中药新制剂工艺研究(全).ppt

1、中药新制剂工艺研究,一、新药的含义,2002年9月15日起施行了中华人民共和国药品管理法实施条例 对新药作出权威界定： 新药：是指未曾在中国境内上市销售的药品。,中药新药研究的技术要求 国家药品监督管理局1999.11.12 颁布,针对中药的特点制定了制备工艺研究的技术要求,中药新药制备工艺研究的技术要求,制备工艺是中药新药研究的一个重要环节。中药制备工艺研究应以中医药理论为指导，对方剂中药物进行方药分析，应用现代科学技术和方法进行剂型选择、工艺路线设计、工艺技术条件筛选和中试等系列研究，并对研究资料进行整理和总结，使制备工艺做到科学、合理、先进、可行，使研制的新药达到安全、有效、可控和稳定。

2、制备工艺研究应尽可能采用新技术、新工艺、新辅料、新设备，以提高中药制剂研究水平。,中药新药制备工艺研究,剂型选择,提取工艺研究,分离、纯化、浓缩 与干燥工艺研究,制剂成型性研究,中试研究,研究资料的整理,剂型是药物使用的必备形式。中药剂型的选择应根据临床需要、药物性质、用药对象与剂量等为依据，通过文献研究和预试验予以确定。应充分发挥各类剂型的特点，尽可能选用新剂型，以达到疗效高、剂量小、毒副作用小，储运、携带、使用方便的目的。,剂型选择,剂型选择,一、剂型与药物疗效的关系,（一）剂型对中药制剂稳定性的影响,（二）剂型对中药制剂有效成分的溶出和吸收的影响,二、剂型选择的原则和依据,（一）根据临床

3、防治的需要,（二）根据药物及其有效成分的性质,神家本草经序列中记载：“药有宜丸者、宜散者、宜水煎煮、宜酒渍者、宜煎膏者，也有一物兼宜者，亦有不可入汤酒者，并随药性，不得违越”。,梁.陶弘景指出“疾有宜服丸者，宜服散者，宜服汤者，宜服酒者，宜服膏者，亦兼参用所疾之源以为其制者耳”。,剂型选择,二、剂型选择的原则和依据,（三）根据药物生物药剂学和药物动力学特性,（四）根据处方规定的日服剂量,（五）根据生产条件和五方便的要求,剂型选择,剂型选择,功能主治 清热解毒，泻火利咽。用于小儿外感高热，头 痛，咽喉肿痛，鼻塞，流涕，咳嗽，大便干结，舌质红，舌苔薄白或黄，脉数或指纹浮紫等症。,处方 柴胡、黄芩、

4、葛根、金银花、连翘、大黄,剂型选择,处方 葛根、鲜石斛、三七,功能主治 益气养胃，清热解酒，生津止渴的功能。用于胃阴不足，口干咽燥，饥不欲食，舌红少津，酒后津枯虚热， 酒醉烦渴等症,剂型选择,方解 甘遂功效逐水、消痰、破积、通便，为方中君药，主泻腹水。三七功效活血化癖、消肿止痛，肉桂功效补元阳、暖脾胃、补中益气、除积冷、通血脉，二者为方中臣药，对肝硬化腹水之气、血两虚，气、血、水互结停滞之“本虚”起到补益之效。,处方 甘遂，三七，肉桂。,原剂型：糊剂 用法：外敷腹部,剂型选择,处方 黄芪，苦参。,方解 黄茂益气健脾升阳，敛疮生肌，治脾虚中气下陷、久泻久痢为君药，苦参清热燥湿，治热痢，便血为臣，

5、,黄芪中甲苷、多糖；苦参中苦参碱、氧化苦参碱等成分对溃疡性结肠炎具有的药理作用。,提取工艺研究,由于中药新药的研制一般以中药材(饮片)为起始原料，为了达到疗效高、剂量小的要求，除少数情况可直接使用药材粉末外，一般药材都需要经过提取。针对影响提取效果的多种因素，可从三方面进行提取工艺研究。,提取工艺研究,(一) 药材的鉴定与前处理,中药材的鉴定与前处理是保障制剂质量的基础，投料前原药材必须经过鉴定，符合有关规定与处方要求者方能使用。此外，还应根据方剂对药性的要求，药材质地、特性和不同提取方法的需要，对药材进行净制、切制、炮炙、粉碎等加工处理。凡需特殊炮制的药材，应说明炮制目的，提供方法依据。,提

6、取工艺研究,(二) 提取工艺路线的设计,提取工艺路线是以保证实现处方的功能主治为目的，紧紧围绕功能主治的要求，对药物的处理原则、方法和程序所作的最基本的规定。它直接决定着提取物的种类、存在的形式、提取物与功能主治间的吻合程度，决定着制剂质量的优劣，也决定着制剂大生产的可行性和经济效益。,中药复方制剂的工艺路线是工艺科学性、合理性和可行性的基础与核心,中药成分复杂、药效各异，组成复方并非药物简单相加，因此对复方中药一般应复方提取。在工艺设计前应根据方剂的功能、主治，通过文献资料的查阅，分析每味中药的有效成分与药理作用；结合临床要求与新药类别、所含有效成分或有效部位及其理化性质；再根据提取原理与预

7、试验结果，选择适宜的提取方法，设计合理的工艺路线，并应提供设计依据。,提取工艺路线设计的依据,（一）药物的性质,（二）剂型的需要,制剂的工艺路线应考虑不同剂型的特殊要求，以四君子汤为例，分别制备固体剂型（片剂、颗粒剂）和液体剂型（口服液）。,提取工艺研究,固体剂型（片剂、颗粒剂）,人参,茯苓、甘草,白术,粉碎,极细粉,水煎,水煎液,除杂 浓缩,稠膏,制粒 干燥,颗粒,液体剂型（口服液）,人参,茯苓、甘草,白术,水煎,水煎液,除杂 浓缩,浓缩液,水蒸气蒸馏,药液,药渣,挥发油,药液,辅料,提取工艺路线设计的依据,（三）新药类别的要求,（四）生产可行性及成本核算的需要,1. 应具可行性 工艺路线越

8、单纯、简单、无交叉、基生产可行性越大，如当归补血口服液，处方药物为黄芪、当归。,2. 应具可操作性、安全性高 工艺路线制订要与工厂生产条件紧密结合，要把生产每个环节的实际情况考虑进去，如果工艺路线脱离实际，轻则操作困难，重则可能发生安全事故。,go,提取工艺研究,工艺路线一,工艺路线二,辅料,当归、黄芪,多功能提取灌水提,药液,药渣,挥发油,配液,除杂 浓缩,浓缩液,back,清热解毒口服液工艺路线,黄芩,方中其他药物,加水浸泡 加热煮沸,煎煮3次,清热解毒口服液正确工艺路线,黄芩,用开水弹分钟,弹药水,弹黄芩,方中其他药物,加水浸泡,煎煮3次,药液,back,提取工艺路线设计的依据,（四）生

9、产可行性及成本核算的需要,3. 消耗少、成本低,提取工艺研究,提取工艺研究,鼻炎通窍喷雾剂,处方 麻黄 辛夷 白芷 薄荷 黄芩,功能主治 通利鼻窍，临床用于鼻塞不通、流黄稠涕、急慢性鼻炎、副鼻窦炎。,提取工艺研究,鼻炎通窍喷雾剂,方解 麻黄辛、微苦，温，归肺经，有温通之功，善能开宣肺气及利水消肿而通窍，为君药； 辛夷性味辛、温，归肺、胃经，具有良好的通透鼻窍之功，善治鼻病，尚能引中焦清阳之气上达头面而止头痛，为臣药； 白芷，味辛、温，归肺、胃经，可祛风、通窍.治疗阳明经头痛，为臣药； 佐以薄荷芳香开郁而通窍; 黄芩入肺经，为使药，引诸药直达病所。,提取工艺研究,鼻炎通窍喷雾剂,药物研究 麻黄茎

10、主要含有生物碱，麻黄的成分随种而异。草麻黄茎中生物碱中1一麻黄碱占60%以上，其次为d一伪麻黄碱、微量的1一N一伪麻黄碱、麻黄次碱、麻黄恶烷、2、3、4一二甲基苯恶唑烷、3，4一二甲基苯恶唑烷、 L一去甲基麻黄碱、D一去甲基伪麻黄碱、苄甲胺及麻黄恶唑酮。麻黄药理作用广泛，有发汗、抗过敏、抗病毒作用。 。,提取工艺研究,鼻炎通窍喷雾剂,药物研究 辛夷含有挥发油和木脂素类化合物等成分，有收缩鼻粘膜血管及抗组胺作用及改善微循环、Ca离子拮抗及PAF拮抗等药理作用。,提取工艺研究,鼻炎通窍喷雾剂,药物研究 白芷主要化学成分是香豆素类化合物2一异欧前胡素、水合氧化前胡内酯；别欧前胡素、欧前胡素等。在消炎

11、、镇痛方面作用显著。白芷的镇痛部位能有效地预防化学组织损伤诱致的持续自发痛，对原发性热和机械痛敏也有抑制作用。,提取工艺研究,鼻炎通窍喷雾剂,药物研究 薄菏主要成分有挥发油、黄酮类化合物、有机酸、氨基酸等.鲜茎、叶含挥发油约l%，干茎、叶约含1.3-2%.挥发油中含左旋薄荷脑(L一Menthol)约77%一87%。、L-薄荷酮(L一Menthone)8%一12%及醋酸薄荷酯约3%等。薄荷中Al、Fe、Na、Zn等元素含量较高。薄荷醇局部应用可治头痛、神经痛、瘙痒等。,提取工艺研究,鼻炎通窍喷雾剂,药物研究 黄芩中主要含有黄酮类化合物，已发现有41种黄酮类化合物，其中V苷、黄芩苷元、汉黄芩素、汉

12、黄芩苷为其特征性化学成分。黄芩苷、黄芩素及其他黄酮类化合物对多型变态反应有不同程度的抑制作用，尤其对型变态反应作用强。对多种球菌、杆菌、皮肤真菌、赖药性链球菌有抑制作用。,提取工艺研究,鼻炎通窍喷雾剂,提取工艺路线设计 处方中辛夷、薄荷、白芷主要含挥发性成分。采用水蒸气蒸馏法提取，由于是液体制剂，所以不直接提取挥发油而提取芳香水，以挥发油提取率为评价指标，筛选芳香水提取工艺。水提部分麻黄主要有效成分为麻黄碱.黄芩主要有效成分为黄芩苷。为保证制剂质量及临床疗效，以麻黄碱、黄芩苷含量及干膏率作为评价指标，采用正交试验优选水提工艺条件。,黄芪、麻黄,辛夷、薄荷、白芷,水煎,水煎液,除杂 浓缩,浓缩液

13、,配液,提取工艺研究,鼻炎通窍喷雾剂工艺路线,补元膏,处方药物党参、生地、熟地、肉桂、火麻仁、沙参、 黄精、大枣、阿胶,剂型：煎膏剂,药物性质：火麻仁含干性脂肪油； 肉桂含挥发油； 其他药物为水溶性成分,提取工艺研究,补元膏工艺路线,火麻仁,炒后压 榨提取油,火麻仁油,药渣,党参、沙参、生地 熟地、黄精,肉桂,水煎,水煎液,除杂浓缩,清膏,大枣,阿胶,水煮制泥,枣泥,烊化,胶液,成品,提取工艺条件的研究,在提取工艺路线初步确定后，应充分考虑可能影响提取效果的因素，进行科学、合理的试验设计，采用准确、简便、具代表性、可量化的综合性评价指标与方法，优选合理的提取工艺技术条件。在有成熟的相同技术条件

14、可借鉴时，也可通过提供相关文献资料，作为制订合理的工艺技术条件的依据。合理的提取工艺，应达到同类研究先进水平（提供相应文献资料）。,一、工艺条件研究的原则,（一）研究工作要有系统性,1. 要按工艺路线确定的顺序,依先后次序逐一进行,不可遗漏,也不可颠倒；,2. 对每个环节的主要影响因素进行全面研究；,3. 对每个影响因素要进行三个水平或更多水平的比较研究。,提取工艺条件的研究,一、工艺条件研究的原则,（二）试验研究用原料要保持一致性,一般情况下供筛选研究用中药材最好一次购足，分次使用较好。若研究工作进展较慢，前后相距时间较长，各实验数据是零星积累起来的，最好系统地作一次重复实验。,提取工艺条件

15、的研究,小儿宣肺颗粒剂除杂工艺研究,试验内容：比较自然沉降、醇沉、离心、大孔树脂吸附几种除杂方法。,评价指标：固形物收率；主药黄芩中黄芩苷含量。,处方药材 1000g,水提液 8000ml,A 1000ml,B 3000ml,B1 1000ml（60%乙醇沉淀 ）,B2 1000ml（70%乙醇沉淀 ）,B3 1000ml（80%乙醇沉淀 ）,静置24小时,C 3000ml,C1 1000ml（3000r/min离心 ）,C2 1000ml（14000r/min离心 ）,D 1000ml,大孔树脂吸附,一、工艺条件研究的原则,（三）试验操作应规范化,提取工艺条件的研究,提取工艺条件的研究,二、

16、工艺条件研究的方法,1. 全面试验,2. 多次单因素试验,3. 正交设计,4. 均匀设计,提取工艺条件的研究,试验的因素和水平,乙醇回流法,因素: 乙醇浓度、乙醇用量 回流次数、回流时间,因素的水平: 乙醇浓度（60%、70%、80%） 乙醇用量（8倍、10倍、12倍） 回流次数（1次、2次、3次） 回流时间（1 h、1.5h、2h）,筛选因素,渗漉法：溶媒浓度、溶媒用量、渗漉速度,1. 影响渗漉的因素还有药材粒度、药粉润湿程度以及装筒技术，但根据多年经验，这些因素、水平值各药、各方都很近似，将其列入基本操作规范中，统一要求，不再单独考查。,2. 渗漉法尤其是重渗漉法即节约能源，提取又提取充分

17、，可使尾液持续到无色、无味、无渗出物。,提取工艺条件的研究,筛选因素,煎煮法：加水量、煎煮时间、煎煮次数,1. 药材的粉碎度。,2. 浸泡时间和吸水率。 吸水率=药渣湿重-药材干重/药材干重*100%,提取工艺条件的研究,提取工艺条件的研究,试验评价指标,浸出物（水浸出物、有机溶剂浸出物） 大类成分含量（总黄酮、总生物碱等） 指标成分含量（黄芩苷、葛根素 等） 生理指标（微生物如MIC、药理学）,评价指标的选择,化学方法： 是利用提取物中成分含量多少来评价提取效果的好坏。此法量化程度高，表述清楚，研究时易于操作。一般采用多指标评价。,评价指标的选择,化学方法：,1. 水浸出物,作选择剂型的参考

18、指标,作考查工艺水平的评价指标,作固体制剂日服量、单服剂量及包装规格确定的依据,评价指标的选择,化学方法：,2. 有机溶剂浸出物,含杂质少，有效成分多，与疗效有直接关系,操作简便，不需特殊仪器。,评价指标的选择,化学方法：,3. 大类成分 如总生物碱、总黄酮、总苷等,4. 指标成分 应选处方中“君药、贵重药、毒药”的主要有效成分或指标成分作为评价指标。,评价指标的选择,生物学方法：,1. 微生物学方法 清热解毒药物、外用消毒杀菌药物，可用最小抑菌浓度（MIC）来作提取效果的评价指标。,2. 药理学方法 根据处方的功能主治选择主要药效学指标来评价提取工艺的优劣。,评价指标的选择,有效浸出物综合评

19、价法：,化学方法与生物学方法皆各有所长，但单独使用皆不够全面和理想，将化学方法与生物学方法结合起来，发挥各自优点，可以找出产生复方功能主治作用的主要部分有效浸出物，用它作评价指标，更具科学性和合理性。,评价指标的选择,有效浸出物综合评价法：,研究要点：,将中药复方药物用系统溶剂法的各溶剂，以极性从小到大依次进行提取，制备出相应的样品；,根据复方的功能主治，选择2-3个最具代表性的药效学指标，对上述各样品作平行药效试验，筛选出作用最强的样品；,对有效浸出物进行化学分析，找出代表性成分用含量测定方法。,样品制备,提取工艺条件研究的方法,全面试验,该方法将每一个因素的不同水平组合做同样数目的试验，例

20、如将每个因素的不同水平组合均作一次试验。,水蒸气蒸馏提取挥发油 影响因素：加水量、浸泡时间、蒸馏时间,因素的水平:加水量（8倍、10倍、12倍） 浸泡时间（1 h、2h、3h） 蒸馏时间（6h、8h、10h）,全面试验至少做 3*3*3=27次试验,提取工艺条件研究的方法,多次单因素试验,以水蒸气蒸馏提取挥发油为例,先固定浸泡时间和蒸馏时间，变化加水比例,再固定加水比例和蒸馏时间，变化浸泡时间,最后固定浸泡时间和加水比例，变化蒸馏时间,提取工艺条件的研究,辛夷、薄荷、白芷芳香水提取工艺研究,方法：多次单因素,评价指标：挥发油提取率,提取工艺条件的研究,辛夷、薄荷、白芷芳香水提取工艺研究,按照中

21、国药典2010年版一部附录XD挥发油测定法甲法，分别测定辛夷、薄荷等单味药材及混合后挥发油提取量。结果单味药材挥发油含量均符合药典标准，混合提取挥发油收量为0.69%(mL/g)，后面考察以此为指标。,辛夷、薄荷、白芷芳香水提取工艺研究,一、吸水率的考察,按处方量比例称取辛夷、薄荷、白芷共200g，加水2000ml，浸泡24h，滤过.得到滤液1630ml，计算吸水率为185%，后面考察均补充吸水量。,辛夷、薄荷、白芷芳香水提取工艺研究,二、加水量的考察,按处方量比例称取辛夷、薄荷、白芷共500g，分别加入6、8、10、12、14、16倍水，在相同条件下蒸馏6小时，收集挥发油。,加水量的考察,辛

22、夷、薄荷、白芷芳香水提取工艺研究,三、提取时间的考察,按处方比例称取辛夷(粗粉)、薄荷、白从共1000g，加10倍量水，蒸馏提取8小时，每小时收集药材500ml芳香水，所得芳香水按照中国药典2010年版一部附录XD挥发油测定法“甲法”测定芳香水中挥发油含量。,提取时间的考察,辛夷、薄荷、白芷芳香水提取工艺研究,四、验证试验,按处方比例称取辛夷、薄荷、白芷共1000g，共3份，分别加入10倍水，按照上述芳香水提取工艺条件蒸馏提取，重复三次试验。验证结果与试验结果相接近，说明该提取条件稳定可行，由此，辛夷、薄荷、白芷芳香水提取工艺条件确定为:辛夷(粗粉)、薄荷、白芷水蒸气蒸馏提取6小时，共收集30

23、0Oml 芳香水，将收集的芳香水重蒸馏，提取5小时，共收集300ml芳香水。,提取工艺条件研究的方法,正交试验设计,特点：整齐可比、均匀分散 1）每个因素的水平都重复了3次试验； 2）每两个因素的水平组成一个全面试验方案。,提取工艺条件研究的方法,正交试验设计,1、确定试验的影响因素及水平，并列出因素水平表；,2、根据因素水平表选择正交试验安排表（Ln(Km)表）；,3、根据正交试验安排表进行试验；,4、对试验结果进行直观及方差分析，得出优化工艺条件；,5、对优化的工艺条件进行验证试验。,正交试验设计,因素水平表,丹参乙醇回流提取工艺研究,评价指标：干膏收得率、丹参酮A含量,L9（34）正交试

24、验与结果,方差分析,从以上方差分析结果可以看出：D因素有显著的影响，影响因素DCAB；且D3、C3、A3、B1为佳，但考虑到工厂大生产需要节约时间和能源，降低成本，且C、A因素并无显著影响，故两者均选次佳水平C2、A2，所以工艺条件为D3C2A2B1，即加6倍量的70%乙醇，回流3次，每次1小时，其中第1次加8倍量的乙醇，回流1.5小时；第2次加6倍量的乙醇，回流1小时；第3次加4倍量的乙醇，煎煮0.5小时,验证试验,验证试验结果,验证试验结果表明：此工艺稳定，具有重现性和可操作性。,提取工艺条件研究的方法,均匀设计,1、确定试验的影响因素及水平，明确测试指标；,2、确定或计算均匀试验设计表（

25、Un(km)表）；,3、根据均匀试验安排表进行试验,获取各试验的测评值；,4、以数据残差平方和或测评值对各因素的回归方程建 立目标函数；,5、对目标函数，根据期望方向进行优化计算，获得最优点。,U6(64),分离纯化工艺条件的研究,分离与纯化工艺包括两个方面：一是应根据粗提取物的性质，选择相应的分离方法与条件，以得到药用提取物质。二是将无效和有害组分除去，尽量保留有效成分或有效部位，可采用各种净化、纯化、精制的方法，以为不同类别新药和剂型提供合格的原料或半成品。方法的选择应根据新药类别、剂型、给药途径、处方量及与质量有关的提取成分的理化性质等方面的不同而异。应设计有针对性的试验，考察纯化精制方

26、法各步骤的合理性及所测成分的保留率，提供纯化物含量指标及制订依据。对于新建立的方法，还应进行方法的可行性、可靠性、安全性研究，提供相应的研究资料。,分离纯化工艺条件的研究,常用方法,除去固体杂质: 沉降法（自然沉降、离心沉降）； 滤过法,除去可溶性杂质: 水提醇沉法（醇提水沉法） 吸附澄清法 树脂吸附法（离子、大孔） 超速离心法,分离纯化工艺条件的研究,水提醇沉法,影响因素: 药液浓度（相对密度） 乙醇浓度 醇沉温度 醇沉时间,评价指标: 固形物收得率（收膏率） 指标成分保留率,分离纯化工艺条件的研究,吸附澄清法,吸附澄清剂：,凝聚剂：有机酸/盐类（枸椽酸、海藻酸钠等） 无机酸盐类（碳酸钙、硅

27、藻土等）,絮凝剂：壳聚糖、101果汁澄清剂、ZTC1+1天然澄清剂,吸附澄清剂：,影响因素:澄清剂（用量、浓度、加入顺序等） 药液浓度 体系pH 絮凝温度,评价指标: 固形物收得率（收膏率） 指标成分保留率,例:胶囊纯化工艺研究,研究表明，提取液中主要杂质有：淀粉、鞣质、蛋白质、树胶、多糖等。,采用水提醇沉法，有效成分损失大。,1、采用絮凝澄清技术除去淀粉、鞣质、蛋白质、树胶； 2、采用大孔吸附树脂除去多糖。,例:胶囊纯化工艺研究,ZTC1+1絮凝澄清纯化工艺研究,ZTCI+1型天然澄清剂是一种新型食品添加剂，由A、B两组份组成。第一组份加入后，在不同的可溶性大分子间“架桥”连接，使分子迅速增

28、大，第二组份在第一组份所形成的复合物基础上再“架桥”，使絮状物尽快形成，且第二组份的加入量为第一组份的一半，可以保证第二组份作用完全，在溶液中不残留。,澄清剂溶液的制备： A组分:白色至微黄色粉末，用水配制成1%(gmL-1)黏胶液；配制方法:先用少量蒸馏水将A组分搅拌成糊状，然后加入需要量的蒸馏水，溶胀24h，搅拌，用双层纱布过滤，即得1%黏胶液。,B组分:微黄色至浅黄色粉末。用1%醋酸配制成1%(gmL-1) 黏胶液；配制方法：先配制1%醋酸，然后用少量1%醋酸溶解B组分并搅拌成糊状，加入需要量的1%醋酸，溶胀24h，搅拌，用双层纱布过滤，即得1%黏胶液。,例:胶囊纯化工艺研究,ZTC1+

29、1絮凝澄清纯化工艺研究,ZTC1+1絮凝澄清纯化工艺研究,体系pH的影响,试验方法： 以稀盐酸或氢氧化钠溶液调节提取液pH值4、5、6、7、8，分别取以上pH值提取液各50 mL，加入6%B组分50保温搅拌5min，每30min搅拌一次，室温下加入3%A 组分，搅拌5min，溶液冷藏静置12h，抽滤，测定指标成分含量及固形物得率，并检查鞣质。,ZTC1+1絮凝澄清纯化工艺研究,体系pH的影响结果,ZTC1+1絮凝澄清纯化工艺研究,澄清剂用量的影响,ZTC1+1絮凝澄清纯化工艺研究,药液浓度的影响,例:胶囊纯化工艺研究,大孔吸附树脂纯化工艺研究,浓缩干燥工艺条件的研究,浓缩与干燥工艺研究浓缩与干

30、燥应根据物料的性质及影响浓缩、干燥效果的因素，优选方法与条件，使达到一定的相对密度或含水量，并应以浓缩、干燥物的收率及指标成分含量，评价本工艺过程的合理性与可行性。,浓缩干燥工艺条件的研究,浓缩方法：,干燥方法：,浓缩干燥工艺条件的研究,例:胶囊喷雾干燥工艺研究,胶囊是根据临床经验方研制而成的中药新制剂，其提取浸膏吸湿性较强，且含有部分脂肪，采用传统方法干燥，干燥时间长，制粒困难。为提高工艺水平，拟采用喷雾干燥的方法制备浸膏粉，,例:胶囊喷雾干燥工艺研究,正交试验设计 在预试验的基础上，将浸膏浓缩至相对密度1.10（60），加入乙醇，使乙醇浓度达40%药液温度50，根据影响喷雾干燥的主要因素：

31、进风温度（A）、出风温度（B）、进料速度（C），分别选取3个水平，进行喷雾干燥，以喷雾粉的水分和干粉得率为指标，采用L9（34）正交试验表进行正交试验,例:胶囊喷雾干燥工艺研究,胶囊喷雾干燥工艺因素水平表,例:胶囊喷雾干燥工艺研究,胶囊喷雾干燥工艺正交试验结果,例:胶囊喷雾干燥工艺研究,胶囊喷雾干燥工艺正交试验方差分析（水分）,例:胶囊喷雾干燥工艺研究,胶囊喷雾干燥工艺正交试验方差分析（干粉得率）,注：F0.05(2.2)=19.00；F0.01(2.2)=99.00。,例:胶囊喷雾干燥工艺研究,各因素对浸膏粉水分影响程度依次为ACB，其最佳组合为：A3B1C3。各因素对干粉得率影响程度依次为

32、CAB，其最佳组合为：A2B3C3。考虑喷雾粉的水分均在合格范围内，初步确定最佳艺为A2B2C3，即进风温度135145、出风温度为6575、进料速度140150 ml/min。,例:胶囊喷雾干燥工艺研究,验证实验,胶囊喷雾干燥工艺正交试验验证结果,制剂成型性工艺的研究,制剂成型性研究应在提取工艺技术条件稳定与半成品质量合格的前提下进行，包括制剂处方设计与制剂成型工艺研究两方面。,（一）制剂处方设计是根据半成品性质、剂型特点、临床要求、给药途径等筛选适宜的辅料及确定制剂处方的过程。原则上，应首先研究与制剂成型性、稳定性有关的原辅料的物理化学性质及其影响因素，然后根据在不同剂型中各辅料作用的特点

33、，建立相应的评价指标与方法，有针对性地筛选辅料的种类与用量。制剂处方量应以1000个制剂单位（片、粒、克、毫升等）计，并写出辅料名称及用量，明确制剂分剂量与使用量确定的依据。最终应提供包括选择辅料的目的、试验方法、结果（数据）与结论等在内的研究资料。,制剂处方,某片剂，原方药材4000g，提得挥发油5ml，浸膏粉200g。,浸膏粉 200 g 挥发油 5 mL -CD 45 g 羟甲基淀粉钠 30 g 硬脂酸镁 10 g 共制成 1000 片,（一）制剂处方设计,例:胶囊成型工艺研究,半成品性质：中药浸膏粉末易吸湿，吸湿后粘性大，流动性差。,解决方法：加入辅料改善浸膏粉吸湿性、流动性。为防止各

34、成分离析和进一步改善流动性，应将浸膏粉与辅料混合后制粒。,例:胶囊成型工艺研究,一、辅料种类及用量的选择,评价指标：成型性；流动性；吸湿性,试验方法：选用微晶纤维素、乳糖、淀粉、微粉硅胶、甘露醇为填充剂，喷干粉与辅料(1:1)，混合均匀，制粒，测定其成型性、流动性与吸湿性。,表 不同辅料与浸膏粉组成（单位：g）,例:胶囊成型工艺研究,成型性的测定,称取规定量喷干粉与辅料，混合均匀，加入一定浓度的乙醇制粒，烘干，将制备好的颗粒称重，先过40目筛，再过60目筛进行整粒，收集能通过40目筛但不能通过60目筛的颗粒，称重。,过筛后的颗粒重量 成型率= XIOO% 过筛前的颗粒重量,成型性的测定,表 成

35、型性测定,成型性的测定,结果分析：未加入任何辅料的喷干粉的成型率明显低于加入不同辅料后的药粉，不同辅料对其成型性的改善结果是:(从强到弱)微粉硅胶淀粉甘露醇微晶纤维素乳糖。,流动性的测定,将3只漏斗串联并固定于水平放置的坐标纸上适宜高度(Icm)处，小心地将不同处方制成的颗粒分别沿漏斗壁倒入最上的漏斗中，直到坐标纸上形成的颗粒圆锥体尖端接触到漏斗口为止，测出圆锥底部的直径，计算体止角tga=H/R(H为漏斗离桌面的高度，R为圆锥底部的半径),流动性的测定,表 流动性测定,流动性的测定,结果分析:由表中可以看出，不同辅料对浸膏粉的流动性具有不同程度的改善，其改善效果的强弱是:(从强到弱)淀粉甘露

36、醇乳糖微晶纤维素微粉硅胶。,吸湿性的测定,将底部盛有氯化钠饱和溶液的玻璃干燥器放入25生化培养箱内，恒温24h，此时干燥器内的相对湿度为75%。在已恒重的称量瓶底部放入29不同处方的颗粒，打开瓶盖，在真空干燥箱中60千燥至恒重，取出(将瓶盖盖上)，干燥器中冷却0.5h，准确称量后置上述相对湿度75%的玻璃干燥器内(将瓶盖打开)，于48h后称量，按照下式计算吸湿百分率。共做两组，计算平均值。,吸湿后颗粒重量一吸湿前颗粒重量 吸湿率(%)= xl00% 吸湿前颗粒重量,吸湿性的测定,表 吸湿率测定,吸湿性的测定,结果分析:由表中可以看出，各种辅料对喷干粉的吸湿性具有不同程度的改善，其改善效果的强弱

37、是:(从强到弱)微粉硅胶)甘露醇乳糖微晶纤维素淀粉。,由上述的试验结果可知，对成型性改善较好的是微粉硅胶，对流动改善较好的是淀粉，对吸湿性改善较好的是微粉硅胶，考虑采用混合辅料进行制粒。根据表中数据综合评分可以看出，微粉硅胶、甘露醇和淀粉的分值较高，故筛选出来的的混合辅料为微粉硅胶、甘露醇和淀粉。,混合辅料比例的筛选,根据以上辅料种类考察的结果，进一步考察微粉硅胶、甘露醇和淀粉的不同配比对颗粒成型性、吸湿性和流动性的改善情况，按比例称取一定量的喷干粉和辅料，混合均匀，制成颗粒，测定。,混合辅料比例的筛选,表 混合辅料比例筛选,混合辅料比例的筛选,结果分析:根据表中数据综合评分可以看出，辅料的最

38、佳比例为微粉硅胶:甘露醇:淀粉(6:2:2)。,浸膏粉与混合辅料的比例筛选,表 浸膏粉与混合辅料比例筛选,结果分析:由上述数据看出，最佳辅料比例为喷干粉:混合辅料(1:1)。 结论:根据以上实验数据，筛选出最佳辅料及其配比为:浸膏粉:微粉硅胶:甘露醇:淀粉(10:6:2:2)。,二、胶囊成型性研究,润湿剂的选择,乙醇浓度的筛选,取浸膏粉约10g，共4份，按既定比例加入辅料，混合均匀，分别用不同浓度的乙醇为润湿剂湿法制粒，比较各种颗粒的制粒情况、外观性状和成型性，筛选最佳润湿剂。,表 润湿剂的选择,乙醇浓度的筛选,结果分析:根据以上实验，以90%的乙醇作为润湿剂制软材比较合适，其颗粒其粘附筛网的

39、现象、外观性状、颜色均匀性及成型性等均较好。最终选定润湿剂为90%的乙醇,乙醇用量的筛选,取浸膏粉约10g，共4份，按比例加辅料，混合均匀，分别加入不同量的90%乙醇为润湿剂湿法制粒，比较各种颗粒的制粒情况、外观性状和成型，筛选最佳润湿剂的用量。,表 润湿剂用量的选择,乙醇用量的筛选,乙醇用量的筛选,结果分析:根据以上结果，随着乙醇量的加多，软材粘网严重，难于制粒，但乙醇过少又造成颗粒细粉率较高，所以以加入 6mL乙醇为佳，即乙醇浸膏粉辅料混合物的比例为61010。,干燥温度的筛选,取喷干粉10g，共3份，按选定工艺制粒，于不同温度下干燥，观察颗粒干燥情况。,表 干燥温度的选择,干燥温度的筛选

40、,结果分析:根据以上实验可以看出，干燥温度越高，颗粒结块现象越严重，整粒越难，所以选定干燥结果为:6065,堆密度的测定及胶囊壳的选择,测定方法:称取一定量的颗粒，装入50ml量筒中，以固定高度落在一块橡胶上数次(每次保持实验条件一致)使松紧适宜，以重量及容积计算堆密度，,表 堆密度测定结果,胶囊服用量的确定,胶囊日处方量的浸膏粉约为1.386g，制成颗粒后约为2.772g，颗粒堆密度约0.5505 g/ml ，故采用0号硬胶囊分装，每粒胶囊的装量约为0.3g，日处方量共装胶囊9粒。所以确定为:每日服用3次，每次服用3粒,浸膏粉 154 g 微粉硅胶 92.4 g 甘露醇 30.8 g 淀粉

41、30.8 g 90%乙醇 92.4 mL 共制成 1000 粒 每粒重0.3g,胶囊制剂处方,颗粒临界相对湿度(CRH)的测定,颗粒休止角的测定,包装材料的确定,本品为胶囊剂，内容物具有吸湿性，临界相对湿度为63%，因此需密闭，防潮。试验选择药品包装用铝箔和聚氯乙烯固体药用硬片作为直接接触药品的包装材料,胶囊制备工艺的确定及工艺流程图,制法,处方: 黄芪 桂枝 夏枯草 水蛭,以上四味，水蛭粉碎成粗粉，用6倍量80%乙醇60回流提取，提取3次，每次lh，滤过，提取液回收乙醇后另器收集;黄芪、桂枝与夏枯草混合加8倍量水提取2次，每次lh，合并提取液；将水提液，浓缩成1.2g生药/ml的药液，加入比

42、例为10%(v/v)的5%101果汁澄清剂溶液，静置12h以上，过滤。药液浓缩至相对密度约为1.10的清膏，喷雾干燥得浸膏粉。取浸膏粉与辅料按比例(浸膏粉微粉硅胶 甘露醇 淀粉=10:6 2 2)混匀，加入乙醇浸膏粉辅料混合物(ml:g)为3:10的90%乙醇，制粒， 6065干燥，整粒，混匀，装胶囊，即得。,胶囊制备工艺流程图,举例,脑欣康胶囊的制剂工艺研究,处方,制何首乌、 葛根、 丹参 、 黄精 、 海龙 、 菟丝子、 川芎,功能主治,补益肝肾，填精益髓，活血通脉，用于脑动脉硬化症辨证属肝肾精亏兼瘀血阻络型，症见头晕头痛，神疲健忘，胸闷或痛，口干目涩，腰膝酸软，虚烦少寐等，舌红苔薄，脉弦

43、数或涩。,方解,方中何首乌苦、甘、涩、微温。归肝肾经，有补益精血功效。本草纲目谓“此物气温味苦涩，苦补肾，温补肝，涩能收敛精气，所以能养血益肝，固精益肾，健筋骨，为滋补良药。不寒不燥，功在地黄、天门冬诸药之上”。开宝本草谓“久服长筋骨，益精髓，延年不老”。葛根甘、辛、凉，伤寒论记载本品可治“项背强几几，无汗恶风”，与何首乌共为君药。,方解,黄精甘、平，补肺滋阴，补脾益气，本草纲目推崇其“补诸虚，填精髓”，助君药何首乌补肾益精；丹参苦、微寒，活血祛瘀，养血安神。滇南本草有“补心定志，安神宁心，治健忘怔忡，惊悸不寐”记载。日华子本草有“养神定志，通利关脉”。且有“一味丹参，功同四物”之说，二者共为

44、臣药。,菟丝子辛、甘、平，补阳益阴，药性论：“添精益髓，去腰痛膝冷”，为平补之药但仍偏补阳；海龙咸、甘、温，补肾壮阳，二药既可助君药何首乌补肾精，又可佐制臣药黄精滋腻，共为佐药。川芎辛、温，归肝胆经，能活血行气，祛风止痛，有血中气药之称，又性兼升散，能上行头目，故为治疗头部疾病之要药，本经言其“主中风入脑头痛”。有引药上行之功，为使药。,方解,处方中药物的现代研究情况,1.制首乌：制首乌所含蒽醌类化合物，主要有大黄素、大黄酚、大黄酸、大黄酚蒽酮、大黄素甲醚、大黄素8OD葡萄糖苷等和近年来发现二苯乙烯类化合物，如2、3、5、6四羟基二苯乙烯3D葡萄糖苷等对家兔、鸽、大鼠、鹌鹑等多种高脂动物模型都

45、有明显的降脂作用，能延长鹌鹑的生存时间，同时显著增加血浆HDL-C和HDL-C/Tc比值，改善脂质代谢，并降低血浆脂质过氧化物含量，提高抗氧化能力；能与胆固醇结合，减少肠道胆固醇的吸收；所含卵磷脂、磷脂酸、磷脂酰山安等能阻止胆固醇在肝脏沉积，因此何首乌能防止动脉粥样硬化的发生和发展。,处方中药物的现代研究情况,2.葛根：将葛根总黄酮，主要包括大豆苷元（大豆素、大豆黄素、黄豆苷元）、大豆苷、葛根素、葛根苷A、B、C等，注入颈内动脉能使麻醉犬的脑血流量增加，脑血管阻力降低，显示葛根有扩张血管的作用。临床研究也证实葛根有改善脑循环的作用，如给高血压动脉硬化症患者肌注葛根总黄酮后，病人脑血流图改善。,

46、处方中药物的现代研究情况,3.丹参：实验显示，丹参中所含的酚性芳香酸，主要有丹参素、丹参酸丙、丹酚酸A、丹酚酸C、和丹参酸乙等和二萜化合物，如丹参酮、A、B,异丹参酮、隐丹参酮等通过增加毛细管开放，扩张微循环，增加微循环的血流量从而增加脑微循环的血液灌流量，同时，还能提高纤溶酶活性，促进纤维蛋白溶解，起到抗血栓形成作用 。,4.黄精：所含黄精多糖甲、乙、丙，由葡萄糖、甘露糖、半乳醛酸结合而成，此外尚含有3种低聚糖甲、乙、丙系由葡萄糖和果糖结合而成，这些成分具有增强免疫功能、增强代谢、强心等作用 。,处方中药物的现代研究情况,5.海龙：主要含蛋白质、表皮分泌粘液多糖、脂肪酸，尚含胆甾醇等成分，如

47、十二酸、十三酸、十四酸、十六碳三烯酸等。这些成分表现出一定的雄性激素样作用 。,6.菟丝子：主要含黄酮和甾萜类化合物。黄酮类主要为山奈酚和槲皮素，甾类成分有豆甾醇、油菜甾醇等。这些成分对氢化可的松所致的小鼠“阳虚”模型有治疗作用，并能增强非特异性抵抗力等 。,处方中药物的现代研究情况,6.川芎：本品所含生物碱、酚性部分和挥发油有明显的扩张冠脉、增加冠脉血流量、降低心肌耗氧量等作用，此外，川芎嗪能扩张血管，药动学研究证明，它能够迅速透过血脑屏障，在脑干分布较多，有利于在脑部发挥扩血管、改善微循环和抑制血小板聚集等作用 。,制备工艺研究,一、剂型筛选,本品处方为经验方，原方以汤剂形式用于临床多年，

48、疗效确切，但汤剂需临用新配，口服剂量大，久置易发霉变质，携带不方便，不适应现代化生活的需要，故考虑改革剂型。根据本方的功能主治，其用药对象主要是老年人，为便于携带和服用，首先考虑选择制成固体制剂。鉴于本方日服剂量为原生药材12.51克，服用量较小，可做成片剂或胶囊剂。而胶囊剂制备时不需加粘合剂和压力，在胃肠道中崩解快，一般口服后310分种即可崩解释放药物，显效较片剂快。同时，本品中有些成分易受空气中光、湿、热的影响，从而造成其含量降低，并最终影响疗效，若制成胶囊剂，可保护药物尽量不受这些因素的影响，从而提高稳定性，保证疗效。故最终选择制成胶囊剂 。,制备工艺研究,二、工艺路线的初步拟定,（一）

49、 剂型,加辅料制粒干燥或加辅料一步制粒,检验 装胶囊,药材 提取液 浓缩液 浸膏粉,颗粒 成品,提取,分离、除杂、浓缩,制备工艺研究,二、工艺路线的初步拟定,（二） 文献资料,资料表明：该方七味药主要含脂溶性成分：如卵磷脂、丹参酮、丹参酮A、丹参酮B、异丹参酮、异丹参酮、隐丹参酮、二苯乙烯苷等、生物碱、挥发油、内酯类；水溶性成分：如羟基蒽醌衍生物、大豆苷、葛根素、黄精多糖甲、乙、丙、原儿茶醛、丹参素等。另外，预试试验时发现本方药材经提取所得的浸膏粉有一定吸湿性，需加入一定量的辅料，鉴于葛根为方中君药，且含大量淀粉，故将其部分打粉作为赋形剂制粒 。,制备工艺研究,二、工艺路线的初步拟定,（二）

50、文献资料,综上所述，何首乌、丹参两味药材主要有效成分既有水溶性的，又有脂溶性的，故先用乙醇回流提取，药渣再用水煎煮提取；川芎用水蒸气蒸馏提取挥发油；而黄精、菟丝子、海龙、葛根等四味药材则主要含水溶性有效成分，故与醇提后的药渣及川芎药渣一起用水煎煮提取；其中，部分葛根药材粉碎成细粉，作为赋形剂制粒 。,制备工艺研究,二、工艺路线的初步拟定,（三） 药效学试验,由于肝肾精亏兼瘀血阻络型脑动脉硬化症主要是由于脑供血不足和高血脂造成的，因此选择相关指标进行了以下两方面的药效学试验,制备工艺研究,二、工艺路线的初步拟定,（三） 药效学试验,1. 样品对动脉粥样硬化家兔血液流变性的影响,2. 样品对犬脑血

51、流、脑血管阻力和血压等的影响,供试样品制备方法：按处方比例称取生药，其中，何首乌、丹参两味药材先用8倍量、6倍量80%乙醇提取两次，每次1.5小时、川芎加水15倍量提取挥发油6小时，挥发油、药液分别另器收集备用，上述三味药材药渣再与余下四味药材用加12、10倍量水煎煮两次，每次1.5小时，将醇提药液回收乙醇后适当浓缩、与适当浓缩的水提药液合并，再与部分葛根粉末混匀后制粒，喷入挥发油，密闭，备用。,药效学试验结果表明：样品有降低全血粘度、全血还原粘度、红细胞刚性指数的作用，能改善动物的血液流变性；同时能够降低血压，增加脑血流量，降低脑血管阻力和减慢心率等作用，其作用大小与用药剂量有关，用药剂量大

52、则作用强。说明初步拟定的工艺路线合理可行,浓缩液,制首乌、丹参,乙醇回流,药渣,药液,回收乙醇,川芎,水蒸气蒸馏,药液,药渣,挥发油,其余四味,水煎,水煎液,除杂 浓缩,浓缩液,葛根,粉碎,细粉,一步 制粒,颗粒,环糊精包合,工艺路线,制备工艺研究,三、提取工艺条件的筛选,（一）药材的鉴定与前处理,（二）粉碎工艺研究,葛根粉末用量根据本品服用量确定以100g、75g、50g分别进行筛选，其结果为：以75g或50g葛根粉为赋形剂制成的颗粒仍有一定的吸湿性，而以100g葛根粉为赋形剂制成的颗粒其流动性好，吸湿性小，故选择用100g葛根进行粉碎 。 将葛根净药材打粉，过100目筛，得细粉，其收粉率考

53、察结果见表,表 葛根打粉收率考察结果,（二）粉碎工艺研究,上述结果表明：葛根收粉率应不低于90%,制备工艺研究,三、提取工艺条件的筛选,（三）挥发油提取工艺研究,1. 川芎挥发油提取工艺研究,称取川芎药材1000g两份，分别加入12倍量、16倍量水，在相同条件下提取挥发油，记录不同时间挥发油收量。,1. 川芎挥发油提取工艺研究,表 川芎挥发油提取考察结果,时间(h),加水量 (倍),收量(ml),1,2,3,4,5,6,7,8,9,12,16,0.1,0.1,0.3,0.3,0.7,0.8,1.1,1.2,1.7,1.8,2.2,2.3,2.5,2.6,2.8,2.8,2.8,2.9,挥发油最

54、佳的提取工艺为加水12倍量，提取8小时,挥发油的提出率为0.28%，累积收油率为965%。由于目前我国药厂挥发油提取一般都采用多能提取罐，其油水分离结构不合理，提油率较低，故对川芎的挥发油提取工艺进行中试试验 。,1. 川芎挥发油提取工艺研究,表 川芎中试提取挥发油考察结果,根据中试试验结果暂定川芎挥发油的收油率不得低于0.11%。,制备工艺研究,三、提取工艺条件的筛选,（三）挥发油提取工艺研究,2. CD包合挥发油工艺研究,2. CD包合挥发油工艺研究,试验方法:取一定量的CD，加入一定量的蒸馏水，制成饱和水溶液后，滴加精密量取的川芎挥发油无水乙醇溶液(体积分数为50)，搅拌混匀，超声一定时

55、间,后置冰箱中冷藏24h，抽滤，用少量蒸馏水及石油醚洗涤包合物，至无挥发油气味，放入干燥器中，30干燥24h至恒重，得到白色粉状的CD挥发油包合物。,2. CD包合挥发油工艺研究,挥发油测定器的空白回收率测定,精密量取1ml川芎挥发油，加入200 ml水，按中华人民共和国药典（2000版一部）附录X D挥发油测定法提取挥发油，计算空白回收率为81.33(n3)。,2. CD包合挥发油工艺研究,包含物中挥发油包结率的测定,采用水蒸馏回收的方法。精确称取川芎挥发油CD包合物，置于500 mL圆底烧瓶中，加入200mL水和几粒玻璃珠，按实验的方法，连接挥发油测定器，微沸1.5h至油量不再增加为止，停

56、止加热，放置1h，读取油的体积，计算包合物中油的包结率。 包结率=包合物中提出的油量（ml）/挥发油投入量（ml）*空白回收率,2. CD包合挥发油工艺研究,包合物得率的计算,包合物得率=包合物的质量（g）/CD投入量（g）+挥发油投入量（g）,评价指标：综合评分,包合物得率评分=包合物得率/最大包合物得率*0.4*100,包结率评分=包结率/最大包结率*0.6*100,综合评分=包结率评分+包合物得率评分,2. CD包合挥发油工艺研究,表 实验因素水平表,表 正交试验结果,2. CD包合挥发油工艺研究,2. CD包合挥发油工艺研究,表 方差分析表,F0.05(2,2)=19 F0.01(2,

57、2)=99,从表中可见,各因素影响大小顺序为:BACD,其中B有显著性，故确定最佳工艺为A2B2C3，即每1ml挥发油用6gCD，80ml水超声40分钟进行包合。,2. CD包合挥发油工艺研究,表 验证试验结果,验证试验结果表明：该工艺合理可行，具有重现性和可操作性。,制备工艺研究,三、提取工艺条件的筛选,（四）何首乌、丹参两味药材醇提工艺的研究,采用乙醇回流提取方法，选择乙醇浓度、乙醇用量、提取时间、提取次数四个因素，每个因素选择三个水平，按L9（34）正交表安排试验。每份试验取何首乌、丹参共100g，共计9份进行回流提取试验。由于丹参为方中主药，丹参酮A是其主要有效成分，故以丹参酮A含量、

58、干膏收得率为指标进行综合评分，根据实际情况并参照常用比例将丹参酮A含量和干膏收得率的权重系数分别定为0.6、0.4，从而筛选出最佳工艺 。,（四）何首乌、丹参两味药材醇提工艺的研究,表 因素水平表,表 正交试验设计及结果,表 方差分析表,F0.05(2,2)=19 F0.01(2,2)=99,（四）何首乌、丹参两味药材醇提工艺的研究,（四）何首乌、丹参两味药材醇提工艺的研究,从以上方差分析结果可以看出：D因素有显著的影响，影响因素DCAB；且D3、C3、A3、B1为佳，但考虑到工厂大生产需要节约时间和能源，降低成本，且C、A因素并无显著影响，故两者均选次佳水平C2、A2，所以工艺条件为D3C2A2B1，即加6倍量的75%乙醇，煎煮3次，每次1小时，其中第1次加8倍量的乙醇，煎煮1.5小时；第2次加6倍量的乙醇，煎煮1小时；第3次加4倍量的乙醇，煎煮0.5小时,（四）何首乌、丹参两味药材醇提工艺的研究,验证实验,为了验证上述结果的准确性，以保证提取工艺的合理可行，按上述确定的工艺条件，安排重复实验,表 验证实验结果,验证试验结果表明：此工艺稳定，具有重现性和可操作性。根据丹参药材含量为27172mg/g,可以计算出丹参的提取率为60%左右。,制备工艺研究,三、提取工