血液系统临床药理.ppt

1、血液系统临床药理,抗 栓 药 物,血栓形成后，主要是应用纤溶酶原激活剂等激活纤溶系统使其产生纤溶酶，将血栓溶解，达到治疗血栓的目的。 血栓形成前或溶血栓治疗时，需应用抗栓药物预防血栓形成或预防新的血栓形成。 抗栓治疗的药物主要有抗凝剂、抗血小板药物、蛇毒类制剂和降血粘度药物。,抗 凝 剂,肝素,药用肝素（heparin）是一种硫酸化的糖胺聚糖。平均分子量约为15，000左右；带大量阴电荷，呈强酸性。 静脉注射入血循环后与抗凝血酶（ AT， Antithrombin）结合，介导AT对凝血酶、a、a的抑制，在高浓度下，可介导血浆肝素辅因子-（HC-）对凝血酶的抑制。,肝素的体内过程,是带阴电荷的大

2、分子化合物，不易通过生物膜屏障，口服不吸收，也不进入胎盘和乳汁。 皮下注射，血浆浓度较低；肌内注射，局部可发生血肿，应避免应用。一般连续或间断静脉注射。在肝内被破坏，以原形经尿排泄者极少。 常用剂量下，静脉注射的抗凝活性的半衰期约为12小时。,主要适应证 （1）-防栓,预防手术后并发静脉血栓形成和肺栓塞，如长期卧床、循环障碍、有高凝状态（血小板聚集性增高、凝血因子增高、抗凝因子减少、纤溶活性减弱、血粘度增高等）的患者。 体外循环、心脏直视手术、人工肾血液透析时均需要用肝素预防直液在管道内凝固。,主要适应证 （1）-防栓,肝素是外科医生首选的抗凝药物，因它的作用快且稳定，消失快，又能用比较简单的

3、方法予以控制。因而在血管外科中，为了防止血栓形成，应选用肝素作为短程疗法。 近年来所开展的冠状动脉旁路移植术，显徽外科如断肢或断指再植等，都需要应用肝素抗凝，保证血管腔内不形成血栓，保持血流通畅，这是手术成功与否的关键问题之一。 在血管外科手术时，肝素不仅可全身应用，更重要的是局部应用肝素盐水溶液，冲洗管腔，使管腔通畅。,主要适应证 （2）-治栓,血管疾病如静脉血栓形成、动脉栓塞、肺栓塞等。各种原因所引起的弥散性血管内凝血，一般也用肝素； 其他疾病，如快速进行性肾小球肾炎、急性心肌梗死、脑血管血栓形成等。,禁忌证,有些外科手术后，若因肝素引起出血，容易致命，如脑外科手术； 有活动性溃疡病、严重

4、高血压、脑溢血者； 出血性疾病或有出血倾向者； 严重心、肾、肝功能不全或有恶病质者； 妊娠和产后； 活动性肺结核，尤其是并发空洞者； 有细菌性心内膜炎者。,肝素治疗的疗程,肝素疗法的疗程一般不宜过长。预防用肝素，57天已足，如需要长期抗凝预防，则宜过渡到口服抗凝药。治疗用肝素也不宜超过710天。血透用肝素防栓，宜在透析结束前3060分钟停止用药。,肝素治疗的监测（1）,凝血时间（试管法） 取内径为8mm，长100mm的干燥洁净试管一只，静脉取血2ml，避免有组织液混入，也不能有气泡。在37下，观察血液凝固时间。正常为812分钟。 用肝素后，凝血时间宜保持在正常的一倍，即1624分钟。若凝血时间

5、超过24分钟，说明肝素的剂量应减少或停用。在用肝素过程中，如采用静脉滴注者，则应停止滴注后2小时，方可做本试验。否则，不易判断是否是由于肝素过量所致的凝血时间延长。,肝素治疗的监测（2）,活化部分凝血活酶时间（APTT） 意义与凝血时间同，但较后者敏感，正常3243秒，用肝素时APTT不应超过正常的12倍。,肝素治疗的不良反应,剂量不易掌握，过量可引起自发性出血，表现为各种粘膜出血，关节出血和伤口出血等。应用时需监测凝血时间。 由于肝素能促进血小板聚集，约1/4患者应用肝素后可发生短暂和轻度血小板缺乏症。极少数患者由于体内形成肝素依赖性的血小板抗体，可发生严重血小板缺乏症，故应经常查血小板计数

6、。应避免和抗血小板药合用。,肝素拮抗药-鱼精蛋白,为低分子量蛋白质，自鲑科鱼的精子和睾丸中提得，含有较多精氨酸残基，具有强碱性，通过离子键和肝素形成稳定的复合物，使肝素失去抗凝活性。每1mg鱼精蛋白可中和100单位肝素。每次剂量不得超过50mg。,低分子肝素（LMWH）,LMWH（Low molecular weight heparin）是通过化学或酶学解聚的方法从普通肝素中衍生出来的片断，其长度约为普通肝素的三分之一。LMWH是肝素家族的新发现，其抗血栓和低出血性倾向优于肝素，而抗凝作用却低于肝素。相对于肝素来说，LMWH在临床上可以根据体重调整药物用量，而无需进行实验室监测。,适应证（1）

7、,预防静脉血栓形成 LMWH预防深静脉血栓形成（DVT）的有效性已被大量临床试验证实。 治疗静脉血栓 对于静脉血栓病人，持续静脉滴注普通肝素一直作为标准疗法，剂量难以掌握和需要复杂的监测是此疗法的主要缺点。近年来，LMWH有替代普通肝素治疗静脉血栓的趋势。肝素疗法必须在医院内进行，而LMWH由于其优良的药代动力学特点，使病人在家中自我治疗成为可能。,适应证（2）-心血管疾病中的应用,在LMWH较普通肝素具有许多优点，如：在富含激活血小板的血浆中，LMWH抗凝效果优于普通肝素；LMWH比普通肝素具有更强的促进纤维蛋白溶解作用；LMWH与普通肝素一样，也有抑制动脉平滑肌细胞增生的作用，但LMWH使

8、用方便，出血危险性小，可以长期使用以增强这种抑制作用；有些LMWH产品（如framin ），尚有利于脂类代谢。,适应证（2）-心血管疾病中的应用,治疗不稳定型心绞痛 预防经皮冠状动脉腔内成形术（PTCA）术后再狭窄 其它心血管疾病中的应用 对心房纤颤病人应用LMWH，可有效降低血管栓塞发生率，安全性也很高。LMWH亦可用于治疗肺栓塞、预防心肌梗死后病人发生DVT及左室附壁血栓等。,适应证（3）,治疗急性缺血性脑卒中 在血液透析中的应用 LMWH可以代替普通肝素用于血液透析或滤过治疗。 预防和治疗其它疾病 LMWH可用于防治各种血栓栓塞性疾病。LMWH不能通过血-胎盘屏障，可以应用于孕妇，在有高

9、凝倾向的产科病人中，应用LMWH取得了良好的预防血栓的效果。另外，LMWH良好的抗血栓作用还表现在其可以预防人工心脏瓣膜患者血栓形成，降低静脉炎、动脉纤维化及放射治疗后患者高凝状态等许多方面。,口服抗凝剂,口服抗凝剂有香豆素类和茚二酮类两大类。后一类已少用。口服抗凝剂的药理作用主要是抑制因子（凝盘酶原）、的生物合成，同时也影响蛋白C、蛋白S、蛋白Z及骨钙素（osteocalcin）的合成。这些蛋白质合成于肝脏，需要维生素K。 维生素K的作用是使存在于线粒体内的羟基化酶将前体中的谷氨酸残基转变为羟基谷氨酸，后者在凝盘因子及抗凝血因子（蛋白S、C）功能中起重要作用。凝血因子（、）必须结合钙离子才参

10、与凝血过程。钙结合于这些凝血因子的羟基谷氨酸部位。口服抗凝剂与维生素K能竞争性抑制羟基化酶，因而使凝血酶因子前体不能转化为能与钙结合的凝血因子。,香豆素类,都具有4-羟基香豆素的基本结构：双香豆素、华法林（苄丙酮香豆素，warfarin）、新抗凝（硝苄丙酮香豆素），其中华法林不良反应最小，最为常用。,药理作用,维生素K拮抗药，应用后肝脏仅能合成凝血因子、的前体蛋白质，这些前体蛋白质具有这些凝血因子的抗原性，而无凝血活性。对已形成的各种凝血因子都无影响。 香豆素类口服后至少需经8-12小时才出现作用，1-3天才达高峰，一次给药抗凝作用可维持3-4天。,体内过程,华法林吸收迅速而完全，生物利用度9

11、5%，给药后1小时内血浆浓度即达高峰；服药过程中，血浆中约有99%的药物与血浆蛋白结合；半衰期为34小时。原形药经肾排泄甚少，主要在肝内代谢，代谢物失去抗凝活性。,临床应用,优点：口服有效，作用时间较长。 缺点：奏效慢，作用过于持久，不易控制。 一般开始与肝素同时并用，经1-3天后停用肝素。 如过量发生出血，即应停药，并用大量维生素K对抗。,适应证,预防深静脉血栓形成：用于髋关节、骨折、腹都外科、妇产科外科手术后。 肺栓塞及深静脉血栓形成急性期治疗，可用36个月，预防复发。 预防来自心脏的动脉栓塞，如室上性心律不齐、二尖瓣膜病、人工瓣膜、急性心肌梗死。 急性心肌梗死用口服抗凝剂后，动静脉血栓栓

12、塞并发症明显减少。,禁忌证,基本上与肝素同。 妊娠期禁用口服抗凝剂。,口服抗凝剂期间的监测方法,口服抗凝剂开始应用后，每12天即应测定凝血酶原时间，直至凝血酶原时间延长到2530秒（正常1213秒），或凝血酶原降至正常的3040。用维持量期间，应定期（如每星期一次）测凝血酶原时间，及时调整药物的剂量。并同时监控国际标准化比率（INR），使INR值保持在2.03.0（具体控制范围应根据不同疾病或手术种类）。 计算公式如下：INR=病人PT/对照PTC C代表国际敏感指数（ICI），每种凝血活酶产品都表明ICI值。,基因重组水蛭素（r-HRD）,水蛭素（HRD）医用水蛭中提取的一种抗凝蛋白肽类物质

13、。天然水蛭素产量极为有限，只能用于研究，不能满足临床应用。 1986年制备出r-HRD。r-HRD的分子结构与天然HRD极为相似，是一种由65个氨基酸组成的多肽。r-HRD抗凝血的机理是与凝血酶11结合形成不可逆的复合物，从而使凝血酶失去作用。 临床应用r-HRD治疗多种血栓栓塞性疾病，包括DVT的防治、不稳定性心绞痛、急性心肌梗塞、DIC等的治疗，亦用于血管成形术、血液透析及体外循环等。,普通肝素、LMWH及r-HRD的主要特征,抗血小板药物,阿司匹林,阻断环氧化酶，使TXA2的形成减少。预防血栓形成和栓塞性疾病，如复发性血栓性静脉炎、冠状动脉功能不全、心肌梗死。联合应用口服抗凝药和阿司匹林

14、，预防血栓形成和栓塞性并发症的效果较好。普通外科手术后的患者联合应用阿司匹林和潘生丁，可使术后静脉血栓形成和肺栓塞的发生率降低。预防血栓形成的剂量为75100mg/d。,氯苄吡啶,（噻氯匹定，ticlopidine，ticlid，抵克立得，力抗栓） 是一种ADP受体拮抗剂，用于预防脑血管、冠状动脉、视网膜血管血栓形成。也用于手术后预防深静脉血栓形成。剂量250mg/d。,氯吡格雷（clopidogrel，clopigrel）,可治疗动脉粥样硬化引起的心梗、脑梗、血管坏死，最有效的是心梗。19185名患有动脉粥样硬化的患者，服用氯吡格雷75 mg/日或阿司匹林325 mg/日，平均随访1.91年

15、”结果显示氯吡格雷的患者发生缺血的危险性是5.32%/年，阿司匹林组是5.83%/年，说明使用氯吡格雷后相对危险性减少了8.7%。氯吡格雷每年可预防1000名患者中的24例，而阿司匹林仅能预防19例，前者比后者提高预防率26%。剂量75mg/d。,双嘧达莫（dipyridamol，潘生丁）,能抑制ADP所诱导的初发和次发血小板聚集反应。在高浓度下可抑制血小板对胶原、肾上腺素和凝血酶的释放反应，潘生丁的作用机制是抑制磷酸二酯酶，也有可能刺激腺苷酸环化酶，使血小板的cAMP增高。有协同作用，剂量25100mg/次，3次/天。可用于防治各种血栓形成和栓塞性疾病。现已少用。,苯磺唑酮（salphinp

16、yrazone）,人工心脏瓣膜替换术后，预防血栓形成和栓塞性并发症。预防人工肾血透时动、静脉分流术后血栓形成。在复发性血栓性静脉炎、心肌梗死等情况下应用。目前少用。,溶栓剂,溶栓剂是一组通过对纤溶酶原转变为纤溶酶，使纤溶系统激活，将已形成的血栓溶解的药物。,目前常用于临床且有效的溶栓剂,链激酶（SK）：是国外应用最早、最广的一种溶栓剂。 乙酰化纤维蛋白溶酶原-链激酶激活剂复合物（APSAC）：是SK和纤溶酸原的11复合物，其中纤溶酶原的丝氨酸残基已被乙酰化。 尿激酶（UK）：是一种丝氨酸蛋白酶，无抗原性、无热原性、毒副反应小，是一些亚洲国家临床应用的主要药物。,组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）

17、：是在血管内皮细胞合成的一种丝氨酸蛋白酶，由于它不激活循环中的纤溶酶原，故很少产生全身纤溶状态。t-PA无抗原性，半衰期短。 单链尿激酶型纤溶酶原激活剂（scu-PA）或尿激酶前体（pro-UK）：是人血、尿中天然存在的单链糖蛋白，通过胞浆者（plasmin）或其他酶限制性蛋白水解而产生UK样作用。,SK和UK被称为第一代溶栓药t-PA、APSAC和pro-UK属第二代产品，这些药物均经过大规模临床试验证明其疗效确切，但是第一、二代溶栓药其溶栓特异性不高、半衰期短且易出血。,rt-PA的常用给药方法有： 90分钟100mg加速给药法：15mg静推，50mg 30分钟静滴，35mg 60分钟静滴

18、； 3小时100mg给药法：10mg静推，50mg 60分钟静滴，40mg120分钟静滴； TUCC给药法：8mg静推，42mg 90分钟静滴。建议对于发病后6个小时内给药的患者，应采用90分钟100mg的加速疗法。对于发病后612个小时内给药的患者，要采取3小时100mg的一般方法。,UK 的用法为150万单位加葡萄糖液30min静滴；rSK的用法为25万单位加生理盐水100ml静滴后，余下125万单位3060min静滴,新型溶栓剂,瑞替普酶（reteplase）；为t-PA的突变体对纤维蛋白的结合力不如t-PA，使药物更易自由地扩散到凝块中，促使纤溶酶原转换成纤溶酶溶解血栓。其半衰期较长，

19、开通率稍高于t-PA。 孟替普酶（montePlase）：也是t-PA突变体，其特点是作用持续、不产生抗体、半衰期较长，其作用机制与t-PA相同。,替奈替普酶（tenecteplase，TNK-tPA）：也是t-PA突变体，其结合纤溶蛋白特异性较t-PA提高14倍，对抗纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）的能力是t-PA的80倍。是第三代溶栓药，可减少AMI病死率。 葡激酶（staphylokinase，Sak）：是由特殊金黄色葡萄球菌分泌的一种蛋白水解酶，具有抗原性。,吸血蝙蝠唾液z纤溶酶原激活剂（DSPA 1，bat-PA）：吸血蝙蝠唾液中含有一种能促使伤口出血、血液流动的因子，称为吸血

20、咳嗽唾液纤溶酶原激活剂，它在结构上与t-PA约有85的同源性，显示出极低的免疫原性，对纤维蛋白有高度特异性，动物实验显示溶栓能力经t-PA强，具有更快更持久的再灌注能力。,纤溶酶原激活剂的比较,适应证 -急性心肌梗死,急性心肌梗死（AMI）主要是由冠状动脉内粥样斑块破裂引发血栓形成所致。及时的溶栓治疗可以改善AMI的近晚期预后。早期有效地应用溶栓药物可使住院死亡率降至10%12%，为非溶栓治疗死亡率的1/3。 在AMI起病12小时以内给予溶栓药物仍可获得益处，但用药越早获益越大。,深静脉血栓形成（DVT） 溶栓剂可使血栓完全溶解，对静脉瓣膜结构不受损害，因而可比避免慢性静脉功能不全后遗症及血栓

21、形成的复发。文献报道SK的疗效明显优于肝素。用药38天，血栓溶解率可达50%70%。,肺栓塞 溶栓治疗的优点包括：溶栓治疗比单用肝素治疗更快地使血凝块溶解。但治疗后57 d内，两组肺扫描评估的肺灌注改善情况相似。基于小规模随机研究，溶栓治疗降低巨大肺栓塞休克患者的死亡率，原因可能是快速恢复肺血流和改善右室功能。对血流动力学稳定的患者，溶栓治疗没有能证实降低死亡率和肺栓塞复发率。体动脉压正常而右心功能不全的亚组患者，溶栓治疗能降低死亡率和复发性血栓栓塞发生率。溶栓治疗有利于外周小血管栓子的溶解，并改善运动时血流动力学反应。,脑栓塞及短暂性脑缺血发作（TIA）溶栓治疗应在发病后6h内及早完成治疗。

22、6h内进行溶栓，不仅使病灶缩小，神经功能恢复好，而且也比较完全。 中央视静脉血栓形成 其他血栓形成 肝、肾、肠系膜静脉、脑静脉窦血栓形成及阴茎异常勃起，均是溶栓剂的适应证。,禁忌证,胃肠道或泌尿道有出血史者，如溃疡病、食管胃底静脉曲张破裂、溃疡性结肠炎；颅内病变、创伤、肿瘤、血管病变；新近外科手术后710天；骨折；大面积皮肤移植，烧伤未愈合者；心肺复苏时；妊娠期；感染性血栓形成，细菌性心内膜炎；新近形成的肺结核空洞；70岁以上慎用。,监测方法,凝血酶时间（TT）： 一般控制在正常的3-4倍，即60秒左右。 纤维蛋白原： 血浆纤维蛋白原不应低于0.5-1.0g/L。 其他：APTT延长、PT延长

23、、FDP增高、抗凝血酶减少等也可作为检测指标。,抗肿瘤药物,肿瘤细胞动力学细胞周期,G1期（DNA合成前期）：一般再分为早、晚两个阶段。分裂后的细胞若不接着增殖，就停留在G1的早期阶段；继续增殖者则进入G1的晚期阶段，进行DNA复制的准备，包括形成DNA的前身物、DNA聚合酶以及其他相关酶等。一旦准备就绪，便开始合成DNA。,肿瘤细胞动力学细胞周期,S期（DNA合成期）：细胞在获得复制DNA所需条件的基础上进行DNA复制，使细胞原有DNA的量增加1倍。 G2期（DNA合成后期）：此期DNA的复制已经完成，但RNA和蛋白质的合成仍在进行。 M期（有丝分裂期）：染色体形成并纵裂为二，平分给子细胞。

24、,细胞分群,增殖细胞群：始终保持分裂活跃和不断增殖的细胞，对抗肿瘤药物较敏感，成为化疗药物较易杀灭的部分。 暂不增殖细胞群（G0细胞）：为暂不处于增殖状态的细胞，但在一定条件下，又可进入增殖周期，对化疗不敏感，常为肿瘤复发的根源。 不再增殖细胞群（终末细胞）：为成熟细胞，已丧失细胞分裂的能力，对化疗意思不大，可因衰老而被清除。,分 类,细胞周期特异性药物、细胞周期非特异性药物 细胞周期特异性药物（CCSA）：杀伤细胞周期中各分期的细胞。肿瘤细胞对CCSA的敏感性与增殖状态有关，对细胞周期外的细胞无作用。本类药物主要是抗代谢药及部分植物药。 细胞周期非特异性药物（CCNSA）：能杀伤增殖及休止期

25、的细胞。肿瘤细胞对其敏感性与增殖周期无关。本类药物主要是烷化剂及抗生素。,根据性质和来源分类：烷化剂、抗代谢药、植物药、激素和杂类 根据药物的作用机制分类：干扰核酸合成药物、直接与DNA结合，影响其结构与功能的药物、干扰蛋白质合成与活性的药物、机制暂不明的药物,烷化剂,为细胞毒药物，具有活跃的烷化基团，能和多种有机物的亲核基团（如蛋白质和核酸中的氨基、巯基、羟基、磷酸根等）相作用，损伤细胞而致死亡。当浓度足够时可杀伤各种类型尤其是增殖较快的细胞。但选择性不强，常导致正常更新组织，如骨髓、淋巴组织、胃肠道粘膜、生殖细胞及皮肤毛囊等同时受到损伤。,氮芥（nitrogen mustard）,药理特点

26、：主要通过与DNA的磷酸链结合，形成交叉键链而破坏DNA结构和功能。为细胞周期非特异性药物。 适应症：在造血系统肿瘤中已少应用。淋巴结肿块压迫引起的上腔静脉综合征或脊髓受压时可用本品紧急注射以解除压迫。 可组成MOPP方案。 不良反应：局部刺激性强，漏出血管可致组织坏死。骨髓抑制、胃肠道反应。,环磷酰胺（cyclophosphamide）,药理特点：本品先经肝微粒体的氧化酶代谢，生成活性代谢产物而起抗肿瘤作用，为细胞周期非特异性药物。 适应症：各种类型白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增殖性疾病。 用法：静脉注射。200mg/支。 不良反应：骨髓抑制、胃肠道反应、出血性膀胱炎。,苯丁酸氮芥（c

27、hlorambucil）,药理特点：为氮芥衍生物。作用机理与氮芥相似，对细胞周期中的M期和G1期作用最强。 适应症：较适用于慢性造血系统恶性肿瘤，如慢性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、真性红细胞增多症等 不良反应：骨髓抑制（相对较轻）,抗代谢药物,影响核酸生物合成。多是模拟正常机体代谢物质，如叶酸、嘌呤碱、嘧啶碱等的化学结果所合成的类似物，因此与相关的代谢产物发生特异性的对抗作用，从而干扰核酸，尤其是DNA的生物合成，阻止瘤细胞的分裂繁殖。 细胞周期特异性药物，主要作用于S期。,6-巯基嘌呤（6-mercaptopurine）,是腺嘌呤的类似物，为抗嘌呤药。 在体内经酶的催化变成硫代肌苷

28、酸，它阻止肌苷酸转变为腺苷酸和尿苷酸，干扰嘌呤代谢、阻碍核酸合成，对S期细胞较有效。 口服吸收良好。静脉注射后分布迅速。静脉注射的半衰期约为90分钟。 不良反应：胃肠道反应和骨髓抑制；少数病人出现黄疸和肝功能障碍。 适应症：常作为急性白血病的维持治疗。,氨甲喋呤（methotrexate）,药理特点：对二氢叶酸还原酶有极强的抑制作用，使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸；高浓度能阻碍脱氧脲嘧啶核苷酸转变成脱氧胸腺嘧啶核苷酸，从而导致DNA合成障碍。 细胞周期特异性药物，主要作用于S及G1/S期间，并对G1/S期间有延缓作用。 适应症：急性淋巴细胞白血病、中枢神经系统白血病、淋巴瘤等。 不良反应：骨髓抑

29、制、口腔溃疡等。,阿糖胞苷（cytosine arabinoside）,药理特点：通过抑制DNA多聚酶而抑制DNA合成，或掺入DNA中干扰DNA的复制，为细胞周期特异性药物。 适应症：急性白血病、中枢神经系统白血病等。 不良反应：胃肠道反应、口腔溃疡、骨髓抑制。,抗肿瘤抗生素,作用原理各不相同，有的直接作用于DNA而有烷化作用；有的则是DNA合成的抑制剂，而类似于抗代谢药物。,柔红霉素（daunorubicin）,药理特点：本药与DNA结合，插入相邻碱基对之间，使DNA模板发生变化，从而抑制有关酶，阻止DNA和RNA合成，阻止有丝分裂，为细胞周期非特异性药物。 适应症：急性白血病 不良反应：严

30、重骨髓抑制，心脏毒性,阿霉素（adriamycin）,与柔红霉素相似,植物类,常用的有长春新碱和长春花碱，系夹竹桃科植物长春花中的生物碱。这类植物药在一定受体部位与锤体微管蛋白结合，形成高度规则的结晶体，从而阻止微管的蛋白装配，干扰纺锤体的生成，使细胞停留在分裂中期。 三尖杉酯碱抑制DNA与蛋白质的生物合成。,长春新碱（vincristine）,药理特点：干扰增殖细胞的纺锤体的形成，较高剂量时可直接破坏染色体，为细胞周期特异性药物，主要杀伤M期细胞。 适应症：急性白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤。 不良反应：神经系统毒性较大，可引起肢体麻木、感觉障碍、键反射消失、复视、眼睑下垂、声带麻痹、麻痹性肠

31、梗阻。,三尖杉酯碱和高三尖杉酯碱,药理特点：能杀伤S、G1、G0期细胞，为细胞周期非特异性药物。 适应症：急、慢性白血病。 不良反应：骨髓抑制、胃肠道反应、心脏毒性。,激素类强的松,药理特点：对各种淋巴组织都有抑制作用，可使淋巴细胞溶解，但作用不持久。为细胞周期非特异性药物。 适应症：急性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病。 不良反应：消化性溃疡、类皮质醇增多综合征,抗肿瘤药物的毒性,骨髓抑制：大部分药物都存在，但各种药物引起的骨髓抑制程度、出现快慢、持续时间都不相同。 胃肠道反应：可由药物刺激引起，也可由增殖旺盛的胃肠粘膜上皮细胞受到药物损害所致，少数药物通过脑干，兴奋

32、第四脑室周围的化学感受器所致。,抗贫血药,治疗对象,缺铁性贫血： 临床多见，失血、需要量超过摄入量或胃肠吸收不良是引起的主要原因。红细胞可呈小细胞低色素性。采用铁剂治疗。 巨幼红细胞性贫血 较少见，主要是营养性叶酸和（或）维生素B12缺乏所致。红细胞呈大细胞性。采用叶酸和维生素B12治疗。,铁制剂,铁的需要,成年男子和绝经期妇女每日丢失铁约为1mg，因此每日需铁1mg。成年妇女因月经失血等原因，每日平均需铁约为1.5mg。妊娠中后期平均每日需铁量约为5mg左右。,铁的吸收,正常情况下，人体铁主要来源于食物。成年人每天从食物中摄取铁12mg（食物铁的含量应为1020mg）。 吸收部位主要在十二指

33、肠和空肠上段的黏膜。当缺铁时，空肠远端也可吸收。 铁吸收的方式主要是主动转运。极少量的血红素铁可被直接吸收，大部分须先分解为铁及四吡咯后被吸收；非血红素铁以二价铁离子的形式吸收。,铁的转运,转运：铁原子在体内呈闭式循环。 血浆骨髓，原红细胞合成血红蛋白，成熟红细胞血液循环约4个月或衰老红细胞进入巨噬细胞，铁自血红蛋白释放血浆，重新循环。 血浆中铁与运铁蛋白结合转运。,正常人的铁分布,铁的丢失和排泄,不存在铁丢失的生理途径。铁负荷过多时，机体缺乏有效地维持铁平衡的调控机制。 每天丢失铁约1mg，主要随胃肠道上皮细胞、胆汁等排出，泌尿生殖道及皮肤、汗液、脱落细胞仅丢失极少量的铁。 育龄期妇女平均每

34、日丢失1.52mg的铁。,药用铁剂,可分为两大类：1）无机铁，有还原铁粉和硫酸亚铁；2）有机铁剂，葡萄糖酸亚铁、含糖氧化铁、山梨醇铁、枸橼酸铁胺、富马酸亚铁、右旋糖酐铁、琥珀酸亚铁、多糖铁复合物。 一般口服铁剂的胃肠道反应主要和含有的游离铁离子有关，因而一般有机铁剂反应较小。,常用铁剂,口服铁剂是治疗缺铁性贫血的首选方法。硫酸亚铁仍被认为是口服铁剂中的标准制剂，但因胃肠道反应现较少用。 成人治疗剂量以元素铁180-200mg/d为宜，预防剂量以元素铁10-20mg/d为宜。 空腹时亚铁盐吸收完全，而餐后服用胃肠道反应小耐受性好，权衡两者多选用后者。 进食鱼、肉等可加强铁剂吸收。,口服铁剂的主要

35、不良反应为胃肠道症状，包括胃部灼热感、恶心、上腹部不适和腹泻等。 口服铁剂无效，原因可能有：1）患者未按医嘱服药；2）诊断有误；3）出血未控制，超过新生血量；4）腹泻、肠蠕动过速或胃肠道解剖部位异常，影响铁的吸收。,注射铁剂因毒性反应和过敏反应，必须严格掌握适应症。 其适应症如下： 1）有胃肠道疾患如溃疡性结肠炎、节段性肠炎、胃切除后胃肠道功能紊乱（倾倒综合征），或妊娠时有持续呕吐等情况，口服铁剂使症状加重者； 2）有慢性腹泻、脂肪痢或吸收不良综合征的患者，有铁吸收障碍者；,3）严重缺铁性贫血需要短期内提高血红蛋白者，如妊娠晚期严重缺铁性贫血； 4）对血液透析或自体输血采血量较大，需要短期内维

36、持体内铁平衡者； 5）不能耐受口服铁剂治疗者； 6）因出血丧失铁的速度，超过了口服铁剂被吸收的速度。,常用的注射用铁剂为右旋糖酐铁及山梨醇枸橼酸铁 ，这两种制剂各含铁50mg/ml。给药方式为深部肌内注射。首次给药可用少量作试验剂量，观察1小时无反应后可给予足量，最大剂量为100mg/天。 右旋糖酐铁复合物注射后约65%于72小时内被吸收，约25%残留在注射处至少4周，基本上不能被吸收。,注射铁剂的不良反应： 有局部和全身反应。 肌内注射局部反应有局部疼痛、局部淋巴结肿痛，可持续数周。注射处的皮肤深染可存在一两年之久。 肌内注射的全身反应有即刻和延迟反应两种，即刻反应包括头痛、头昏、发热、面部潮红、荨麻疹、关节痛、肌肉酸痛、低血压、恶心以及其他过敏反应；延迟反应包括淋巴结肿大、关节和肌肉痛、发热，多数反应均轻微、短暂，但有报道因过敏反应而致死者。,叶酸,叶酸广泛分布于动、植物性食物中，以酵母、肝及绿叶蔬菜含量最高。不耐热。叶酸由喋啶核、对氨苯甲酸及谷氨酸三部分组成。 机体需要：正常机体每日最低需要叶酸50g。产生叶酸缺乏的主要原因是需要量增加而饮食未提供足够的叶酸；长期应用叶酸对抗剂也可造成体内四氢叶酸