第一章-药物的化学结构与构效关系...ppt

1、药物化学，崔丽京(发表)电话：Q:604015166办公室：3-406制药工程学院，药物化学学习方法，一学药理：分类、机制、用途等二学化学：官能基、杂环、异构体、结构编号等结构本：派生的性质、结构效果联系、药名提示结构种子药VS同类药、 共同语干药地西泮地西泮系镇静催眠药巴比妥酸苯巴比妥酸系抗癫痫药kixikam美洛昔康1 2-苯并噻嗪系非甾体性抗炎药司提法诺蒙根为白三烯的平喘药替尼西米尼泵抑制剂系抗溃疡药“必利”促表皮胃动力药“罗”普萘洛尔受体阻断剂系心血管药“地平”硝苯地平钙拮抗剂系心血管药“普利”卡托普利ACE抑制剂系抗高血压药“沙坦”氯沙坦a受体拮抗剂系抗高血

2、压药“他汀” 药“甘油列”甘油磺酰脲系胰岛素分泌促进剂系降血糖药“西林”阿莫西林系抗菌药“头孢噻啶系抗菌药“氟沙星”诺氟沙星系抗菌药“磺胺嘧啶”磺胺甲唑系抗菌药“康唑”氟康唑系v )“环韦”阿昔洛韦核苷类抗病毒药(疱疹)“司琼”胶囊5-HT 3受体阻断剂、药名提示结构、药名提示结构“噻”是含有“s”原子的一般环吩噻嗪类、噻吨酮类、噻吨酮类一般的环磺胺甲恶唑“布”是包含“丁基”的布辛、布洛芬、布洛芬、布洛芬、布地奈、第一章药物结构与药效的关系，第一节药物的理化性质和药物活性第二节药物的结构与药物活性， 1 .溶解度的亲水性或亲油性过高或过低会对药效产生不良影响的水溶性(亲水性)是药物可以口服的前

3、提，药物必须溶解在水中进行输送和扩散(血液体液都是水相环境)。 药物透过生物膜(磷脂)，要求有一定的脂溶性。 一、药物溶解度、分配系数和渗透性对药效的影响，第一节药物的理化性质和药物活性，二.脂水分配系数药物在非水相或正辛醇中浓度、药物在水中浓度、药物结构对p的影响：水溶性的增大：官能团形成氢键能力高/电离度高(羟基、季铵盐等)酯可溶性的增大：非极性结构(烃基、卤素、酯环、硫原子、铝充分的亲水性保证药物分子溶解于水相，适当的亲油性保证药物向细胞膜的渗透性。 生物药学分类系统根据药物溶解性和肠壁渗透性的不同组合将药物分为4种：(理解记忆)，大多数有机药物为弱酸或弱碱，体内不同部位的pH不同，影响

4、药物解离的程度，改变解离形式和非解离形式的药物比例。 酸性药物的例子： pKapH、分子型比率高的pKapH、解离非解离各半。【酸碱促进吸收，酸碱酸促进排泄】、二、药物的酸碱性、解离度和pKa、pKa :解离常数； pH :体液pH，HA和b :非解离型酸/碱药物浓度a和HB :解离型酸/碱药物浓度，(1)药物主要结构骨架和药效团，1，药物结构和命名，第2节药物结构和药物活性，结论母核和各种基团和结构片段的变化对药物的各种性质(理化、药代动力学、药效、毒副作用利什伐他汀钙辛伐他汀、全伐他汀钙、1 .脂肪族烃环、芳香族烃环、2 .杂环-五元杂环、2 .杂环-六元杂环、2 .杂环-缩合杂环、2 .

5、杂环-碱、3 .类固醇、(2)经常化学名芬必须是布洛芬=2-甲基-4-(2-甲基丙基)苯乙酸1 .药品的商品名、药物最终产品(决定了剂量剂型)药物成分相同的药品，制造商(或国家)、商品名也不同的企业确定了药品商品名，注册和专利保护的商品名是药物的应该简单应对2 .药品的通用名概念也称为国际非专利药品名(INN )，是世界卫生组织(WHO )推荐的名称。 INN通常指活性药物，不是最终药品，而是药学和医务人员使用的共同名称。 一种药只有一个通用名，比商品名更方便。 原则上遵循IR的原则，不能与现有名称相同，也不能与商品名相似。 中国药品通用名(CADN )结合了来自INN的音译、意译或音译和意译

6、，音译为3 .药物化学名的参考：国际纯化学和应用化学会(IUPAC )公布的有机化合物命名原则中国化学会发表的“化学物质系统命名原则(1980年)”是美国化学文献(CA )。 命名原则：选择基本的母体结构，规定母体的排序法，母体以外的部分作为取代基的手性化合物规定了立体或几何的配置。 (1)官能团结构1 .常见官能团、2、官能团及其活性的影响、2、含氧双键、3、含硫双键、4、含氮官能团、5、特殊的含氮官能团、(2)药物的典型官能团对生物活性的影响、1 .共价键型为不可逆的键形态。 在化学治疗药的作用机制(如烷基化剂类的抗肿瘤药，与DNA中的鸟嘌呤碱基形成共价键，产生细胞毒活性)中较多发生。 2

7、 .非共价耦合类型(抽象的，掌握各点)可逆的耦合形式。 结合形式为范德瓦尔斯力、氢键、疏水键、静电引力、电荷转移复合体、偶极子相互作用。 三、药物与作用靶结合的化学本质，(1)氢键：在分子中含有孤立电子的o、n、s等原子与通过共价键与非碳的杂原子结合的氢原子之间形成的弱化学键； 结合能弱，约为共价键的1/10。 特征：最常见的非共价键形式、最基本的化学键形式受体或供体：羰基、羟基、巯基、氨基等药物自身的分子间/分子内氢键：水杨酸甲酯(分子内氢键)用于肌肉疼痛。 如果没有对羟基苯甲酸甲酯就进行抗菌。 (2)离子偶极子/偶极子：碳原子与其他电负性大的原子(n、o、s、卤素)结合时，在电负性大的原子

8、的感应作用下电荷分布变得不均匀，引起电子的非对称分布，产生电偶极子。 药物分子的偶极子被来自生物高分子的离子和其他偶极子基吸引，产生相互作用。 特征：比静电作用弱得多的羰基类(乙酰胆碱和受体)，(3)电荷转移复合体：缺乏电子的电子受体和富电子的电子供给体结合后，电子在两者之间移动。 本质是分子间的偶极子相互作用。电子供体：包含烯烃、烯烃或芳香环或弱酸性质子的化合物(几个杂环电子云密度不均匀，既是施主也是受体)例：氯喹插入疟疾原虫DNA碱基对之间形成(4)疏水性相互作用：药物和生物高分子中非极性链部分的亲脂结合比较紧密，两者周围的高能量水分子层被破坏，形成无序状态的水分子结构，系统的能量下降。

9、(了解)，(5)范德瓦尔斯引力：分子间的暂时偶极子相互吸引的暂时偶极子来自于由非极性分子中的不同原子产生的暂时不对称的电荷分布。 特征：随着非共价键方式中最弱分子间的距离的缩短而被增强。 结合合作用的最终目的：降低药物和生物高分子复合物的能量，提高稳定性，发挥药理活性。 四、药物立体构型对药效的影响，概念：共价键旋转被阻碍产生的立体异构体，(一)、药物立体构型，一、几何异构体、己烯雌酚转式己烯雌酚有效，顺式无效，几何异构体各基间的距离不同，一个是受体具有立体选择性2、光学异构化、概念：由分子中手性因素产生的立体异构化手性碳：连接4个不同基团的碳原子，常用*标记。 判断：饱和碳原子； 四个不同基

10、团的手性分子：没有对称面和对称中心，没有四个交替对称轴的分子(手性原子没有判断分子手性的根据)，(1. )旋光性概念：手性化合物包含一对映射异构体，一个包含偏振光右旋，另一个包含偏振光，两者的旋光方向相反，但旋光能力标记方法： a .左转l-或(-)； 右旋d-或()- B.R配置，s配置(绝对配置法) C.D/L (相对配置法)，(2. )互相是镜像的概念：实物和镜像的关系，或者左、右手的关系立体化学中不能与镜像重叠的是，(3)使最小的基远离我们，在同一平面上其他3个外消旋体：等量的左旋体和右旋体(或r配置和s配置)的混合物。 没有旋光性。 外消旋体用() 或(RS )或(dl )或dl表示

11、。 内外消旋体：在分子内部形成两个映射的化合物(有对称平面)。 非手性分子，无旋光性。 (2个相同的取代、逆配置的手性碳原子位于同一分子中，旋光性抵消)概念：在立体化学中，在包含多个手性碳原子的立体异构体中，手性碳原子的配置只有1个不同，其馀的配置全部相同的非对称体称为异构体。 代表药：地塞米松倍他米松，3，各向异性异构体，(2)药物手性特征和对药物作用的影响异构体：理化性质相似，旋光性有差异的生物活性、代谢、毒副作用有差异。 1 .对映异构体之间具有同等药理活性和强度的药物的手性中心与活性中心无关，是静态手性类药物的例子：孕酮的两种异构体具有相同的抗心律失常作用；2 .对映异构体之间药理活性相同，但强弱不同的例子：氯苯芳烷酸系抗炎剂：萘普生(S)-()(R)-(-)，r型体内可转化为s型。 3、对映异构体之一有活性