安维汀疗效和安全性研究回顾和进展

1、罗氏医学部 医学科学联络团队,抗血管生成治疗在nsclc中 的研究回顾和进展,一线（尽早）应用,目 录,贝伐珠单抗疗效数据回顾和进展 贝伐珠单抗的安全性数据和适用人群,一线（尽早）应用,一线治疗,一线化疗到达“瓶颈”期，如何突破？,schiller et al, nejm, 2002(346):92,e4599研究：贝伐珠单抗+卡铂/紫杉醇,主要研究终点: os 其他研究终点: pfs, orr, 耐受性等,sandler et al. nejm 2006,*cp: 卡铂 auc=6 mg/ml/min, 紫杉醇 200 mg/m2, d1, q3w,开放性/多中心/随机对照/iii期临床研究

2、 (美国等，2001-2005),贝伐珠单抗一线治疗晚期nsclce4599研究,sandler, et al. nejm 2006,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,06121824303642,生存期 (月),总生存率,hr=0.79, p=0.003 (95% ci: 0.670.92),10.3,12.3,贝伐珠单抗 + 卡铂/紫杉醇 (n=417; 305 个事件) 卡铂/紫杉醇 (n=433; 344 个事件),e4599研究：os首次超过12个月,主要研究终点：pfs；次要研究终点：os、orr等 avail研究中入组亚洲患者105例,国际多中心/双盲/随机对照/iii

3、期临床研究 (20个国家和地区，2005-2007),avail研究：贝伐珠单抗+顺铂/吉西他滨,贝伐珠单抗一线治疗晚期nsclcavail研究,reck, et al. jco 2009,*cp: 顺铂 80mg/m2 d1, 吉西他滨 1250 mg/m2, d1, 8, q3w, 共6周期,avail研究：总体和亚洲人群均有获益,* 各组计入总缓解率统计的患者数分别为324, 323和332,reck, et al. jco 2009,主要终点：安全性 次要终点：疾病进展时间(ttp)、os、六个月内发生cns转移患者的安全性 单组、大样本量研究，更接近于临床应用的真实环境,sail研究

4、:贝伐珠单抗 + 一线化疗,国际多中心/单组/iv期临床研究 (40个国家和地区，2006-2008),贝伐珠单抗一线治疗晚期nsclcsail研究,1. dansin, et al. ecco esmo 2009; 2. laskin, et al. wclc 2009,化疗最多不超过6周期,sail研究: 联合双铂化疗方案os超过14个月,1. dansin, et al. ecco esmo 2009; 2. laskin, et al. wclc 2009,median os (months),20 15 10 5 0,overallsailpopulation1,14.6,n=2,1

5、72,总体缓解率（）,e45991,贝伐珠单抗15mg/kg+ cp (n=381),cp (n=392),p0.001,40 30 20 10 0,15,35,贝伐珠单抗 7.5mg/kg+ cg (n=323),贝伐珠单抗 15mg/kg+ cg (n=332),安慰剂+ cg (n=324),avail2,p=0.0023,p0.0001,21,35,38,总体缓解率（）,40 30 20 10 0,1. sandler, et al. nejm 2006; 2. reck, et al. jco 2009,总结：贝伐珠单抗一线疗效明确的一致性、可重复性,贝伐珠单抗一线联合标准化疗方案治

6、疗晚期非鳞 nsclc显著提高客观缓解率被e4599和avail多个大型 iii期临床研究反复证实,1. sandler, et al. nejm 2006; 2. reck, et al. jco 2009 3. manegold, et al. esmo 2008; 4. crin, et al. asco 2009,中位 pfs (月),10 5 0,6.2,6.5,6.7,avail2 (7.5mg/kg),e45991,avail2(15mg/kg),中位 os (月),15 10 5 0,12.3,13.4,13.6,14.6,sail4,avail3(7.5mg/kg),e459

7、91,avail3(15mg/kg),7.8,sail4,贝伐珠单抗一线联合标准化疗方案治疗晚期非鳞 nsclc的pfs和os获益被e4599、avail、sail等多个大型 iii、iv 期临床研究反复证实,总结：贝伐珠单抗一线治疗明确的一致性、可重复性,nccn v2012.2英文版推荐贝伐珠单抗+化疗 作为非鳞nsclc的一线标准治疗,nccn v2011中文版推荐贝伐珠单抗+化疗 作为非鳞nsclc的一线标准治疗,贝伐维持应用，效能更佳,维持治疗,adapted from folkman. cancer: principles and practice of oncology 2005

8、,肿瘤血管生成贯穿于肿瘤生长的全过程，vegf是已知唯一在整个肿瘤生命周期中维持过度表达的血管生成因子，因此，维持应用贝伐抗血管生成治疗，以达到最大的临床获益具有合理性。,肿瘤血管生长贯穿肿瘤生长全过程,avaperl: 研究设计a,a随机、开放、iii期研究; b贝伐剂量 = 7.5 mg/kg; 培美曲塞剂量 = 500 mg/m2; 顺铂剂量 = 75 mg/m2.,主要终点： pfs 次要终点：os、orr等,f. barlesi et al. emcc 2011,avaperl: 自诱导阶段的pfsa,f. barlesi et al. emcc 2011,avaperl: 自诱导阶

9、段的osa,f. barlesi et al. emcc 2011,一线安维汀培美曲塞顺铂之后的维持治疗 安维汀培美曲塞 安维汀 安维汀培美曲塞安维汀,安维汀培美曲塞培美曲塞？,贝伐珠单抗+标准化疗（至多6个周期）,aries (bevacizumab registry: investigation of effectiveness and safety),一线晚期非鳞型nsclc (n=2,172),贝伐珠单抗 (7.5mg/kg or 15mg/kg) 每三周一次+ 标准化疗（至多6个周期）,sail (safety of bevacizumab in lung),pd,贝伐珠单抗治疗到疾

10、病进展,一线晚期非鳞型nsclc (n2,000),pd,贝伐珠单抗治疗到疾病进展,sail和aries研究：验证贝伐维持应用的价值,sail研究：贝伐维持治疗疗效和安全性,dansin, et al. esmo 2010,贝伐维持治疗后ttp和os显著延长,aries研究: 贝伐维持治疗结果,分析表明：无论pfs还是os，贝伐维持治疗较不维持治疗组均有显著延长。 注：pfs和os均为维持开始计算的值，如果加上诱导治疗的时间，那就是加上18周， 也就是4.1个月。,kosty et al. emcc 2011,2011年emcc中，kosty壁报分析aries研究。探索一线诱导治疗后贝伐珠单抗

11、暴露量与生存的关系 结果贝伐珠单抗维持治疗周期数增加则死亡风险下降，同时给出另一个明确的量化概念，那就是每增加一个贝伐珠单抗治疗周期，死亡风险下降4.5%,kosty et al. emcc 2011,aries研究: 贝伐维持治疗结果,kosty, et al. emcc 2011. sandler, et al. wclc 2011. dansin, et al. esmo 2010,总结：贝伐珠单抗维持治疗明确的一致性、可重复性,贝伐2线的应用？,二线治疗,美国anderson癌症中心的ii期临床研究:,一线铂类为基础的化疗 多中心，随机试验 2004-2005年 n=122 ps=0-

12、2（99.2% ps=0-1),dox: 75mg/m2 pem:500mg/m2 bev:15mg/kg erolotinib: 150mg/day,roy s. herbst, 2007 asco jco, 2007, 25(30):4743-50.,pd / 52weeks,研究结果：二线治疗仍可获益,roy s. herbst, 2007 asco jco, 2007, 25(30):4743-50.,不良反应：,roy s. herbst, 2007 asco jco, 2007, 25(30):4743-50.,与之前的临床研究比较，属可控范围,安维汀剂量 = 15 mg/kg;

13、培美曲塞剂量 = 500 mg/m2; 奥沙利铂剂量 = 120mg/m2.,主要终点：orr 次要终点：pfs、os,rebecca sh, et al. j thorac oncol, 2008;3: 11538.,马萨诸塞州的ii期临床研究:,pd,研究结果：,pfs： 5.8 months (95% condence interval 4.17.8 months),os： 12.5 months (95% condence interval 7.317 months),orr：27%，dcr：71%,rebecca sh, et al. j thorac oncol, 2008;3:

14、11538.,不良反应：,与之前的临床研究比较，属可控范围,rebecca sh, et al. j thorac oncol, 2008;3: 11538.,总 结,一线,二线,目 录,贝伐珠单抗疗效数据回顾和进展 贝伐珠单抗的安全性数据和适用人群,贝伐珠单抗安全性概况,迄今为止，全球已有1,000,000例患者接受过贝伐珠单抗的治疗。 贝伐珠单抗治疗转移性结直肠癌的安全性已经得到多个大型临床研究的证实。 贝伐珠单抗副反应大多数与vegf抑制有关，因此副反应是可以预见、预防和有效管理的。 总的说来，贝伐珠单抗引起的相关严重不良事件的发生率较低，只要临床选择合适的患者，做好不良事件的预防，就可

15、以有效地避免及减少不良事件的发生。,肺出血 中央型肿瘤/基线空洞/抗凝治疗 cns转移 老年患者,哪些患者适合贝伐珠单抗的治疗？,？,10 5 0,无中央肿瘤 (n=1,633),0.7%,0.7%,有中央肿瘤 (n=578),sail*,10 5 0,无中央肿瘤 (n=758),0.5%,1.2%,有中央肿瘤 (n=731),aries,3级肺出血(%),griesinger, et al. esmo 2010; kumar, et al. asco 2010,*sail 研究排除了肿瘤侵犯或者邻近大血管,3级肺出血(%),贝伐珠单抗并未增加中央型肿瘤患者严重肺出血的发生率 sail和ari

16、es研究,c,a,b,d,e,f,没有大血管邻近、浸润和包绕的中央型肿瘤 适合接受贝伐珠单抗治疗,案例由德国 grosshansdoff医院 martin reck教授提供,贝伐珠单抗并未增加基线空洞患者严重肺出血的发生率aries研究,基线空洞不是严重肺出血的危险因素目前已经达成专家共识， 但治疗过程中有空洞形成是否与严重肺出血相关尚有争议，应谨慎使用,10 5 0,无基线空洞 (n=1,257),0.8%,0.9%,sph (%),有基线空洞 (n=213),kumar, et al. elcc 2010; spigel, et al. elcc 2010,基线空洞 与严重肺出血(p0.9

17、99),治疗过程中空洞 与严重肺出血,不同肿瘤类型中的3个随机临床实验meta分析,leighl, et al. br j cancer 2011,ph = pulmonary haemorrhage,贝伐珠单抗并未增加抗凝治疗患者的出血发生率 meta分析,griesinger, et al. asco 2008; wozniak, et al. asco 2010,10 5 0,无抗凝治疗,0.2%,0.7%,grade 3 haemoptysis/ph (%),有抗凝治疗,sail,sail,aries,aries,*anticoagulation usedincluded hepari

18、n and warfarin,n=1,547,n=1,875,n=152,n=92,0.9%,0%,贝伐珠单抗并未增加抗凝治疗患者的严重肺出血发生率 sail和aries研究,nsclc患者本身肺出血的发生率有升高风险，主要原因是疾病本身因素。 贝伐和其他抗vegf药物治疗nsclc过程中，肺出血的发生率是很少的，但是可能是比较严重的，确切的发生机制还不明确。 以鳞状细胞癌为主的肺癌和/或大于2度的肺出血史（定义为3个月曾经出现过=2.5ml的鲜血）患者不应接受贝伐治疗 研究显示，没有临床或影像学特征（包括空腔形成和中央肿瘤位置）为接受贝伐珠单抗治疗的患者发生重度肺出血的可靠预测因素。大血管浸

19、润及支气管血管浸润、肿瘤包绕或临近血管可预测肺出血。 能否接受贝伐治疗并不受到患者年龄、体力状况、服用抗凝或抗血小板药物的影响。 目前最佳的nsclc患者肺出血处理方法尚未建立，在这个过程中，介入科和外科可能在挽救过程中有重要作用。 将来的主要研究方向是肺出血发生的病理生理机制以及与抗vegf药物的相互关系，肺出血发生的危险因素等。,m. reck et al. annals of oncology november 4, 2011,预防和管理贝伐珠单抗治疗nsclc患者可能引起的肺出血风险专家共识,肺出血 中央型肿瘤/基线空洞/抗凝治疗 cns转移 老年患者,哪些患者适合贝伐珠单抗的治疗？,？,besse b, et al. clin cancer res, 2010, 16(1): 269-78,cns转移是入组时排除标准 组织专家核查病例资料，发现基线隐匿性的或治疗过程中发生的cns转移,分析cns转移病人的脑出血情况,2项贝伐珠单抗治疗的单组安全性研究 (sail, athena), 4,382例,2项入组经治cns转移患者的前瞻性临床研究 (passport, atlas), 845例,a,b,c,贝伐珠单抗治疗并未增加cns转移患者2级以上脑出血发生率 回顾性meta分析,cns转移患者接受贝伐治疗后脑出血非常罕见基于在多种肿瘤中