抗甲状腺药物选择.ppt

1、抗甲状腺药物的选择,马思谦,2020/7/12,Merck Editor: Jeff Mo,Page 2,2020/7/12,Merck Editor: Jeff Mo,Page 3,常用抗甲状腺药物,卡比马唑： 甲抗平，进入人体内代谢为甲巯咪唑发挥作用 甲基硫氧嘧啶：副作用太大，被淘汰（默克） 甲巯咪唑： MMI ， 他巴唑 丙基硫氧嘧啶：PTU 后两种为目前最常用抗甲状腺药物,2020/7/12,Merck Editor: Jeff Mo,Page 4,抗甲状腺药物作用机理,抑制甲状腺激素合成 -阻断甲状腺过氧化酶（TPO）介导的甲状腺球蛋白（TG）上酪氨酸残基碘化，抑制T3，T4的合成

2、免疫抑制作用抑制淋巴细胞产生自身抗体，使血液中的甲状自身抗体（TSAb）水平下降 PTU大剂量使用可阻断血液中T4向T3转变,2020/7/12,Merck Editor: Jeff Mo,Page 5,赛 治,有效成份：甲巯咪唑 药物特性： 快速而完全的被吸收，在0.4至1.2小时内达到血药高峰。 24小时后 甲状腺过氧化物酶抑制可达到 72.5% ，迅速发挥效果。 蛋白结合率低，聚集于甲状腺内缓慢代谢，每日单一剂量服用药物可 维持近24小时。每日一次服用，提高顺应性。 不良反应发生率低。 片剂有划痕，便于疾病的不同时期服药。,2020/7/12,Merck Editor: Jeff Mo,

3、Page 6,2020/7/12,Merck Editor: Jeff Mo,Page 7,2020/7/12,Merck Editor: Jeff Mo,Page 8,赛治的剂量与治疗,作者 例数 剂量/方法 甲功恢复正常时（周） Shiroozu 42 15mgx1 5.53.6 32 30mgx1 5.33.1 50 10mgx3 5.63.0 Mashio 29 15mgx1 6.03.8 25 10mgx3 6.02.8,2020/7/12,Merck Editor: Jeff Mo,Page 9,赛治的药物治疗特点,赛治可在甲状腺内蓄积 甲状腺内赛治的浓度 显著高于同时测定血浆中的

4、浓度 甲状腺内的药物浓度仅与每日服用赛治的剂量有关 与投药间期或最后一次服药时间无关 临床研究显示 赛治15mg 1/日 30mg 1/日 10mg 3/日 疗效均佳 作用相似 多数病人15mg 1/日即可,2020/7/12,Merck Editor: Jeff Mo,Page 10,不良反应发生率有剂量依赖性,2020/7/12,Merck Editor: Jeff Mo,Page 11,赛治与PTU,赛治 PTU 半衰期 3-6小时 1小时 24小时后甲状腺过氧化物酶抑制 72.5% 28.6% 治疗剂量 初期 1520(3)mg 150300mg 维持期 2.510mg 50200mg

5、 服药次数 初期 1 24 维持期 1 2 甲状腺功能达正常所需时间（均值标准差） 6.7 4.6w 16.08 13.7w 血浆蛋白结合率 低 高 通过胎盘及进入乳汁 少许 更少 T4向T3转化的抑制 无 有 不良反应是否剂量依赖 是 否,2020/7/12,Merck Editor: Jeff Mo,Page 12,抗甲状腺药物治疗甲功恢复正常所需时间,治疗时间(周),甲功正常病人的百分数(),丙基硫氧嘧啶 100mg，每日3次(n=17),0 5 10 15 20 25 50,100 80 60 40 20 0,甲巯咪唑 10mg ，每日3次(n=66),2020/7/12,Merck

6、Editor: Jeff Mo,Page 13,抗甲状腺药物的严重副作用,定义：粒细胞绝对计数低于0.5*109/L，多发生在治疗三个月内，也有较长时间发生的病例。 1974文献综述报告发生率： PTU:0.44%1.9% MMI:0.12%2% 最近大规模的系列研究中： 服用PTU；12/2190（0.55%）MMI: 43/13208 (0.31%) 发病机理：倾向于免疫反应，可能存在遗传易感性 监测：血细胞计数，感染症状 治疗：停药，粒细胞克隆刺激因子（G-CSF），广谱抗生素，皮质激素等。,2020/7/12,Merck Editor: Jeff Mo,Page 14,血管炎和狼疮样综

7、合征,绝大部分是接触PTU之后，几例药物诱发的系统性狼疮均是使用PTU引起的。 抗中性粒细胞自身抗体阳性（ANCA） 表现：发热、紫癜、淋巴结肿大、脾大和粒细胞减少症，严重的 为肺肾血管综合征 最近Gunton综述了27例抗甲状腺药物引起的ANCA相关的血管炎： PTU：24例 甲亢平：2例 他巴唑：1例 体外实验中：PTU可和骨髓过氧化物酶结合并改变其结构。,2020/7/12,Merck Editor: Jeff Mo,Page 15,抗甲状腺药物治疗,药物选择 赛治治疗的优点: 抑制过氧化物酶的效力强于PTU （与 PTU剂量作用比10：1） 每日1-2次给药 依从性好 适合维持治疗 低

8、剂量 副作用少 较安全 常规情况下首选,2020/7/12,Merck Editor: Jeff Mo,Page 16,抗甲状腺药物治疗,药物选择 PTU治疗的优点： 较少通过胎盘及乳汁 妊娠及哺乳首选？ 较大剂量可抑制外周T4转T3 重症甲亢和甲亢危象时首选 常需400-600mg/日 多次给药 可使T3降低1020% 但不良反应的风险增大,2020/7/12,Merck Editor: Jeff Mo,Page 17,赛治与优甲乐的联合应用,目的： 明显降低甲亢复发率 缓解甲亢患者的突眼症状 预防甲功正常后抗甲状腺药物导致的甲状腺肿大。 预防抗甲状腺药物导致的甲状腺功能低下 用法：维持期：

9、赛治7.510mg/日 优甲乐50ug/日 禁忌症：妊娠合并甲亢患者，因为合用优甲乐势必增加塞治的 用量，增加胎儿甲减的风险。,2020/7/12,Merck Editor: Jeff Mo,Page 18,赛治与中国药典的他巴唑的质量比较,赛治5mg薄膜衣片 崩解时间：不超过20分钟 化学纯度：含有单种未知分解物不得高于相应活性成分的0.5%。未知分解产物的总量不得高于相应活性成分的1%. 溶出度：30分钟内溶出不少 于80%。 水分含量：不超过5%,国产他巴唑 1小时以内 无规定 无规定 无规定,2020/7/12,Merck Editor: Jeff Mo,Page 19,与同种产品的质

10、量比较,含量均匀度优于同类产品，表明片间均匀度良好。（3.05.8相对3.511.8)批间含量优于同类产品，表明批间差异小。(赛治:是标示量的 99.5%,同类产品是标示量的92.2%），对于长期使用获得稳定疗效极为重要。 在不同的温湿度条件下，赛治的各种药学参数保持稳定，而同类产品均产生一定变化。（尤其是产品的吸湿性存在明显差异，赛治为0.8%，同类产品为8.6%,） 在溶出度及崩解率方面存在明显差异。 以上几个方面表明默克公司的生产工艺稳定，含量及批间差异小，赛治的质量优于同类产品。,2020/7/12,Merck Editor: Jeff Mo,Page 20,以上比较的临床意义,除主要活性成分甲巯咪唑外，降解产物和杂质的含量也是影响疗效和安全性的重要因素 片剂的溶出度直接影响到其生物利用度，如果溶出度无规律可循，就可能造成血药浓度或高或低，进而影响疗效和安全性 含量均匀度及不同环境下药学参数的稳定性决定了疗效的稳定性 有报道表明粒细胞缺乏症的发生率，国产他巴唑为3-6%,赛治仅为0.3%。,2020/7/12,Merck Editor: Jeff Mo,Page 21,每日