。 得到的产品松散，溶解性好，可以制成粉针剂。 a、29、溴化CYD包合物的制备、方法：以1:1摩尔比称量溴化CYD和CYD，溶于0.14%的NH4OH水溶液中，搅拌溶解，通过0.45nm细孔径的细孔过滤器，放入液氮罐中冷藏，冷冻干燥，得到24小时效果：溴立明具有很强的抗肿瘤活性，但溶解度小，口服后生物利用度低，制成包合物后能提高溶解度，其中HP-CYD效果最显着。 a，

13、30，环糊精包合物的验证，验证：主要是药是否被CYD包合，a，31，鉴别方法，1，显微镜法和电子显微镜法的原理：药形成包合物后，由于晶格序列变化，空白包合物和药包合物盐酸氯胺酮cyd包合物的显微镜观察：一点一点地取出与药物包合物相同方法制备的空白包合物，在显微镜下观察，空白包合物为规则板状结晶，包合物为不规则的块状粉末。 a、32、2、相溶解度法不仅确定包合物的形成，也是评价包合物溶解性能的常用方法。 以药物浓度为纵轴，以CYD浓度为横轴，通过测定药物在不同浓度的CYD溶液中的溶解度，可以得到相溶解度图。a、33、3、薄层色谱法选择合适的展开剂，观察色谱展开后药物和包合物斑点的位置，包合物在相

14、同条件下无展开斑点。a、34、4、紫外分光光度法根据药物结构和CYD的包合方式，有三种情况： (1)纯药物的吸收峰在包合物中消失，(2)包合物中药物的紫外扫描曲线随CYD浓度的增加而降低，这种情况是药物结构中所见的显色基在CYD (3)包合物的紫外扫描曲线随着CYD浓度的增加而上升，难溶性药物被CYD包合后溶解度增加，因此吸光度也增大。 a、35、5、荧光光谱法将荧光药物分子包在环糊精空穴中，分子运动会受到相应的限制，增强荧光强度。a，36，6，x射线衍射法7，热分析法8，圆二色谱9，红外分光光度法10，核磁共振法，a， 37、环糊精包合物质量评价，一、包合物的含量测定包合物含量计算式：包合物过程的评价、包合物含量、包合物中的药物量(g )、包合物量(g )、100%、收率、包合物量(g) (CYD药物)量(g )、1